Šiuolaikiniai vaikų nespecifinio opinio kolito gydymo aspektai. Aminosalicilo rūgštis Aminosalicilatų vartojimo indikacijos

Dietos pobūdis sergant Krono liga priklauso nuo žarnyno pažeidimo vietos ir masto, ligos fazės, taip pat nuo paciento tolerancijos tam tikriems maisto produktams. Paūmėjimo laikotarpiu dalinis maistas skiriamas 5-6 kartus per dieną. Baltymų kiekis maiste, ypač esant nuolatiniam viduriavimui, turėtų būti padidintas iki 1,3-2 g/kg per dieną. Ūminėje fazėje mityba turėtų būti mechaniškai ir chemiškai švelni, su dideliu baltymų, vitaminų kiekiu, netoleruojant pieno, ribotu stambių augalinių skaidulų kiekiu, ypač susiaurėjus žarnyno sritims. Šios sąlygos atitinka dietą Nr. 4, paskui Nr. 46 (žr. skyrių „Lėtinio enterito gydymas“).

Esant dideliems plonosios žarnos pažeidimams paūmėjimo laikotarpiu, rekomenduojamos enterinės elementarios subalansuotos mono dietos (žr. skyrių „Malabsorbcijos ir virškinimo sindromų gydymas“), kurių sudėtyje yra hidrolizuotų baltymų, riebalų, angliavandenių, išskyrus laktozę ir ląstelieną. Esant dideliam pacientų išsekimui ir nuolatiniam viduriavimui, indikuotinas parenterinis maitinimas, taip pat būtinas gydant žarnyno pažeidimus, pvz., fistules, obstrukcinius procesus, trumpos žarnos sindromą, taip pat ruošiant pacientus operacijai, kurių kūno svoris per mažas ir yra medžiagų apykaitos sutrikimų. .

2. Malabsorbcijos sindromo gydymas

Malabsorbcijos sindromo gydymas, medžiagų apykaitos sutrikimų, vitaminų, mikroelementų disbalanso ir žarnyno oksalaturijos korekcija yra itin svarbi kompleksinėje Krono ligos terapijoje ir leidžianti greičiau remisiją.

Ši gydymo programos kryptis vykdoma taip pat, kaip aprašyta skyriuje. „Lėtinio enterito gydymas“ ir „Malabsorbcijos ir virškinimo sindromų gydymas“.

3. Pagrindinė patogenetinė terapija

Pagrindiniai vaistai turi įtakos patogenetiniams Krono ligos veiksniams ir yra jos gydymo pagrindas.

3.1. Gydymas vaistais, kurių sudėtyje yra 5-aminosalicilo rūgšties (5-asc)

Šie vaistai yra sulfasalazinas, salazopiridazinas, taip pat 5-ASA salofalko, mesalazino, mesakolio ir kt.

Šių agentų veikimo mechanizmas išsamiai aprašytas skyriuje. "Nespecifinio opinio kolito gydymas". Svarbiausias aspektas yra lipoksigenazės kelio, skirto arachidono rūgšties, kurios medžiagų apykaitos produktai yra uždegimo tarpininkai, konversijos slopinimas.

procesą žarnyne, taip pat imunomoduliacinį poveikį (tokį poveikį sukelia 5-ASA).

Gydymas sulfasolozinas A.R. Zlatkina (1994) rekomenduoja pradėti nuo 0,5 g dozės 4 kartus per dieną, po 2-3 dienų dozė padvigubinama, o po savaitės didinama iki 2 g 4 kartus per dieną, sunkiais atvejais - iki 2 g. 5 kartus per dieną per 2-3 savaites. Kai kuriais atvejais sulfasalazino paros dozė gali būti 4-6 t. Gydymo sulfasalazinu trukmė nėra griežtai reglamentuota, ją lemia ligos dinamika ir gali būti nuo 3-4 savaičių iki 3-4 mėnesių ir daugiau.

Literatūroje yra duomenų apie gydymą vaistais, kurių sudėtyje yra 5-ASA, metus ar net ilgiau (Plame K., 1980). Galutinio ileito gydymo sulfasalazinu veiksmingumas yra mažesnis nei storosios žarnos Krono ligos. Tai paaiškinama tuo, kad sulfasalazinas suskaidomas į 5-ASA ir sulfapiridiną veikiant gaubtinės žarnos mikroflorai.

Vaistas salazopiridazinas 4 savaites vartoti po 2 g per dieną, o kitas 3-4 savaites – 1,5 g per dieną.

5-amšusalicilo rūgštis(salofalkas, mesalazinas) skiriama 3 g per dieną. Vaisto veiksmingumas yra didesnis ir jo toleravimas geresnis nei sulfasalazino ir salazopiridazino.

Vaistų, kurių sudėtyje yra 5-ASA, šalutinis poveikis pasireiškia dispepsiniais sutrikimais, odos bėrimais, leukopenija, agranulocitoze (sulfasalazinas, salazopiridazinas), todėl būtina patikrinti analizę. kraujo Kartą per 10 dienų.

Šis išradimas susijęs su 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštimi arba 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštimi, kurios apibūdinamos bendra formule:

arba jo farmaciniu požiūriu priimtina druska, farmacinė kompozicija, turinti gydomąjį poveikį opiniam kolitui, pagrįsta šiais junginiais, taip pat terapinis agentas, skirtas naudoti sergant opiniu kolitu, įskaitant 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštį. kaip aktyvaus ingrediento rūgštis, 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis arba 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis arba jos farmaciniu požiūriu priimtina druska. Šio išradimo junginys gali būti veiksmingai tiekiamas į storąją žarną kaip jo veikimo vietą, suirdamas žarnyno bakterijų floros, todėl gaubtinėje žarnoje gaminasi 5-aminosalicilo rūgštis, kaip aktyvus ingredientas. 3 n.p. f-ly, 1 lent., 9 ill.

RF patento 2341529 brėžiniai

Technologijos sritis

Šis išradimas susijęs su 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštimi (toliau vadinama "junginiu", aprašyta bendra formule ) arba 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštimi ( toliau vadinamas "junginiu", aprašytu bendra formule, arba jo farmaciniu požiūriu priimtina druska

Be to, šis išradimas yra susijęs su terapiniu agentu, skirtu naudoti sergant opiniu kolitu, kuris kaip aktyvus ingredientas apima junginį arba jo farmaciniu požiūriu priimtiną druską.

moderniausias

5-aminosalicilo rūgštis (toliau – 5-ASA) pasižymi laisvųjų radikalų šalinimo (DPPHL), vandenilio peroksido, hipochlorito jonų, lipidų peroksidacijos ir leukotrieno B4 biosintezės aktyvumu, todėl yra naudojama kaip gydomoji priemonė nuo opų. kolitas (UC) ir Krono liga (CD), paprastai klasifikuojamos kaip uždegiminės žarnyno ligos (IBD), kurios yra sunkiai gydomos uždegiminės ligos, reikalaujančios ilgų gydymo kursų, kurių metu gali keistis remisijos ir paūmėjimo laikotarpiai (žr. pavyzdys, nepatentinis dokumentas 1).

Tačiau yra žinoma, kad išgerta 5-ASA pati savaime greitai ir visiškai absorbuojama viršutinėje plonosios žarnos dalyje ir tik nedidelis 5-ASA kiekis, kuris veikia lokaliai veikdamas uždegimo vietą. , pristatomas į gaubtinės žarnos sritį pažeidimo vietoje (žr., pavyzdžiui, 3 nepatentinį dokumentą).

Šiuo atžvilgiu, siekiant pristatyti 5-ASA į norimą tikslinę vietą storojoje žarnoje, buvo ištirta 5-ASA ir 5-ASA provaistų vaistų tiekimo sistema (toliau – DDS) (žr., pvz., 1, 2 ir 4 nepatentiniai dokumentai).

