Duchennes muskeldystrofi. Allt om Duchenne myopati: genetiska faktorer och en komplett lista över symtom Progressiv Duchenne muskeldystrofi

Gensjukdomarär en stor grupp sjukdomar som uppstår till följd av DNA-skador på gennivå.

Duchennes muskeldystrofi (DMD)är en allvarlig X-länkad recessiv sjukdom som kännetecknas av snabb progression av muskeldystrofi, vilket i slutändan leder till fullständig förlust av rörlighet och patientens död.

DMD drabbar vanligtvis endast män, även om kvinnor ibland kan vara bärare av sjukdomen. Om pappan har DMD, och mamman är bärare, eller också är sjuk, kan kvinnan utveckla Duchennes muskeldystrofi. Störningen orsakas av en mutation i dystrofingenen, som hos människor sitter på X-kromosomen (Xp21).

Symtom på sjukdomen uppträder vanligtvis hos manliga barn under 5 år och kan uppträda i tidig barndom. De första tecknen på sjukdomen är progressiv proximal svaghet i ben- och bäckenmusklerna i samband med förlust av muskelmassa. Gradvis sprider sig denna svaghet till armar, nacke och andra delar av kroppen. Allt eftersom sjukdomen fortskrider ersätts muskelvävnaden gradvis av fett- och fibrös vävnad. För att hjälpa till med promenader kan speciella hängslen vara nödvändiga vid 10 års ålder, men de flesta patienter över 12 år kan inte gå utan rullstol. Senare uppträder följande tecken på störningen: abnormiteter i benutvecklingen, vilket leder till skelettdeformation, inklusive krökning av ryggraden.

Diagnostik: DNA-test, muskelbiopsi, prenatal testning.

Behandling

Det finns inga kända effektiva läkemedel för att behandla Duchennes muskeldystrofi. Även om det enligt nyare stamcellsforskning finns lovande vektorer som kan ersätta skadad muskelvävnad. Men i detta skede är behandlingen vanligtvis symptomatisk och syftar till att förbättra livskvaliteten för den sjuke.

43. Grundläggande principer för genetisk rådgivning.

Det första villkoret för genetisk rådgivning är förtroende för att diagnosen är korrekt.

När en diagnos har ställts bör genetisk rådgivning innefatta:

1 - besluta om båda föräldrarna ska vara närvarande under samtalet (tonåringar ska ges möjlighet till ett separat samtal);

2 - diskutera de medicinska konsekvenserna av defekten; om det är relevant är det nödvändigt att förklara den möjliga variationen i sjukdomens manifestationer och förlopp och de resultat som kan förväntas i framtiden;

3 - analysera den genetiska historien för varje förälder och identifiera okänd genetisk risk;

4 - analysera tolkningar av familjemedlemmar eller de som tillhandahålls av en annan person;

5 - beskriva för rådgivarna den genetiska grunden för sjukdomen, med hjälp av visuella hjälpmedel (bilder som visar fenotypen eller andra tecken på sjukdomen, bilder av kromosomer, diagram över typer av arv);

6 - förklara risken för att utveckla en genetisk sjukdom i termer som familjen kan förstå;

7 - beskriv intervallet av möjliga beslutsval: skaffa barn, med hänsyn till den möjliga risken, skaffa inte barn, adoptera barnet, om möjligt, utför konstgjord insemination (detta beslut är särskilt lämpligt i alla fall av autosomala recessiva sjukdomar och allvarliga autosomala sjukdomar dominerande sjukdomar på faderns sida ), notera om det är möjligt att utföra prenatal diagnos;

8 - föreslå kuratorerna resultatet av diskussionen och, om möjligt, träffa dem igen för att hjälpa till att besluta om hur man bäst ska gå vidare i detta fall;

9 - upprätthålla kontakt med tidigare rådgivna familjer för att förse dem med information som kan vara användbar, såsom nya metoder för att upptäcka föräldrabärarstatus eller prenatal diagnos.

Duchennes muskeldystrofi (myopati) anses vara en extremt allvarlig ärftlig sjukdom med ett progressivt förlopp, som kännetecknas av primär muskelskada. Denna sjukdom har varit känd sedan mitten av förra seklet, när neurologen Guillaume Duchenne genomförde en omfattande analys av muskelpatologi och presenterade den för det vetenskapliga samfundet. Det finns flera varianter av sjukdomsförloppet, som separeras i separata nosologiska former.

Duchenne myopati påverkar ett barn av 4 tusen nyfödda. Bland alla klassificerade muskeldystrofier anses denna form vara den vanligaste.