Yra 5-ASA SLD vaistas, prekės pavadinimas Pentase (registruotas prekės ženklas), kurį gamina Nisshin Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., kuris yra sukurtas taip, kad padengiant dangą būtų pasiektas laipsniškas 5-ASA išsiskyrimas srityje, kuri tęsiasi nuo plonosios žarnos iki storosios žarnos. 5-ASA su akyta etilceliuliozės plėvele (žr., pavyzdžiui, nepatentinius 1 ir 2 dokumentus). Tačiau yra žinoma, kad išgėrus Pentaza suaugusiam žmogui nevalgiusiam žmogui 1000 mg dozę, didelis 5-ASA kiekis patenka į plazmą, nors nepakitusios vaistinės medžiagos koncentracija plazmoje mažėja. mažiausiai iki vienos keturioliktosios (C max = 1448,6±586,4 ng/ml), palyginti su vien 5-ASA vartojimu per burną (žr., pavyzdžiui, 5 nepatentinį dokumentą).

Be to, yra vaistas salazosulfapiridinas, kuris yra 5-ASA (toliau – SASP) provaistas (prekinis pavadinimas: salazopirinas (registruotas prekės ženklas), gamintojas Pfizer Inc.), kuriame aminogrupė 5- ASA yra nitriduota (žr., pavyzdžiui, 3 nepatentinį dokumentą). Šis junginys yra metabolizuojamas į 5-ASA storojoje žarnoje esančių žarnyno bakterijų, kuriose yra azo grupę redukuojančio fermento. Nors buvo nustatyta, kad SASP yra veiksmingas gydant opinį kolitą, yra problemų, susijusių su įvairiomis nepageidaujamomis reakcijomis, tokiomis kaip padidėjęs jautrumas vaistui, vyrų nevaisingumas, pykinimas ir galvos skausmas, kuriuos sukelia sulfapiridinas (SP), susidaręs po SASP irimo. žarnyno bakterijų (žr., pavyzdžiui, 3 nepatentinį dokumentą).

Be to, metilo 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzoatas ir metil-2-acetoksi-5-(-D-gliukopiranozilamino)benzoatas, kurie yra metilo 5-aminosalicilato gliukozės glikozidai, yra žinomi kaip kiti provaistai. tirpumas vandenyje (žr., pavyzdžiui, 6 ir 7 nepatentinius dokumentus). Nors šių junginių saugumas buvo nustatytas, jų gydomasis poveikis opiniam kolitui iki galo neištirtas.

Be to, pranešama, kad be 5-ASA, kaip steroidinio junginio provaistas, gydant opinį kolitą, naudojamas terapinis agentas, pvz., deksametazonas arba prednizolono glikozidas su gliukoze ar panašiai (žr., pavyzdžiui, Ne -Patentinis dokumentas 1). Šio junginio naudojimo tikslas yra gauti specifinį vaistą, patektą į storąją žarną. Tačiau buvo pranešta, kad žiurkėms suleidus į skrandį, tik 60 % deksametazono gliukozės darinio patenka į akląsias žarnas ir tik 15 % ar mažiau prednizolono gliukozės darinio į akląsias žarnas.

Kaip minėta pirmiau, šiuo metu nėra žinomų vaistų, skirtų opiniam kolitui gydyti, kurie būtų saugūs, gali būti vartojami ilgą laiką ir kurie galėtų veiksmingai tiekti 5-ASA, terapinį agentą nuo opinio kolito, į gaubtinę žarną. į pažeidimo vietą, kai skrandyje arba viršutinėje plonosios žarnos dalyje absorbuojama arba metabolizuojama mažai arba visai nėra.

[1 patentinis dokumentas] JP-B-60-501105

[1 nepatentinis dokumentas] Folia Pharmacol. Jpn. 104, p. 447-457 (1994)

[2 nepatentinis dokumentas] Folia Pharmacol. Jpn. 104, p. 303-311 (1994)

[Non-Patent Document 3] Scandinavian Journal of Gastroenterology, 23, pp. 107-112 (1988)

[Non-Patent Document 4] Advanced Drug Delivery Reviews, 7, pp. 143-199 (1991)

[Nepatentinis dokumentas 5] Yakuri To Chiryo, 22 (10 priedas), pp. S2467-2495 (1994)

[Non-Patent Document 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), pp. 143-148 (1991)

[7 nepatentinis dokumentas] Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332(9), p. 321-326 (1999)

Išradimo atskleidimas

Problemos, kurias išsprendžia išradimas

Šio išradimo tikslas – sukurti terapinį agentą, skirtą opiniam kolitui gydyti, su kuriuo būtų galima 5-ASA, naudojamą kaip opinio kolito gydomoji medžiaga, tiekti į gaubtinę žarną, į pažeidimo vietą, be jo absorbcijos ar metabolizmo skrandyje arba viršutinėje plonosios žarnos dalyje.žarnyne ir kuriuos galima saugiai vartoti ilgą laiką.

Priemonės esamoms problemoms spręsti

Išsamių tyrimų metu šio išradimo išradėjai rado junginį, su kuriuo galima pasiekti aukščiau išvardintus tikslus, ir tai yra šio išradimo objektas.

Šis išradimas gali apimti junginį arba junginį, arba jo farmaciniu požiūriu priimtiną druską.

Be to, šis išradimas gali apimti farmacinę kompoziciją, kurios sudėtyje yra junginys arba junginys, arba jo farmaciniu požiūriu priimtina druska kaip aktyvus ingredientas, taip pat terapinis agentas opiniam kolitui gydyti, įskaitant junginį, junginį arba junginys (patogumo dėlei, toliau visi jie bus vadinami bendrai kaip „šio išradimo junginys“) arba jo farmaciškai priimtina druska kaip aktyvus ingredientas.

Kadangi šio išradimo junginys žarnyno bakterinės floros metabolizuojamas į 5-ASA, naudojant šio išradimo junginį, galima sumažinti sisteminį šalutinį poveikį ir tampa įmanomas ilgalaikis santykinai didelės dozės skyrimas.

Toliau pateikiamas šiame išradime vartojamų terminų apibrėžimas.

Terminas „opinis kolitas“ reiškia erozinį nespecifinį nežinomos etiologijos storosios žarnos uždegimą, kuris daugiausia pažeidžia gleivinę ir dažnai sukelia erozijų bei opų susidarymą.

Žemiau pateiktas aprašymas aprašytas išsamiau.

Šio išradimo junginys gali būti pagamintas, pavyzdžiui, pagal šį metodą iš žinomo junginio arba tarpinio junginio, kurį galima lengvai paruošti. Gaminant šio išradimo junginį, jei pradinėje medžiagoje yra pakaitų, galinčių paveikti reakciją, pagal bendrą strategiją, reakcija vykdoma apsaugojus pradinę medžiagą atitinkama apsaugine grupe pagal žinomą metodiką. Be to, pasibaigus reakcijai, minėta apsauginė grupė gali būti pašalinta žinomu būdu.

1 gavimo būdas

(Aukščiau pateiktose formulėse R1 yra linijinis arba šakotasis alkilas, turintis nuo 1 iki 6 anglies atomų; R2 yra D-gliukopiranozilas arba D-galaktopiranozilas (kiekviena hidroksilo grupė R2 gali būti apsaugota apsaugine grupe, tokia kaip acetilas) ir X reiškia halogeno atomą, tokį kaip fluoras, chloras, bromas ir jodas).

1 etapas

Šis etapas yra žinomo junginio esterifikavimas ir gali būti atliktas pagal žinomą procedūrą (žr. nepatentinį dokumentą 7). Reakcijos temperatūra palaikoma priimtiname intervale nuo 20 °C iki 200 °C. Apskritai, reakcijoje naudojamas tirpiklis gali skirtis priklausomai nuo pagaminto karboksirūgšties esterio tipo, o jo pavyzdžiai gali būti alkoholiai, tokie kaip metanolis ir etanolis. Rūgščių pavyzdžiai gali būti neorganinės rūgštys, tokios kaip druskos rūgštis ir sieros rūgštis. Reakcijos laikas skiriasi priklausomai nuo naudojamos pradinės medžiagos tipo, reakcijos temperatūros ir paprastai svyruoja nuo 1 valandos iki 72 valandų.

2 etapas

Šis etapas yra junginio kondensavimas su junginiu, gautu halogeninant gliukozę arba galaktozę anomerinėje padėtyje, kuri gali būti atlikta per se žinomu būdu (žr. 7 nepatentinį dokumentą). Ši reakcija vyksta apverčiant konfigūraciją esant katalizatoriui. Šios reakcijos katalizatoriaus pavyzdžiai gali būti sidabro (I) oksidas, gyvsidabrio (II) oksidas ir AgOCOR 3 (R3 reiškia linijinį arba šakotą alkilą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų). Apskritai, reakcijoje naudojamas tirpiklis nėra ypatingai ribojamas tol, kol jis nedalyvauja reakcijoje, ir chinoliną galima paminėti kaip jos pavyzdį. Reakcijos temperatūra palaikoma priimtiname intervale nuo 0 °C iki 100 °C. Reakcijos laikas gali skirtis priklausomai nuo naudojamos pradinės medžiagos tipo, reakcijos temperatūros ir kt. ir svyruoja nuo 1 valandos iki 72 valandų. Be to, jei pageidaujama, kiekvienos gauto junginio R2 hidroksilo grupės apsauginė grupė gali būti pašalinta žinomais būdais.

Be to, nors pradinės medžiagos junginys yra parduodamas, jis taip pat gali būti pagamintas, pavyzdžiui, tokiu būdu. Ši reakcija yra halogeninimo reakcija cukraus, pvz., gliukozės arba galaktozės, anomerinėje padėtyje ir gali būti atlikta žinomais metodais. Halogeninančio agento pavyzdžiai paprastai gali būti vandenilio bromidas acto rūgštyje, fosforo oksibromidas, fosforo oksichloridas ir pan. Apskritai, reakcijoje naudojamas tirpiklis nėra ypač ribojamas tol, kol jis nedalyvauja reakcijoje, ir jų pavyzdžiai gali būti halogeno turintys tirpikliai, tokie kaip metileno chloridas, chloroformas ir 1,2-dichloretanas. Reakcijos temperatūra palaikoma priimtiname intervale nuo 0 °C iki 100 °C. Reakcijos laikas gali skirtis priklausomai nuo naudojamos pradinės medžiagos tipo arba reakcijos temperatūros ir svyruoja nuo 1 valandos iki 72 valandų.

3 etapas

Šis etapas yra junginio hidrinimas ir gali būti atliktas per se žinomais būdais (žr. nepatentinį dokumentą 7). Šią reakciją galima atlikti, pavyzdžiui, dalyvaujant metaliniam katalizatoriui tinkamame tirpiklyje, paprastai vandenilio atmosferoje, slėgyje nuo 1 iki 10 atm ir nuo 0 °C iki 100 °C temperatūroje. Metalo katalizatoriaus pavyzdžiai paprastai gali būti paladis ant anglies, paladžio juodasis, platinos dioksidas, platina ant anglies ir pan. Šioje reakcijoje naudojamo tirpiklio pasirinkimas nėra ypač ribojamas tol, kol jis nedalyvauja reakcijoje, o tinkamų tirpiklių pavyzdžiai gali būti eteriai, tokie kaip tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas ir 1,2-dimetoksietanas, alkoholiai, tokie kaip kaip metanolis ir etanolis, amidai, tokie kaip N,N-dimetilformamidas ir N,N-dimetilacetamidas, angliavandeniliai, tokie kaip benzenas, toluenas ir ksilenas, ir šių tirpiklių mišiniai. Reakcijos laikas gali skirtis priklausomai nuo reakcijoje naudojamos pradinės medžiagos tipo, reakcijos temperatūros ir paprastai svyruoja nuo 1 valandos iki 48 valandų.

Be to, jei pageidaujama, gautame junginyje apsauginė grupė kiekvienai hidroksilo grupei R2 gali būti pašalinta žinomais būdais.

4 etapas

Šis etapas yra junginio karboksirūgšties esterio hidrolizė ir gali būti atliktas per se žinomais būdais. Reakcijos temperatūra palaikoma atitinkamame intervale nuo 0 °C iki 100 °C. Šioje reakcijoje naudojamas tirpiklis nėra ypač ribojamas tol, kol jis nedalyvauja reakcijoje, o tinkamo tirpiklio pavyzdžiai gali būti alkoholiai, tokie kaip metanolis ir etanolis. Bazės pavyzdžiai gali būti neorganinės bazės, tokios kaip natrio hidroksidas ir kalio hidroksidas. Reakcijos laikas gali skirtis priklausomai nuo pradinės medžiagos tipo arba reakcijos temperatūros ir paprastai svyruoja nuo 1 valandos iki 72 valandų.

Be to, kaip kito junginio gavimo metodo pavyzdys, toliau aprašyta kita procedūra.

[Duotose formulėse R1 ir R2 aprašyti aukščiau. X1 reiškia halogeno atomą, tokį kaip fluoro, chloro, bromo arba jodo atomas].

1 etapas

Šis etapas yra žinomo junginio esterinimo reakcija ir gali būti atlikta pagal žinomą procedūrą (žr. 7 nepatentinį dokumentą). Reakcijos temperatūra palaikoma atitinkamame intervale nuo 20°C iki 200°C. Paprastai reakcijoje naudojamas tirpiklis gali skirtis priklausomai nuo pagaminto karboksirūgšties esterio tipo, o jo pavyzdžiai gali būti alkoholiai, tokie kaip metanolis ir etanolis. Rūgščių pavyzdžiai gali būti neorganinės rūgštys, tokios kaip druskos rūgštis ir sieros rūgštis. Reakcijos laikas gali skirtis priklausomai nuo pradinės medžiagos tipo arba reakcijos temperatūros ir paprastai svyruoja nuo 1 valandos iki 72 valandų.

2 etapas

Šis etapas yra junginio kondensacijos reakcija su gliukozės arba galaktozės dariniu ir gali būti atlikta pagal žinomą procedūrą per se. Šioje reakcijoje, kadangi anomero padėties konfigūracija negali būti kontroliuojama, atskirą diastereomerą reikia atskirti ir išgryninti chromatografija silikageliu ar pan. Taikant šią atskyrimo procedūrą, galima gauti junginius, turinčius abi anomerinės padėties konfigūracijas (-formą ir -formą). Šioje reakcijoje naudojamų bazių pavyzdžiai yra 1,5-diazabiciklo-5-nonenas, 1,4-diazabiciklooktanas ir 1,8-diazabiciklo-7-undecenas. Apskritai, reakcijoje naudojamas tirpiklis nėra ypač ribojamas tol, kol jis nedalyvauja reakcijoje, ir jų pavyzdžiai yra acetonitrilas ir dimetilsulfoksidas. Reakcijos temperatūra palaikoma atitinkamame intervale nuo 0 °C iki 100 °C. Reakcijos laikas gali skirtis priklausomai nuo reakcijoje naudojamos pradinės medžiagos tipo, reakcijos temperatūros ir tt ir paprastai yra nuo 1 valandos iki 72 valandų. Be to, jei pageidaujama, gautame junginyje apsauginė grupė kiekvienai hidroksilo grupei R2 gali būti pašalinta žinomais būdais.

Šio išradimo junginys, gautas aprašytu būdu, gali būti išskirtas ir išgrynintas naudojant per se žinomas technologijas, tokias kaip koncentravimas, tirpiklio mainai, fazių perkėlimas, ekstrahavimas tirpikliu, kristalizacija, perkristalizacija, frakcinė distiliacija arba chromatografija.

Šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip vaistas arba gali būti paverstas farmaciniu požiūriu priimtina druska žinomu būdu.

Šio išradimo junginio terminas „druska“, kaip čia vartojamas, gali apimti farmaciniu požiūriu priimtiną druską, pavyzdžiui, neorganinių rūgščių, tokių kaip druskos rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis, fosforo rūgštis, vandenilio fluorido rūgštis ir vandenilio bromido rūgštis, druskas. organinių rūgščių, tokių kaip acto rūgštis, vyno rūgštis, pieno rūgštis, citrinų rūgštis, fumaro rūgštis, maleino rūgštis, gintaro rūgštis, metansulfon rūgštis, etansulfon rūgštis, benzensulfon rūgštis, toluensulfon rūgštis, naftalensulfon rūgštis ir kamparsulfon rūgštis, taip pat šarmų druskos arba šarminių žemės metalų, tokių kaip natris, kalis ir kalcis. Pageidautina yra druskos rūgšties druska (hidrochloridas).