Orsaker

Sjukdomarna är förknippade med en mutation i DMD-genen, som är ansvarig för produktionen av dystrofinproteinet. Denna gen finns på X-kromosomen. Dystrofinproteinets huvudfunktion är att säkerställa den strukturella stabiliteten hos ett specifikt glykoproteinkomplex, som är beläget på muskelcellens basalmembran. Vanligtvis drabbar Duchenne myopati män. Samtidigt kan kvinnor vara bärare av sjukdomen.

Klinisk bild

Duchenne myopati börjar dyka upp hos pojkar före 5 års ålder. Barnet upplever snabb trötthet. Han ramlar ofta och har svårt att ens gå i trappor. Vilka kliniska symtom kommer att vara karakteristiska:

• Progressiv svaghet i benen.
• "Anka" gång. När han går försöker han luta sig mot framfoten.
• Med tiden sprider sig muskelsvaghet till de övre extremiteterna, nacken och bålen.
• Pseudohypertrofi avslöjas. Vad- och deltamusklerna ökar i storlek på grund av fett- och bindväv.
• Låg uthållighet.
• Kontrakturer (begränsad rörlighet) i lederna i armar och ben.
• Det är svårt att stå utan hjälp.
• Med stort besvär tar han sig upp ur sängen.
• Vid 8–10 års ålder kan de inte längre gå självständigt.
• Svår krökning av ryggraden.
• Progressiv muskeldystrofi leder till utveckling av förlamning.
• Från cirka 12 års ålder klarar sig nästan alla patienter inte utan rullstol.

Myokardskada noteras ganska tidigt. Barn klagar över andnöd och smärta i hjärtområdet. Vanligtvis är döden förknippad med allvarliga problem med andningsorganen och hjärtat. Medellivslängden för patienter varierar från 20 till 30 år. Det finns enstaka fall där personer med muskeldystrofi levde till 40 år.

Hos de flesta patienter upptäcks inte allvarliga psykiska störningar, men allt beror på individuella egenskaper och ärftlig predisposition.

Diagnostik

Den karakteristiska kliniska bilden ger goda skäl att misstänka muskeldystrofi. Laboratorieinstrumentell diagnos av sjukdomen består av följande metoder:

1. DNA-test.
2. Elektromyografi.
3. Muskelfiberbiopsi.
4. Prenatal diagnos.

Tack vare den senaste tekniken kan genetiska tester utföras för att identifiera mutationer. I de allra flesta fall bekräftar molekylärgenetisk analys resultaten av andra diagnostiska metoder. Elektromyografi gör det möjligt att bedöma skelettmusklernas tillstånd och dra slutsatsen att svaghet beror på skador på muskelfibrer och inte på en kränkning av nervledning.

Om genetisk testning inte avslöjar mutationer kan en muskelfiberbiopsi utföras. Under denna manipulation tas ett mycket litet prov av vävnad och en histologisk undersökning utförs. Om dystrofinproteinet inte detekteras i muskelvävnaden kan man med ganska stor sannolikhet säga att patienten har Duchennes muskeldystrofi. Det bör noteras att moderna DNA-tester har blivit mer exakta, och muskelfiberbiopsier används allt mindre.

I de fall då mamman och pappan är bärare av mutationsgenen är risken att få ett barn med denna ärftliga patologi mycket hög. Huruvida fostret har en ärftlig defekt kan bestämmas med prenatala diagnostiska metoder:

• Chorionvillusprovtagning utförs vid 11–14 veckor.
• Fostervattenprov är acceptabelt efter 15 veckor.
• Det är möjligt att ta blod från fostret vid 18 veckor.

När du väljer en viss metod för prenatal diagnos bör du vägledas av en genetikers rekommendationer. Genom att utföra speciella studier i de tidiga stadierna av graviditeten möjliggörs snabb avbrytning av graviditeten om en ärftlig patologi upptäcks. Samtidigt ökar användningen av dessa diagnostiska metoder risken för att utveckla ett missfall i framtiden.

Det ledande kliniska symtomet på Duchenne myopati är progressiv muskelsvaghet orsakad av atrofiska förändringar i musklerna.

Behandling

Tyvärr finns det idag ingen effektiv behandling som hjälper till att lindra en patient från ärftlig Duchenne-myopati, såväl som från. Med tanke på resultaten av de senaste kliniska studierna ställs stora förhoppningar på användningen av stamceller, som måste ersätta patologiska muskelfibrer. Men nu är behandlingen symtomatisk och dess främsta mål är att försöka förbättra patientens livskvalitet. Vilka behandlingsmetoder används:

1. Läkemedelssymptomatisk terapi.
2. Stöder andningsfunktionen.
3. Användning av olika ortopediska anordningar (fixerande bälten etc.).
4. Fysioterapeutiska procedurer.
5. Massage.
6. Fysioterapi.