Šio išradimo hidrochloridas gali būti gaunamas apdorojant šio išradimo junginį vandenilio chlorido alkoholiniu tirpalu arba jo tirpalu dietilo eteryje, o po to filtruojant gaunamus nusodintus kristalus arba, jei kristalai nenusėda, koncentruojant tirpalą, dėl ko kristalai nusėda, o tada gaunami kristalai, pavyzdžiui, filtruojant.

Kaip bus parodyta vėliau eksperimentiniuose pavyzdžiuose, šio išradimo junginys turi vieną išskirtinę savybę, kurią sunku perkelti į plazmą, kurios šiuo metu neturi 5-ASA produktai ir dėl kurios 5-ASA yra veikliosios medžiagos, jis efektyviai pristatomas suleidus į pažeistas vietas, t.y. į akląją žarną ir storąją žarną, į proksimalinę ir distalinę žarnyno dalis bei į tiesiąją žarną, kai vartojama per burną. Šiuo atžvilgiu šio išradimo junginys yra naudingas kaip terapinis agentas nuo opinio kolito, kuris yra saugus ir gali būti vartojamas ilgą laiką. Visų pirma, junginys turi ryškų poveikį.

Trinitrobenzensulfonrūgšties (TNBS) sukelto kolito žiurkės modelyje, kaip bus aprašyta toliau pateiktuose atitinkamuose pavyzdžiuose, šio išradimo junginys žymiai sumažina pažeidimų balus ir sumažina storosios žarnos drėgną svorį, o tai rodo, kad jis gali būti puikus terapinis agentas. dėl opinio kolito.

Kalbant apie šio išradimo junginio, kaip vaisto, skyrimą, šio išradimo junginys arba jo farmaciniu požiūriu priimtina druska gali būti duodami žinduoliams, įskaitant žmones, paties junginio arba vaisto pavidalu. jo farmacinė kompozicija, turinti junginį farmaciniu požiūriu priimtiname netoksiškame ir neaktyviame nešiklyje kiekiu, pavyzdžiui, nuo 0,1 % iki 99,5 %, geriau nuo 0,5 % iki 90 %.

Farmaciniu požiūriu priimtinas nešiklis gali apimti skiediklius ir pagalbines medžiagas kietų, pusiau kietų arba skystų pavidalų arba kitus priedus, naudojamus kuriant kompozicijas, ir yra naudojamas bent vienas iš jų. Pageidautina, kad farmacinė kompozicija būtų vartojama dozuotoje formoje. Farmacinė kompozicija gali būti vartojama per burną arba parenteraliai (pvz., transrektaliniu vartojimu ir pan.). Ir, žinoma, vartojimui naudojama dozavimo forma, tinkama nurodytam vartojimo būdui. Pavyzdžiui, pirmenybė teikiama peroraliniam vartojimui.

Šio išradimo junginio dozę pageidautina koreguoti atsižvelgiant į paciento būklę, atsižvelgiant į tokius veiksnius kaip amžius, kūno svoris, ligos pobūdis ir sunkumas, vartojimo būdas ir apskritai veiksmingas kiekis. šio išradimo junginys arba jo farmaciniu požiūriu priimtina druska yra nuo 10 mg vienam suaugusiam žmogui iki 10 g vienam suaugusiajam, geriau nuo 1 g iki 4 g vienam suaugusiajam per dieną, kai jie vartojami per burną. Kai kuriais atvejais gali pakakti mažesnės dozės nei nurodytas dozių diapazonas arba gali prireikti didesnės nei nurodytas dozės. Paprastai paros dozė vartojama vieną kartą per dieną arba kelis kartus, padalyta į kelias porcijas.

Peroraliniam vartojimui gali būti naudojama kieta arba skysta vaisto forma, tokia kaip kietųjų dalelių preparatas, milteliai, tabletė, cukrumi dengta tabletė, kapsulė, granulės, suspensija, skystis, sirupas, lašai, poliežuvinė tabletė arba kitos vaisto formos.

Kietųjų dalelių preparatas gali būti pagamintas purškiant šio išradimo junginį arba jo farmaciniu požiūriu priimtiną druską iki tinkamo dalelių dydžio.

Milteliai gali būti gaunami purškiant šio išradimo junginį arba jo farmacinę druską iki tinkamo dalelių dydžio ir sumaišant juos su farmaciniu nešikliu, tokiu kaip dietinis angliavandenis, pvz., krakmolas, manitolis ar pan. Jei reikia, maišymui gali būti naudojamos kvapiosios medžiagos, konservantai, dispergentai, dažikliai, kvapiosios medžiagos ir pan.

Kapsulę galima paruošti įdedant į kapsulės apvalkalą, pvz., želatinos kapsulę, kad ji būtų užpildyta dalelėmis arba milteliais, kurie buvo pagaminti purškiant, kaip aprašyta aukščiau, arba granuliuojant, kas bus aprašyta apie tabletes. atitinkamą skyrių. Į miltelius galima pridėti lubrikanto arba tekėjimo pagalbinės medžiagos, pvz., koloidinio silicio dioksido, talko, magnio stearato, kalcio stearato, kieto polietilenglikolio, tada galima atlikti užpildymo procedūrą. Pridedant dezintegratorių arba tirpiklį, pavyzdžiui, karboksimetilceliuliozę, kalcio karboksimetilceliuliozę, mažai pakeistą hidroksipropilceliuliozę, natrio kryžminę karmeliozę, natrio karboksimetilkrakmolą, kalcio karbonatą arba natrio karbonatą, vaisto, kuriam skirta kapsulės forma, veiksmingumas. pasirinktas skirsis. gali būti padidintas.

Tabletę galima paruošti paruošiant miltelių mišinį su pagalbine medžiaga, granuliuojant arba susmulkinant, įdedant dezintegranto ar lubrikanto, o po to suspaudžiant į tabletes. Miltelių mišinį galima gauti sumaišius tinkamai išpurkštą medžiagą su aukščiau nurodytu skiedikliu arba baze ir, jei reikia, kartu su jais galima naudoti rišiklį (pavyzdžiui, natrio karboksimetilceliuliozę, metilceliuliozę, hidroksipropilmetilceliuliozę, želatiną, polivinilpirolidoną arba polivinilo alkoholį). . , tirpimą stabdantis (pvz., parafinas), reabsorbentas (pvz., ketvirtinė druska) arba adsorbentas (pvz., bentonitas, kaolinas, dikalcio fosfatas). Miltelių mišinį pirmiausia galima sudrėkinti rišikliu, pvz., sirupu, krakmolo klijais, gumos arabiku, celiuliozės tirpalu ir polimero tirpalu, po to maišyti, išdžiovinti ir sumalti. Vietoj aukščiau aprašytos miltelių granuliavimo procedūros, po apdorojimo tablečių suspaudimo mašinoje, susidarę pusgaminiai sumalami, kad gautų granules. Taip susidariusioms granulėms neleidžiama sulipti pridedant stearino rūgšties, stearato druskos, talko, mineralinės alyvos ar kito tepalo. Mišinys, apdorotas lubrikantu, toliau yra tabletuojamas. Gautas nepadengtas tabletes galima padengti plėvele arba dengti cukrumi.

Be to, šio išradimo junginys arba farmaciniu požiūriu priimtina jo druska gali būti tiesiogiai supresuoti į tabletes, sumaišius su skystu neaktyviu nešikliu, neįvedant aukščiau aprašytų granuliavimo ir gabalėlių formavimo etapų. Taip pat galima naudoti skaidrią arba permatomą apsauginę plėvelę, pavyzdžiui, šelako apsauginę plėvelę, cukraus polimero plėvelę arba blizgią vaško plėvelę. Kitos per burną vartojamos formos, tokios kaip tirpalas, sirupas ir eliksyras, gali būti suformuotos į vienetinę dozavimo formą taip, kad nurodytame kiekyje būtų atitinkamas vaisto kiekis. Sirupas gali būti pagamintas ištirpinant šio išradimo junginį arba jo farmaciniu požiūriu priimtiną druską vandeniniame tirpale su atitinkamomis kvapiosiomis medžiagomis, o eliksyras gali būti pagamintas naudojant netoksišką alkoholinį nešiklį.

Jei reikia, geriamoji dozė gali būti mikrokapsuliuota. Ilgesnis aktyvaus ingrediento išsiskyrimas taip pat gali būti pasiektas padengiant kompoziciją arba panardinant ją į polimerą, vašką ar pan.

Parenteraliniam vartojimui gali būti naudojama žvakutė arba panaši forma. Transrektaliniam vartojimui – žvakutė, paruošta ištirpinant arba suspenduojant šio išradimo junginį arba jo farmaciniu požiūriu priimtiną druską vandenyje tirpioje arba netirpioje žemos lydymosi temperatūros kietoje medžiagoje, tokioje kaip polietilenglikolis, kakavos sviestas, pusiau sintetinis aliejus ir riebalai. (pvz., Witepsol) gali būti naudojami Witepsol (registruotas prekės ženklas)), aukštesni esteriai (pvz., miristilo palmitatas) arba jų mišinys.

Trumpas brėžinių aprašymas

[1 pav.] 1 paveiksle parodytas 5-ASA koncentracijos plazmoje pokytis. Vertikali ašis žymi 5-ASA koncentraciją plazmoje (ng/mL), o horizontalioji – laiką (valandą). Juodi apskritimai, balti deimantai, balti trikampiai ir balti apskritimai rodo 5-ASA koncentracijos pasikeitimą atitinkamai suleidus junginio , junginio , junginio ir pentazės (registruotas prekės ženklas).

[2 pav.] 2 paveiksle parodytas 5-ASA kiekio pokytis aklosios žarnos turinyje. Vertikalioji ašis rodo 5-ASA kiekį (% dozės), esantį žiurkės aklųjų žarnų turinyje, o horizontalioji – laiką (valandą). Juodi apskritimai, balti apskritimai ir juodi trikampiai rodo 5-ASA kiekio pasikeitimą atitinkamai suleidus junginį, Pentase (registruotas prekės ženklas) ir 5-ASA.

[3 pav.] 3 paveiksle parodytas 5-ASA kiekio pokytis proksimalinės žarnos turinyje. Vertikalioji ašis rodo 5-ASA kiekį (% dozės), esančio žiurkės proksimaliniame žarnyno turinyje, o horizontalioji ašis – laiką (valandą). Juodi apskritimai, balti apskritimai ir juodi trikampiai rodo 5-ASA kiekio pasikeitimą atitinkamai suleidus junginį, Pentase (registruotas prekės ženklas) ir 5-ASA.

[4 pav.] 4 paveiksle parodytas 5-ASA kiekio pokytis distalinės žarnos turinyje. Vertikali ašis rodo 5-ASA kiekį (% dozės), esančio žiurkės distaliniame žarnyno turinyje, o horizontalioji – laiką (valandą). Juodi apskritimai, balti apskritimai ir juodi trikampiai rodo 5-ASA kiekio pasikeitimą atitinkamai suleidus junginį, Pentase (registruotas prekės ženklas) ir 5-ASA.

[5 pav.] 5 paveiksle parodytas 5-ASA kiekio pokytis tiesiosios žarnos turinyje. Vertikalioji ašis rodo 5-ASA kiekį (% dozės), esantį žiurkės tiesiosios žarnos turinyje, o horizontalioji – laiką (valandą). Juodi apskritimai, balti apskritimai ir juodi trikampiai rodo 5-ASA kiekio pasikeitimą atitinkamai suleidus junginį, Pentase (registruotas prekės ženklas) ir 5-ASA.

[6 pav.] 6 paveiksle parodytas 5-ASA koncentracijos pokytis gaubtinės žarnos audinyje. Vertikali ašis žymi 5-ASA koncentraciją plazmoje (μg/g), esančią 1 g žiurkės gaubtinės žarnos, o horizontalioji – laiką (valandą). Balti deimantai ir balti apskritimai rodo 5-ASA koncentracijos pasikeitimą atitinkamai po junginio ir pentazės (registruoto prekės ženklo) vartojimo.

[7 pav.] 7 paveiksle parodytas 5-ASA koncentracijos pokytis tiesiosios žarnos audinyje. Vertikali ašis žymi 5-ASA koncentraciją (µg/g), esančią 1 g žiurkės tiesiosios žarnos, o horizontalioji – laiką (valandą). Balti deimantai ir balti apskritimai rodo 5-ASA koncentracijos pasikeitimą atitinkamai po junginio ir pentazės (registruoto prekės ženklo) vartojimo.

[Fig. 8] Fig. 8 iliustruoja terapinį pentazės (registruoto prekės ženklo) ir junginio poveikį žiurkėms, sergančioms TNBS sukeltu kolitu, naudojant pažeidimo išsivystymo balą. Vertikalioji ašis rodo pažeidimo sunkumą taškais, o horizontalioji – kiekvieno tiriamo vaisto dozę (mg/kg/vienkartiniam vartojimui).

[9 pav.] 9 paveiksle parodytas Pentazės (registruotas prekės ženklas) ir junginio terapinis poveikis žiurkėms, sergančioms TNBS sukeltu kolitu, įvertintas pagal drėgną audinio svorį, reikšmingą kolito vystymuisi. Vertikalioji ašis rodo storosios žarnos drėgną svorį (u), o horizontalioji – kiekvieno tiriamojo vaisto dozę (mg/kg/dozei).

Geriausias išradimo įgyvendinimo būdas

Šis išradimas išsamiau paaiškinamas toliau, naudojant iliustruojančius pavyzdžius, bandymų pavyzdžius ir kompozicijos pavyzdžius, tačiau išradimas neapsiriboja šiais įgyvendinimo variantais.

1 pavyzdys: 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis

Koncentruota sieros rūgštis lašinama į 30 g 5-nitrosalicilo rūgšties tirpalą 500 ml bevandenio metanolio ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 dienas. Reakcijos tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir praskiedžiamas 500 ml etilo acetato, o po to įpilama dar 500 ml vandens. Tada, aušinant ledu, į reakcijos mišinį lėtai pridedamas prisotintas natrio bikarbonato tirpalas, kol reakcija tampa šarminė (pH 9). Susidariusios geltonos nuosėdos nufiltruojamos, o filtrato vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungtas organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sūrymu, po to džiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Po to tirpiklis sukoncentruojamas ir gaunama 31,26 g metil-5-nitrosalicilato.

2-1 žingsnis: 2", 3", 4", 6"-tetra-O-acetil-D-galaktopiranozilbromidas

1",2",3",4",6"-penta-O-acetil-β-D-galaktopiranozės tirpalas 500 ml metileno chlorido atšaldomas ledu ir 177,5 g 30% vandenilio bromido tirpalo. Lašinamas acto rūgštyje Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 valandų, o po to supilamas į prisotintą natrio bikarbonato tirpalą, kuriame yra ledo. Organinis sluoksnis plaunamas prisotintu sūrymu ir išdžiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Po to tirpiklis buvo sukoncentruotas ir gaunama 68,7 g 2", 3", 4", 6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranozilbromido.

2-2 veiksmas: metilo 5-nitro-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-α-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas

Į tirpalą, sudarytą iš 30,55 g metilo 5-nitrosalicilato, gauto 1 pakopoje, ir 63,7 g 2,3,4,6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranozilbromido, gauto 2-1 pakopoje, 35,92 g sidabro oksido buvo įpilta į 250 ml chinolino ir mišinys maišomas kambario temperatūroje tamsoje 62 valandas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 1000 ml etilo acetato ir filtruojamas per celitą. Etilo acetato sluoksnis du kartus plaunamas 1000 ml 2N. druskos rūgštimi, po to du kartus ekstrahuojama etilo acetatu. Sujungtas organinis sluoksnis plaunamas prisotintu natrio bikarbonatu, vandeniu ir sūrymu, džiovinamas natrio sulfatu ir filtruojamas. Po to tirpiklis sukoncentruojamas ir gaunama 71,7 g metil-5-nitro-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranoziloksi)benzoato.