Trots alla ansträngningar från modern medicin är Duchenne-myopati fortfarande en obotlig sjukdom.

Symtomatisk terapi

Vid användning av läkemedelsbehandling observeras positiv dynamik under ärftlig Duchennes muskeldystrofi.

Används ganska ofta (Prednisolon, Deflazacort), som hjälper till att bromsa den patologiska processen i muskelfibrer. Den terapeutiska kursen av steroidläkemedel hjälper till att öka muskelstyrkan och minska svårighetsgraden av vissa kliniska symtom. Effekten av deras användning varar dock inte länge och risken för biverkningar är hög.

Dessutom har kliniska studier utförts på användningen av läkemedel från gruppen beta-2-agonister. Hos patienter med Duchenne-myopati ökade de muskelstyrkan men bromsade inte utvecklingen av sjukdomen. Dynamisk övervakning har genomförts under hela året. Därför är det svårt att prata om den långsiktiga effekten av att använda denna grupp läkemedel för behandling av ärftliga patologier.

Andningsstöd

Utvecklingen av sjukdomen leder oundvikligen till allvarliga andningsproblem, såväl som med. Behovet av att använda konstgjord ventilation bestäms av nivån av syremättnad i blodet. För närvarande finns det ett brett urval av olika bärbara enheter som gör att du kan göra detta hemma. Som regel krävs konstgjord ventilation redan under tonåren. Men det finns fall då patienter inte ens vid 20 års ålder behöver stöd för andningsfunktionen.

Om andningsmasken inte ger tillräcklig syremättnad av blodet kan följande göras:

• Intubation (införande av ett speciellt rör i luftstrupen genom näsan eller munnen).
• Trakeostomioperation (införande av ett rör genom ett snitt i luftstrupen på halsens främre yta).

Varaktigheten av artificiell ventilation beror på hur andningsorganen fungerar. Om lungornas vitala kapacitet sjunker under 30% av normala värden, bör sådana anordningar ständigt användas. Moderna typer av konstgjorda transportanordningar är ganska kompakta och lätta att använda.

Nivån av kreatinfosfokinas i blodet kan användas för att bedöma graden av utveckling och progression av Duchennes muskeldystrofi.

Stamcellsbehandling

Idag pågår aktivt klinisk forskning för att utveckla effektiv behandling av ärftlig myopati. Ett av de lovande områdena är användningen av stamceller. Forskare tror att dessa celler, under vissa förhållanden, kommer att kunna ersätta skadade muskelfibrer.

Dessutom är genterapi inte mindre lovande. Till exempel är aktivering av genen som är ansvarig för produktionen av utrofin av stort intresse för behandlingen av ärftlig Duchennes muskeldystrofi. Som det visade sig anses detta protein i själva verket vara en analog av dystrofin. Genom att aktivera produktionen av utrofin kommer det att vara möjligt att delvis kompensera för bristen på dystrofin i muskelfibrerna.

Fysioterapi

Varje patient med Duchenne myopati är indicerad för sjukgymnastik, vars syfte är att förhindra och bromsa utvecklingen av kontrakturer (begränsad rörlighet i lederna), samt förbättra muskeltonus och styrka. Det är nödvändigt att börja träna träningsterapi så tidigt som möjligt, omedelbart efter att de första tecknen på patologi uppträder. Nivån på fysisk aktivitet och uppsättningen av övningar bestäms individuellt, med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad och patientens allmänna tillstånd.

Det finns separata rehabiliteringscenter där de specifikt arbetar med människor som har denna typ av störning. I genomsnitt genomförs 3–4 kurser med träningsterapi per år. Mellan schemalagda fysioterapeutiska kurser rekommenderas fristående träningsterapi i hemmet. De flesta föräldrar, efter preliminära instruktioner från en specialist, klarar denna uppgift ganska bra.

Om patientens tillstånd tillåter och det finns en möjlighet kan du besöka poolen. Simning och träning i vatten har en mycket gynnsam effekt på kroppen hos ett barn som lider av en så allvarlig sjukdom. Många experter tror att i avsaknad av kontraindikationer bör simbassängövningar rekommenderas till varje patient med ärftlig muskeldystrofi.

Brist på måttlig fysisk aktivitet bidrar till utvecklingen av Duchenne-myopati.

Massage

Vid behandling av muskeldystrofi används speciella massagetekniker. Att uppnå förbättrad muskeltonus är huvuduppgiften för en massageterapeut. Det rekommenderas att systematiskt och regelbundet genomgå terapeutiska kurser. I de flesta fall försöker läkare lära släktingar standardtekniker så att de samtidigt självständigt kan utföra massage hemma. En positiv effekt observeras hos patienter vars behandling inkluderade en kombination av fysioterapi, fysioterapeutiska procedurer och massagesessioner.

Fysioterapi

Komplex symptomatisk behandling av Duchenne-myopati inkluderar nästan alltid fysioterapeutiska ingrepp. Vilken effekt kan du förvänta dig av att använda dessa terapeutiska metoder:

1. Aktivering av metaboliska processer och förbättring av trofism i muskelvävnad.
2. Undertryckande av dystrofiska förändringar i muskler.
3. Normalisering av perifer blodcirkulation och mikrocirkulation.
4. Förbättring av neuromuskulär ledning.

Följande fysiska behandlingar kan förskrivas till patienter med muskeldystrofi:

• Elektrofores.
• Laserterapi.
• Hydromassage.
• Balneoterapi.
• Infraröd bestrålning.
• Ultrafonofores.

Prognos

Med Duchenne myopati sträcker sig den patologiska processen till alla typer av muskler: skelettmuskler, myokardium, bronkial glatt muskulatur, etc. Vanligtvis överstiger den genomsnittliga livslängden inte 30 år. I enstaka fall kan patienter med ärftlig muskeldystrofi överleva 40 år. Korrekt organisation av patientvården och användningen av alla moderna medel som kan lindra hans tillstånd kan öka den förväntade livslängden.

Den huvudsakliga metoden för att förebygga sjukdomen är prenatal diagnos. Genom att identifiera en allvarlig ärftlig patologi i de tidiga stadierna av graviditeten kan du få en snabb avbrytande av graviditeten.

Etiologi och förekomst av Duchennes muskeldystrofi. Duchennes muskeldystrofi (MIM #310200) är en panetnisk X-länkad progressiv myopati orsakad av mutationer i DMD-genen. Incidensen är cirka 1 av 3 500 manliga födslar.

Patogenes av Duchennes muskeldystrofi. DMD-genen kodar för dystrofi, ett intracellulärt protein som framför allt uttrycks i glatt, skelett- och hjärtmuskel, såväl som i vissa neuroner i hjärnan. I skelettmuskulaturen utgör dystrofier en del av ett stort komplex av sarcolemma-associerade proteiner som ger sarcolemma stabilitet.

Mutationer i DMD-gen Orsakerna till Duchennes muskeldystrofi inkluderar stora deletioner (60-65%), stora duplikationer (5-10%) och små deletioner, insertioner eller nukleotidsubstitutioner (25-30%). De största deletionerna sker i en av två hot spots. Nukleotidsubstitutioner förekommer i hela genen, huvudsakligen vid CpG-dinukleotider.

De novo mutationer förekommer med jämförbar frekvens under oogenes och spermatogenes; de största de novo-deletionerna sker under oogenes, medan majoriteten av de novo-nukleotidsubstitutionerna sker under spermatogenes.

Mutationer, vilket orsakar en fenotypisk frånvaro av dystrofin, leder till allvarligare muskelskada än mutanta DMD-alleler som uttrycker partiellt funktionella dystrofier. Ingen korrelation mellan genotyp och fenotyp hittades för intellektuell nedgång.

Fenotyp och utveckling av Duchennes muskeldystrofi

Män med Duchennes muskeldystrofi. Myodystrofi är en progressiv myopati som leder till muskeldegeneration och muskelsvaghet. Från och med höftgördeln och nackböjarna påverkar muskelsvaghet successivt axelgördeln och distala muskler i armar och ben och bål. Även om patienter ibland av misstag identifieras under nyföddperioden på grund av hypotoni eller utvecklingsförsening, diagnostiseras vanligtvis drabbade pojkar mellan 3 och 5 års ålder när gångavvikelser uppträder.

Vid 5 års ålder drabbades mest barn använda Govers tekniker och ha pseudohypertrofi av benmusklerna, d.v.s. förstoring av benen på grund av ersättning av muskler med fett och bindväv. Vid 12 års ålder är majoriteten av patienterna immobiliserade i rullstol och har kontrakturer och skolios. De flesta patienter dör av lungdysfunktion och lunginflammation; medelåldern för dödsfall är 18 år.

Nästan 95 % av patienterna Duchennes muskeldystrofi har någon typ av hjärtavvikelse (dilaterad kardiomyopati eller elektrokardiografiska avvikelser), och 84 % har synliga lesioner i hjärtmuskeln vid obduktion. Kroniska hjärtsjukdomar förekommer hos nästan 50 % av patienterna, och ibland orsakar hjärtsvikt besvär. Även om glattmuskeldystrofier också förekommer, är glattmuskelkomplikationer sällsynta och inkluderar gastrisk dilatation, volvulus och blåshypotoni.

Sjuk Duchennes muskeldystrofi har en IQ cirka 1 standardavvikelse under det normala, och nästan en tredjedel har någon grad av mental retardation. Orsakerna till detta har inte fastställts.