2-3 veiksmas: metilo 5-nitro-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas

Metanolio tirpalas, kuriame yra 10,55 g metilo 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranoziloksi)benzoato, gautas 2-2 pakopoje, maišomas 60°C temperatūroje ir įpilama natrio metoksido. Mišinys maišomas 30 minučių, po to įdedama 5,0 g Amberlite IRC-50 neutralizuoti. Po filtravimo gautas organinis sluoksnis sukoncentruotas ir gaunama 4,90 g metilo 5-nitro-2-(α-D-galaktopiranoziloksi)benzoato.

3 žingsnis: metilo 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas

Į 4,90 g metilo 5-nitro-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoato, gauto 2-3 stadijoje, tirpalą 100 ml metanolio, įpilkite 0,49 g 10% paladžio ant anglies ir kataliziškai redukuokite kambario temperatūroje. vandenilio atmosferoje esant 1 atm slėgiui. Po 20 valandų reakcijos tirpalas filtruojamas, kad būtų pašalintas katalizatorius, o organinis sluoksnis sukoncentruotas, kad gautų 4,18 g metilo 5-amino-2-(α-D-galaktopiranoziloksi)benzoato.

Į 4,18 g metilo 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoato, gauto 2-4 pakopoje, suspensiją 120 ml bevandenio metanolio, įlašinkite 12,7 ml 1 N. natrio hidroksido tirpalas. Mišinys maišomas su grįžtamu šaldytuvu 16 valandų. Reakcijos tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, o likutis praskiedžiamas distiliuotu vandeniu. Tada tirpalas neutralizuojamas pridedant 6,4 ml 2N. druskos rūgšties tirpalas. Po to mišinys sukoncentruojamas ir gaunama 3,41 g norimo junginio.

Bespalviai milteliai

MS (EI): m/z = 338+

Sukimasis: D 20 = -19,84 (C = 1,28, H 2 O)

Elementų analizė (C13H17NO8)

Skaičiavimas (%): C - 49,52; N - 5,43; N - 4,44;

Rasta (%): C - 49,12; N - 5,37; N - 4,38

1H BMR (D2O): 3,74-4,01 (m, 6H, H-2-6), 5,04 (d, 1H, J 1,2 = 7,4 Hz, H-1), 7,30-7,39 (m, 3H, Ph)

2 pavyzdys: 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis

1 etapas: metilo 2-fluor-5-nitrobenzoatas

Tirpalas, kuriame yra 12,0 g 2-fluor-5-nitrobenzenkarboksirūgšties, 60 ml bevandenio tetrahidrofurano ir 60 μl dimetilformamido, atšaldomas ledu ir įlašinamas 9,05 g oksalilchlorido. Įlašinus lašus, mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 valandas. Į reakcijos tirpalą lašinamas 30 ml bevandenio tetrahidrofurano ir 30 ml metanolio tirpalo, po to mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos tirpalas sukoncentruotas sumažintame slėgyje ir praskiestas 240 ml etilo acetato. Tada praskiestas tirpalas plaunamas 5% vandeniniu natrio bikarbonatu ir sūrymu, išdžiovinamas bevandeniu magnio sulfatu ir filtruojamas. Tada tirpiklis koncentruojamas ir į koncentruotą likutį įpilama 24 ml izopropilo eterio, kad likutis ištirptų. Tada tirpalas atšaldomas iki 5 °C, kad nusodintų kristalus. Nusodinti kristalai nufiltruojami sumažintame slėgyje ir džiovinami kambario temperatūroje bei sumažintame slėgyje, gaunant 10,5 g metil-2-fluor-5-nitrobenzoato.

2 veiksmas: metilo 5-nitro-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas

Į 7,13 g metilo 2-fluor-5-nitrobenzoato, gauto 1 pakopoje, ir 12,50 g 2,3,4,6"-tetra-O-acetil-D-galaktopiranozės tirpalą 70 ml acetonitrilo, 4,95 g DBU buvo lašinamas ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Reakcijos tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, praskiedžiamas 300 ml etilo acetato, išplaunamas 150 ml 1 N. druskos rūgšties, 150 ml 5% vandeninio natrio bikarbonato ir 150 ml sūrymo, išdžiovinkite bevandeniu magnio sulfatu ir filtruokite. Tada tirpiklis koncentruojamas. Koncentratas išgryninamas kolonėlės chromatografija (Wako Gel (registruotas prekės ženklas) C-200 (gaminta Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), n-heksanas:etilo acetatas = 4–1,5), gaunant 7,51 g metil-5-nitro. -2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetil-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas ir 7,92 g metil-5-nitro-2-(2",3", 4", 6"-tetra-O-acetil-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas.

3-1 žingsnis: metilo 5-amino-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-α-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas

Į 7,00 g metilo 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranoziloksi)benzoato, gauto 2-1 pakopoje, tirpalą 210 ml metanolio , įpilkite 0,70 g 10% paladžio ant anglies ir kataliziškai redukuokite kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje, esant 1 atm slėgiui. Po 18 valandų reakcijos tirpalas filtruojamas, kad būtų pašalintas katalizatorius, o organinis sluoksnis sukoncentruotas. Koncentratas buvo išgrynintas kolonėlės chromatografija (Wako Gel (registruotas prekės ženklas) C-200 (gaminta Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), n-heksanas:etilo acetatas = 3:1 - 3:2), gaunant 5,73 g metilo. 5-amino-2-(2,3,4",6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas.

3-2 žingsnis: metilo 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoatas

Į 5,52 g metilo 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetil-β-D-galaktopiranoziloksi)benzoato, gauto 3-1 pakopoje 100 ml bevandenio tetrahidrofurano ir bevandenis metanolis (1:1), pridedama 307 mg kalio karbonato ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 valandų. Reakcijos tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje, o koncentratas išgrynintas kolonėlės chromatografija (Wako gelis (registruotas prekės ženklas) C-200 (gaminta Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), chloroformas:metanolis = 10:1 - 5:1 ) gauti 2,71 g metilo 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoato.

4 pakopa: 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis

Į 2,00 g metilo 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzoato, gauto 3-2 pakopoje, suspensiją 40 ml vandens, įlašinkite 6,07 ml 1 N. vandeniniu natrio hidroksido tirpalu ir mišinys maišomas 50 °C temperatūroje 2 valandas. Reakcijos tirpalas filtruojamas, kad būtų pašalintos netirpios medžiagos, o filtratas neutralizuojamas įpilant 6,07 ml 1 N. vandenilio chlorido rūgštis. Reakcijos tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir gaunama 1,34 g norimo junginio.

Šiek tiek gelsvi milteliai

MS (FAB): m/z = 338+

Sukimasis: D 20 = 79,37 (C = 1,28, H 2 O)

Elementų analizė (C 13 H 17 NO 8 0,8 H 2 O))

Skaičiavimas (%): C - 47,36; N - 5,69; N - 4,22;

Rasta (procentais): C - 47,20; N - 5,48; N - 4,22

1H BMR (D2O): 3,70-4,10 (m, 6H, H-2-6), 5,76 (d, 1H, J 1,2 = 3,6 Hz, H-1), 7,37-7,40 (m, 3H, Ph)

1 etaloninis pavyzdys: 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis

1 etapas: metil-5-nitrosalicilatas

Sintezė atliekama pagal procedūrą, aprašytą 1 pavyzdžio 1 etape.