Kvinnor med Duchennes muskeldystrofi

Debutålder och svårighetsgrad Duchennes muskeldystrofi hos kvinnor beror på graden av förskjutning i X-kromosominaktivering. Om X-kromosomen som bär den muterade DMD-allelen är aktiv i de flesta celler, utvecklar kvinnan tecken på Duchennes muskeldystrofi; Om X-kromosomen som bär den normala DMD-allelen är övervägande aktiv, har kvinnor få eller inga symtom på sjukdomen.

Oavsett om de har kliniska symtom skelettmuskelsvaghet, kvinnliga bärare har abnormiteter i hjärtmuskelfunktionen, såsom dilaterad kardiomyopati, vänsterkammardilatation och elektrokardiografiska förändringar.

Funktioner av fenotypiska manifestationer av Duchenne-dystrofi:
Debutålder: barndom
Muskelsvaghet
Hypertrofi av benen
Lätt intellektuell funktionsnedsättning
Höga serumkreatinkinasnivåer

Behandling av Duchennes muskeldystrofi

Diagnos av Duchennes muskeldystrofi baserat på familjehistoria och DNA-analys eller muskelbiopsi med immunhistokemisk bestämning av dystrofin.

För närvarande bota Duchennes muskeldystrofi omöjligt, även om förbättrad symtomatisk behandling har ökat den genomsnittliga livslängden från sen barndom till tidig vuxen ålder. Målen med terapin är att bromsa utvecklingen av sjukdomen, främja rörlighet, förhindra eller korrigera kontrakturer och skolios, kontrollera kroppsvikten och förbättra lung- och hjärtfunktionen.

Glukokortikoidbehandling kan bromsa utvecklingen av sjukdomen under flera år. Flera typer av experimentella behandlingar undersöks, inklusive genöverföring. De flesta patienter behöver också omfattande rådgivning eftersom de hanterar de psykologiska effekterna av en kronisk, dödlig sjukdom.

Risk för att nedärva Duchennes muskeldystrofi

En tredjedel av mammorna som födde en enda patient son, själva är bärare av mutationer i DMD-genen. Bärarbestämningen förblir dock utmanande eftersom för närvarande tillgängliga molekylära tekniker inte upptäcker små mutationer som enstaka nukleotidsubstitutioner. Bestämning av bärarrisk i familjer utan en hittad deletion eller duplicering baseras på kopplingsanalys, seriella serumkreatinkinasnivåer och mosaikdystrofinexpression i muskelbiopsiprover (på grund av slumpmässig X-kromosominaktivering). Vid rådgivning för att bedöma risken för återfall bör den höga förekomsten av könscellsmosaicism (cirka 14%) beaktas.

Om mamman är bärare, alla son har 50 % risk att utveckla Duchennes muskeldystrofi, och varje dotter har 50 % risk att ärva DMD-mutationen. Döttrar som ärver en mutation i DMD-genen har en låg risk för Duchennes muskeldystrofi, vilket speglar den slumpmässiga karaktären av X-kromosominaktivering; men av skäl som inte är helt klarlagda kan risken för hjärtavvikelser vara så hög som 50-60 %. Om en mamma inte är bärare baserat på DNA-tester, löper hon fortfarande cirka 7 % risk att föda en pojke med Duchennes muskeldystrofi på grund av könsmosaicism. För dessa mödrar är genetisk rådgivning och eventuellt prenatal diagnos indicerad.

Exempel på Duchennes muskeldystrofi. A.I., en 7-årig pojke, utvärderas för mild utvecklingsförsening. Han har svårt att gå i trappor, springa och minskad styrka och uthållighet vid intensiv fysisk aktivitet. Hans föräldrar, två bröder och en syster är helt friska; andra familjemedlemmar har inte liknande klagomål. Undersökningen visade svårigheter att hoppa, Gowers-manövrar (en sekvens av rörelser som gör det lättare att resa sig från golvet), svaghet i de proximala musklerna, en vaglande gång (”anka”), täthet i akillessenorna och märkbart hypertrofierade muskler. underbenen. Serumkreatinkinasnivåerna var 50 gånger högre än normalt.

Eftersom den anamnes och fysiska undersökningsfynd, inklusive förhöjda kreatinkinasnivåer, antydde myopati, remitterades barnet till neurogenetikkliniken för ytterligare utvärdering. Resultaten av muskelbiopsi visade en markant förändring i storleken på muskelfibrer, fibernekros, proliferation av fett- och bindväv och avsaknad av dystrofifärgning. Baserat på dessa resultat diagnostiserades barnet provisoriskt med Duchennes muskeldystrofi och testades för deletioner i dystrofingenen; Det visade sig att han hade en radering från exon 45 till 48.