2 veiksmas: metilo 5-nitro-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-β-D-gliukopiranoziloksi)benzoatas

Į 6,0 g metilo 5-nitrosalicilato, gauto 1 etape, ir 18,8 g 2,3,4,6"-tetra-O-acetil-β-D-gliukopiranozilo bromido tirpalą 60 ml chinolino, 10,5 g sidabro oksido ir tirpalas intensyviai maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Reakcijos tirpalas praskiedžiamas 300 ml etilo acetato ir filtruojamas per celitą. Etilo acetato sluoksnis du kartus plaunamas 2 ml 2N. druskos rūgštimi, o po to du kartus ekstrahuojamas vandeninis sluoksnis, naudojant 300 ml etilo acetato. Sujungtas organinis sluoksnis plaunamas prisotintu natrio bikarbonatu, vandeniu ir sūrymu, džiovinamas natrio sulfatu ir filtruojamas. Po to tirpiklis koncentruojamas ir gaunama 15,63 g metil-5-nitro-2-(2,3,4",6"-tetra-O-acetil-β-D-gliukopiranoziloksi)benzoato.

3-1 žingsnis: metilo 5-amino-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-α-D-gliukopiranoziloksi)benzoatas

12,0 g metilo 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetil-β-D-gliukopiranoziloksi)benzoato, gauto 2 pakopoje, suspensija 400 ml metanolio pridedama 2,4 g 10% paladžio ant anglies ir kataliziškai redukuojama 30 °C temperatūroje vandenilio atmosferoje, esant 3 atm slėgiui. Po 3 valandų filtruokite per celitą. Tirpiklis sukoncentruojamas ir gaunama 11,2 g metilo 5-amino-2-(2,3,4,6"-tetra-O-acetil-β-D-gliukopiranoziloksi)benzoato.

3-2 žingsnis: metilo 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzoatas

Į 16 ml bevandenio tetrahidrofurano ir metanolio (1:1) tirpalo, kuriame yra 0,68 g metil-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetil-β-D -gliukopiranoziloksi)benzoatas, gautas 3-1 pakopoje, pridedama 37,8 mg kalio karbonato ir mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Į reakcijos tirpalą lašinamas 0,14 ml 4N. vandenilio chlorido/etilacetato tirpalu ir sukoncentruokite tirpiklį. Gautas neapdorotas produktas buvo išgrynintas naudojant silikagelio kolonėlės chromatografiją (Wako Gel (registruotas prekės ženklas) C-200 (gaminta Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), metileno chloridas:metanolis = 10:1–8:1 ir iki 5: 1), gaunama 332 mg metilo 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzoato.

4 žingsnis: 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis

Į 100 mg metilo 5-amino-2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzoato, gauto 3-2 pakopoje, suspensiją 3 ml metanolio, įlašinkite 0,3 ml 1 N. vandeninio natrio hidroksido tirpalo ir mišinys maišomas 50°C temperatūroje. Po 5 valandų temperatūra grąžinama iki kambario temperatūros ir tirpiklis nudistiliuojamas sumažintame slėgyje. Gauta aliejinė liekana ištirpinama 1 ml vandens ir į ją lašinama 0,3 ml 1 N tirpalo. druskos rūgštimi, maišant ir aušinant ledu. Šis tirpalas toliau koncentruojamas iki maždaug 1/3 pradinio tūrio, o nuosėdos atskiriamos filtruojant, kad būtų gauta 93 mg norimo junginio.

Elementų analizė (C13H17NO8 0.2H2O)

Skaičiavimas (%) C - 48,97; N - 5,50; N - 4,39

Rasta (procentais): C - 48,80; N - 5,35; N - 4,31

1 bandymo pavyzdys: 5-ASA koncentracijos plazmoje nustatymas

7 savaičių amžiaus SD žiurkių patinams į veną buvo sušvirkštas 5-ASA kaip tiriamasis vaistas ir per burną buvo duodama junginys , junginys , junginys arba Pentaza 50 mg/kg doze kaip 5-ASA. 5-ASA koncentracija plazmoje nustatoma naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC). Pentaza (registruotas prekės ženklas) atveju naudojamos granulės, gautos purškiant Pentaza (registruotas prekės ženklas) tabletes.

Gauti rezultatai pateikti lentelėje.

Lentelė Farmakokinetinių parametrų vertės pagrįstos 5-ASA kiekiu žiurkės plazmoje
Junginys	Vartojimo būdas	Dozė (50 mg/kg)	Laikas pasiekti maksimalią koncentraciją plazmoje (Tmax) (valanda)	Didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) (ng/ml)	Plotas po koncentracijos kreive (AUC) (ng val./ml)	Biologinis prieinamumas 1) (DB) (proc.)
5-Klauskite	IV	1	-	-	1417	-
Pentasa	Žodžiu	50	2	4958	10441	15
Junginys	Žodžiu	50	0,5	435	1504	2
Junginys	Žodžiu	50	8	160	571	0,8
Junginys	Žodžiu	50	1	1962	4235	6
n = 2-3 1) (AUC po kiekvieno bandomojo junginio pavartojimo per burną / AUC suleidus į veną 5-ASA) × (į veną suleistos 5-ASA kiekis / per burną suleisto kiekvieno bandomojo junginio kiekis) × 100

Iš aukščiau pateiktų duomenų aišku, kad išgėrus Pentaza (registruotas prekės ženklas) plazmoje aptinkama gana didelė 5-ASA koncentracija (žr. 1 pav.), o tai reiškia, kad 5-ASA išsiskiria iš vartojamosios dalies. Pentaza viršutinėje plonosios žarnos dalyje absorbcijos vietoje.

Kita vertus, 5-ASA koncentracija plazmoje po peroralinio junginio, junginio ir junginio, kurių kiekvienas yra 5-ASA glikozidas, vartojimo, išlieka maža, palyginti su Pentaza (registruoto prekės ženklo) koncentracija (žr. 1 pav.). Be to, skiriant junginį arba junginį, 5-ASA koncentracija plazmoje išlieka maža, palyginti su junginio skyrimu, kai nustatomos mažos 5-ASA koncentracijos (žr. 1 pav.). Apskaičiuota, kad 5-ASA biologinis prieinamumas (žr. lentelę) išgėrus junginio , junginio , junginio ir pentazės (registruotas prekės ženklas) yra atitinkamai 2, 0,8, 6 ir 15 %. Būtent, buvo nustatyta, kad junginys , junginys ir junginys rezorbuojasi iš virškinimo trakto, palyginti su pentaze. Taigi įrodyta, kad junginys , junginys ir junginys turi santykinai mažas biologinio prieinamumo vertes.

Tikėtina to priežastis yra ta, kad junginys ir junginys negali būti lengvai hidrolizuojami skrandyje ir plonojoje žarnoje, skirtingai nei junginys, todėl jie nesukelia 5-ASA susidarymo skrandyje ir viršutinėje plonosios žarnos dalyje. .

2 bandymo pavyzdys: 5-ASA koncentracijos pokytis virškinimo trakto turinyje

7 savaičių amžiaus SD žiurkių patinams per burną duodama 50 mg/kg 5-ASA junginio Pentaza (registruotas prekės ženklas), po to aklosios žarnos, proksimalinės gaubtinės žarnos, distalinės gaubtinės ir tiesiosios žarnos turinys homogenizuojamas ir centrifuguojamas. . Tada 5-ASA kiekis atitinkamose gaubtinės žarnos vietose nustatomas naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC). Pentaza (registruotas prekės ženklas) analizei naudojamos granulės, gautos purškiant Pentaza (registruotas prekės ženklas) tabletes.

Gauti rezultatai iliustruoti Fig.2 - Fig.5.

Tada junginys ir Pentaza (registruotas prekės ženklas) 50 mg/kg doze kaip 5-ASA yra skiriami per burną, o gaubtinė ir tiesioji žarna homogenizuojama ir centrifuguojama. Tada 5-ASA koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos audiniuose nustatomos naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC). Pentaza (registruotas prekės ženklas) analizei naudojamos granulės, gautos purškiant Pentaza (registruotas prekės ženklas) tabletes.

Gauti rezultatai pavaizduoti 6 ir 7 pav.