Duchennes muskeldystrofi (DMD)- en ärftlig sjukdom som börjar vid 2-5 års ålder och kännetecknas av progressiv muskulös svaghet, atrofi och pseudohypertrofi proximal muskler, ofta åtföljd av kardiomyopatier och intellektuell funktionsnedsättning. I de tidiga stadierna av sjukdomen observeras ökad trötthet vid gång och förändringar i gång ("andpromenad"). I detta fall sker gradvis nedbrytning av muskelvävnad. 95 % av patienterna slutar gå vid 8-12 års ålder. Vid 18-20 års ålder dör patienter vanligtvis, ofta av andningssvikt. Det finns en allelisk form av DMD - Beckers muskeldystrofi (BMD, OMIM), som kännetecknas av liknande kliniska manifestationer, ett senare debut (vid ca 10-16 år) och ett mildare förlopp. Sådana patienter behåller ofta förmågan att gå upp till 20 år, och vissa - upp till 50-60 år, även om samma muskler är involverade i den patologiska processen som vid DMD. Den förväntade livslängden för sådana patienter minskar något.

En biokemisk markör för sjukdomen är en ökad (100-200) gånger nivå kreatinfosfokinas (KFC) i blod. Hos bärare av den skadade genen är nivån av CPK i genomsnitt också något förhöjd.

Typen av nedärvning av Duchennes muskeldystrofi är X-länkad recessiv, d.v.s. det drabbar nästan uteslutande pojkar, medan kvinnor med en skadad gen på en av X-kromosomerna är bärare av DMD. Men i sällsynta fall kan även flickor drabbas av Duchennes muskeldystrofi. Orsakerna till detta kan vara den preferentiella inaktiveringen av X-kromosomen med en normal allel i heterozygota bärare av den muterade DMD-genen, X-autosomal translokation som påverkar denna gen, hemizygositet för den muterade allelen och förekomsten av fenokopier (sjukdomar associerade med störningar av andra proteiner som ingår i dystrofin-glykoproteinkomplexet). I cirka 2/3 av fallen får sonen en skadad kromosom från bärarmodern, i andra fall uppstår sjukdomen som ett resultat av en de novo-mutation i moderns eller faderns könsceller eller i prekursorerna till dessa celler. Duchennes muskeldystrofi (DMD) förekommer i ungefär en av 2 500 till 4 000 manliga födslar.

DMD-genen, ansvarig för progressiv Duchenne/Becker-muskulär dystrofi (DMD/BMD), finns i Xp21.2-lokuset och har en storlek på 2,6 miljoner bp. och består av 79 exoner. I 60% av fallen är mutationer som leder till DMD/BMD långa deletioner (från ett till flera dussin exoner), i 30% av fallen - punktmutationer och i 10% av fallen - duplikationer. På grund av närvaron av så kallade deletionshot spots tillåter amplifiering av de 27 exonerna och promotorregionen av DMD-genen detektion av cirka 98 % av alla stora deletioner. Sökandet efter punktmutationer är svårt på grund av den stora storleken på genen och frånvaron av större mutationer.

Centrum för molekylär genetik gör mätningar av CPK-nivåer i blodet, samt direkt diagnos av DMD/BMD, vilket är en sökning efter stora deletioner/dupliceringar i alla exoner av DMD-genen och en sökning efter "punkt"-mutationer av DMD-genen med hjälp av NGS (nästa generations sekvensering). NGS-forskning gör det också möjligt att upptäcka deletioner av alla exoner av DMD-genen hos sjuka pojkar. Analys av alla exoner av en gen gör det möjligt för oss att bestämma de exakta exongränserna för deletionen i fallet med dess detektion, och på så sätt avgöra om denna deletion leder till en förändring i proteinläsramen, vilket i sin tur är viktigt för att förutsäga formen av sjukdomen - Duchenne eller Becker muskeldystrofi. En kombination av olika forskningsmetoder gör det alltså möjligt att upptäcka nästan alla mutationer av DMD-genen.

Närvaron av någon typ av mutation (deletioner/dupliceringar i en eller flera exoner, "punkt"-mutationer) är en molekylärgenetisk bekräftelse på den kliniska diagnosen Duchenne/Beckers muskeldystrofi och möjliggör prenatal diagnos i en given familj.

Uppmärksamhet! För att mäta CPK-nivåer måste blodet vara färskt (ej fryst)!

Vid prenatal diagnos krävs fosterbiomaterial, vilket kan vara chorionvilli (från 8:e till 12:e graviditetsveckan), fostervatten (från 16:e till 24:e graviditetsveckan) eller navelsträngsblod (från 22:a veckan av graviditeten). graviditetsveckor).

Vi har utvecklat. Satsen är avsedda för användning i molekylärgenetiska diagnostiska laboratorier.

När man utför prenatal (antenatal) DNA-diagnostik i relation till en specifik sjukdom är det vettigt att diagnostisera vanliga aneuploidier (Down, Edwards, Shereshevsky-Turners syndrom, etc.) med hjälp av befintligt fostermaterial, punkt 54.1. Relevansen av denna studie beror på den höga totala frekvensen av aneuploidi - cirka 1 av 300 nyfödda, och frånvaron av behovet av upprepad provtagning av fostermaterial.

Duchennes muskeldystrofi är en sällsynt sjukdom. Ett annat namn för det är Duchenne muskeldystrofi eller progressiv Duchenne muskeldystrofi. Namnet beror på att sjukdomen fortskrider snabbt. Sjukdomen förekommer hos cirka 3 personer av 100 000. Patologin orsakas av en medfödd genetisk avvikelse, är allvarlig och påverkar en stor grupp muskler. Med tiden leder dystrofi i muskelsystemet till en fullständig oförmåga att röra sig självständigt.

Duchennes muskeldystrofi leder till patologi i andra organ, vilket avsevärt minskar en persons förväntade livslängd.

De allra flesta patienter med Duchennes muskeldystrofi är pojkar. Flickor lider av denna sjukdom extremt sällan. Detta är en medfödd sjukdom som orsakas förändringar i X-kromosomen. På en del av X-kromosomen finns en gen som styr produktionen av dystrofinproteinet. Detta protein påverkar integriteten hos muskelfiberhöljen (sarkolemma) och muskelresistens mot stretching. Det kontrollerar också kalciumnivåer i muskelvävnad och muskeltillväxt. Om en brist på dystrofinproteinet uppstår i människokroppen leder detta till en gradvis förstörelse av muskelceller (myocyter). Degenerativa förändringar sker i musklerna, muskelfibrer atrofierar, förstör och ersätts av fett- och bindväv.

Med progressiv Duchennes muskeldystrofi sjunker innehållet av normalt dystrofin kraftigt på grund av en genmutation. Detta protein är antingen helt frånvarande, eller så innehåller kroppen defekt dystrofin. Hos sjuka människor är nivån av normalt dystrofin i kroppen inte mer än 3%.

Flickor och kvinnor lider mycket sällan av denna typ av muskeldystrofi. Men de är ofta bärare av en förändrad gen. Detta beror på hur sjukdomen överförs genom X-kromosomen. Som ni vet är kromosomuppsättningen för en man XY, och den för en kvinna är XX. Om en pojkes mamma har en defekt X-kromosom i sin genetiska sammansättning, kan pojken födas sjuk, även om pappan inte har sjukdomen.

En flicka föds med Duchennes muskeldystrofi endast om mamman är bärare av den defekta genen och pappan lider av denna sjukdom. Sådana fall är mycket sällsynta. Oftast blir en flicka som föds av en mamma som är bärare av en defekt gen också bärare av sjukdomen och överför den till sina söner.

Progressiv Duchenne-dystrofi överförs dock inte nödvändigtvis till barnet från föräldrarna. Det finns fall då ett genetiskt misslyckande uppstår som ett resultat av en slumpmässig mutation. Det händer också att ett sjukt barn föds till absolut friska föräldrar som inte är bärare av defekta gener.

Symtom på Duchennes muskeldystrofi

Sjukdomen visar sig vanligtvis mellan 1 och 5 års ålder. Det påverkar inte bara skelettmusklerna, utan även andra organ.

1. Skelettmuskelskada är ett tidigt tecken på sjukdomen som uppstår hos ett litet barn.
2. Muskelsvaghet fortskrider.
3. På grund av muskelskador deformeras skelettets ben.
4. Sjukdomen drabbar inte bara skelettmuskulaturen utan leder också till förändringar i hjärtat Vissa barn med Duchennes muskeldystrofi är försenade i mental utveckling.
5. Sjukdomen leder till störningar av de endokrina körtlarna.

Skador på skelettmusklerna

Muskelskador är det främsta och tidiga tecknet på sjukdomen. Muskelsymtom blir märkbara mellan 1 och 5 års ålder.

I spädbarnsåldern verkar barnet friskt. Man kan bara märka att sådana barn under ett år är inaktiva och ovilliga att göra några rörelser. Oftast lägger föräldrar inte vikt vid detta och associerar barnets låga fysiska aktivitet med individuella utvecklingsegenskaper.

Sjukdomen fortskrider, många barn förlorar förmågan att gå vid 12 års ålder. De måste använda rullstol.

I tonåren är andningsmusklerna involverade i den smärtsamma processen. Det blir svårt för barnet att andas, och han besväras av kvävningsattacker, särskilt på natten. På grund av detta är barn rädda för att sova. Detta kan leda till andningssvikt.

Benskador

Förändringar i musklerna leder till skador på skelettbenen. Spinal krökningar (skolios, lordos), böjning (kyphos) förekommer. Bröstet och fötterna är också förvrängda. Ben blir tunnare och sköra (diffus osteoporos). Benskador begränsar ytterligare patienternas förmåga att röra sig självständigt.

Hjärtsjukdomar

Kardiomyopati förekommer vid Duchennes muskeldystrofi. Hjärtmuskeln är också involverad i den patologiska processen. Hjärtat ökar i storlek och dess funktioner försämras. Patienter klagar över arytmi och blodtrycksstegringar. Med tiden kan hjärtsvikt utvecklas.

Hormonella störningar

Duchennes muskeldystrofi leder ofta till utvecklingen av Cushings syndrom. Fetma uppstår med fettavlagringar i överkroppen. Fetma kombineras med insufficiens av könskörtlarna. Ibland är könsorganen underutvecklade. Personer med Duchennes muskeldystrofi är ofta korta och överviktiga.

Intellektuell funktionsnedsättning

Mental retardation observeras inte i alla fall. Cirka 30 % av patienterna med Duchennes muskeldystrofi har mental retardation och låg IQ. Detta beror på brist på apodystrofin i hjärnan. En allmän brist på dystrofinprotein i kroppen leder till en brist på dess speciella form - apodystrofin. Detta ämne är nödvändigt för normal hjärnaktivitet, dess brist leder till mental funktionsnedsättning. Graden av mental retardation i denna sjukdom är inte på något sätt relaterad till svårighetsgraden av muskelstörningar. Vid svår muskelsvaghet kan det finnas normal intelligens.

På grund av oförmågan att röra sig normalt är sådana barn ofta isolerade från sina kamraters samhälle och kan inte gå i förskola och skola. Detta kan förvärra mental funktionsnedsättning.

Diagnos av Duchennes muskeldystrofi

För att diagnostisera myodystrofi används flera typer av forskning:

Behandling av Duchennes muskeldystrofi

Hittills finns det ingen radikal behandling för denna sjukdom. Sjukdomen anses obotlig och progressiv. Det leder oundvikligen till funktionshinder för patienten.

Symtomatisk terapi är möjlig för att lindra symtomen på sjukdomen.

Läkemedel vid behandling av Duchennes muskeldystrofi

Fysioterapi

Fysioterapeutiska behandlingsmetoder hjälper till att tillfälligt bevara patientens motoriska funktion. Fullständig orörlighet och sängläge är kontraindicerade för patienter, detta leder bara till en mycket snabb utveckling av sjukdomen. Patienter behöver måttlig aktivitet.

• Massage och sjukgymnastik är användbara.
• För att normalisera andningsfunktionen är andningsövningar indikerade.

Ortopedisk vård

När motoriska funktioner går förlorade till följd av sjukdomen måste ortopediska apparater användas. För muskelkontrakturer används ortoser och speciella skenor. Om en allvarlig krökning av ryggraden har utvecklats, hjälper användningen av korsetter. Om det är helt omöjligt att röra sig och stå självständigt används vertikalisatorer och elektriska rullstolar.

Utveckling av nya behandlingsmetoder

Även med alla moderna behandlingsmetoder är det inte möjligt att helt övervinna Duchennes muskeldystrofi. Patienternas förväntade livslängd är mycket kort. Därför pågår aktivt forskning kring nya behandlingsmetoder.

• Möjligheten att ersätta en defekt gen med en frisk gen studeras.
• Stamcellsterapi studeras.
• Forskning pågår för att transplantera celler som kan producera proteinet dystrofin.
• Djurförsök genomförs för att ersätta proteinet dystrofin med utrofin.
• Möjligheten att bromsa sjukdomen genom att korrigera genen (exon skipping) studeras.

Prognos och förebyggande av sjukdomen

Idag är prognosen för Duchennes muskeldystrofi ogynnsam. Sjukdomen fortskrider och är dödlig. De flesta patienter lever inte till 20-30 års ålder. Död inträffar på grund av hjärt- och andningssvikt och tillhörande infektioner.

Prenatal diagnos spelar en viktig roll för att förebygga sjukdomen. Om en familj redan har ett barn med Duchennes muskeldystrofi, betyder det i de flesta fall att mamman är bärare av en defekt X-kromosom. Det innebär att det finns risk att få ett sjukt barn i efterföljande graviditeter. Därför är konsultation med en genetiker och prenatala studier (amniocentesis, korionvillusbiopsi) nödvändiga. Dessa metoder kan exakt avgöra om ett foster har en genetisk sjukdom.