Vartojant junginį, 5-ASA koncentracijos gaubtinės žarnos audinyje ir tiesiosios žarnos audiniuose taip pat buvo didesnės nei vartojant Pentaza (registruotas prekės ženklas) (žr. 6 ir 7 pav.).

1 bandymo pavyzdžio rezultatai patvirtina, kad junginys ir junginys nevyksta greitos hidrolizės skrandyje ir plonojoje žarnoje, nesudaro 5-ASA skrandyje ir viršutinėje plonosios žarnos dalyje ir yra absorbuojami nedideliais kiekiais iš virškinamojo trakto.

Taip pat iš 2 bandymo pavyzdžio rezultatų matyti, kad junginys ir junginys patenka į gaubtinės žarnos pažeidimo vietą ir žarnyno bakterijų metabolizuojamas iki 5-ASA. Visų pirma, kalbant apie junginį, 5-ASA, kuri yra veiksminga sergant opiniu kolitu, didelėmis koncentracijomis randama atitinkamose gaubtinės žarnos srityse.

3 bandymo pavyzdys: Junginio poveikio trinitrobenzensulfoninės rūgšties sukeltam kolitui žiurkėms (toliau sutrumpintai TNBS) tyrimas

SD žiurkių patelėms po 24 valandų badavimo į storąją žarną 8 cm atstumu nuo išangės buvo sušvirkštas vandeninis TNBS/50 % etanolio tirpalas (30 mg/0,25 ml/žiurkei), naudojant zondą po pentobarbitalio. anestezija sukelti kolitas sukelti kolitas. Praėjus 3 dienoms po TNBS skyrimo, gaubtinė žarna išpjaunama ir sveriant 8 cm atstumu nuo išangės nustatomas neapdorotos storosios žarnos svoris. Kolito išsivystymo laipsnis vertinamas balų sistema pagal Wallas ir kt. metodą. (Wallace ir kt., Gastroenterology, 96, 29-36 (1989)). Bandomieji junginiai buvo vartojami per burną du kartus per dieną: Pentaza (registruotas prekės ženklas) 30 mg/kg ir 100 mg/kg dozėmis ir junginys 61,8 mg/kg ir 205,9 mg/kg dozėmis (apskaičiuota, kad atitiktų 30 mg/kg ir 100 mg/kg 5-ASA) (TNBS vartojimo dieną, vartojama vieną kartą per dieną likus 4 valandoms iki TNBS vartojimo). Pentase (registruotas prekės ženklas) yra skiriamas granulių pavidalu, gaunamas purškiant Pentase (registruotas prekės ženklas) tabletes.

Gauti rezultatai pavaizduoti 8 ir 9 pav.

Junginys žymiai sumažina pažeidimo laipsnį (pagal balų sistemą), kai vartojama 61,8 mg/kg doze (tai atitinka 30 mg/kg 5-ASA) ir žymiai slopina storosios žarnos drėgnos masės padidėjimą. dozė 205,9 mg/kg kg (atitinka 100 mg/kg 5-ASA) (žr. 8 ir 9 pav.). Tuo tarpu Pentaza (registruotas prekės ženklas) nerodo aiškaus poveikio nei pažeidimo sunkumui (kaip įvertinta), nei storosios žarnos drėgnos masės padidėjimo lygiui.

1 kompozicijos paruošimo pavyzdys: vaisto miltelių forma (vidiniam naudojimui)

250 mg junginio, 63,5 g kukurūzų krakmolo ir 17,5 g kristalinės celiuliozės įpilama į granuliatoriaus/džiovyklos verdantį sluoksnį ir purškiama 175 ml 10% vandeninio polivinilo alkoholio tirpalo granuliavimui. Tada į šį sluoksnį pridedama magnio stearato (0,4 % tūrio), kad gautų 700 mg miltelių preparatą, kuriame yra 500 mg šio junginio.

2 kompozicijos paruošimo pavyzdys: tabletė (preparatas vidiniam naudojimui)

Miltelių mišinys iš 400 g junginio, 153 g kukurūzų krakmolo ir 42 g kristalinės celiuliozės supresuojamas sausu granuliatoriumi ir purškiamas į granules. Tada į mišinį pridedama magnio stearato (0,8 % tūrio) ir iš mišinio formuojamos 600 mg sveriančios ir 11 mm skersmens tabletės, taip gaunamos tabletės, kurių kiekvienoje yra 400 mg šio junginio.

3 kompozicijos paruošimo pavyzdys: kapsulė (vidiniam naudojimui)

250 g junginio, 222,5 g bevandenio kalcio vandenilio sulfato ir 25 g kroskarmeliozės natrio miltelių mišinys supresuojamas sausu granuliatoriumi ir išpurškiamas į granules. Tada į minėtą mišinį įpilama magnio stearato (0,5 tūrio proc.) ir 500 mg mišinio supilama į kietą kapsulę Nr. 0, tokiu būdu gaunant kapsulę, kurioje yra 250 mg šio junginio.

4 kompozicijos paruošimo pavyzdys: Cilindrinės granulės (preparatas vidiniam naudojimui)

375 g junginio, 85 g kukurūzų krakmolo ir 25 g kristalinės celiuliozės įpilama į minkiklį ir įpilama 125 ml 12 % polivinilo alkoholio vandeninio tirpalo ir mišinys sumaišomas. Tada suminkyta medžiaga išspaudžiama per formavimo ekstruderį su sietu su 0,7 mm skersmens skylutėmis. Ekstruduota medžiaga džiovinama ir sijojama, kad būtų gautos 1000 mg masės granulės, kurių kiekvienoje yra 750 mg šio junginio.

5 kompozicijos paruošimo pavyzdys: sferinės dengtos granulės (preparatas vidiniam naudojimui)

200 mg nonparelio (24-32 tinklelio) įpilama į skystojo sluoksnio granuliavimo dengtuvą su centrifuga ir, purškiant 8% vandeninį hidroksipropilceliuliozės tirpalą (50% etanolyje), lėtai įpilama 500 g miltelių mišinio. junginys, 170 g kukurūzų krakmolo ir 40 g mažai pakeistos hidroksipropilceliuliozės granuliavimui ir gautos granulės išdžiovinamos, kad susidarytų maždaug 900 g sferinės granulių bazės.

Tada 400 g minėto sferinio granulių pagrindo įpilama į granuliatoriaus/džiovyklos verdantįjį sluoksnį ir purškiama 250 ml vandeninio tirpalo, kuriame yra 12,5 g hidroksipropilmetilceliuliozės, 2,5 g propilenglikolio ir 1,7 g titano oksido. apvalkalu dengtas sferinis karoliukas, sveriantis 1000 mg. , kurių kiekviename yra 500 mg šio junginio.

Pramoninis pritaikymas

Šio išradimo junginys pasižymi tam tikromis savybėmis efektyviai tiekti 5-ASA, naudojamą kaip opinio kolito terapinis agentas, tiesiai į gaubtinę žarną, jo veikimo vietą, neleisdamas 5-ASA pernešti į plazmą. Kitaip tariant, tokiu atveju galima sumažinti sisteminį šalutinį poveikį ir atitinkamai padidinti dozę, reikalingą maksimaliam terapiniam poveikiui pasiekti.

REIKALAVIMAS

1. 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis arba 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis arba jos farmaciniu požiūriu priimtina druska.

2. Farmacinė kompozicija, turinti gydomąjį poveikį opiniam kolitui, apimanti kaip aktyvų ingredientą 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštį arba 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštį arba farmaciniu požiūriu priimtiną. jo druska ir farmaciniu požiūriu priimtinas nešiklis.

3. Terapinis agentas, skirtas naudoti sergant opiniu kolitu, apimantis kaip aktyvų ingredientą 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštį, 5-amino-2-(-D-galaktopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštį arba 5-amino- 2-(-D-gliukopiranoziloksi)benzenkarboksirūgštis arba jos farmaciniu požiūriu priimtina druska.

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

M.V. SHAPINA, mokslų daktaras, I.L. KHALIFA, MD, profesorius

pavadintas Valstybinis mokslinis koloproktologijos centras. A.N. Ryžicho Rusijos sveikatos apsaugos ministerija, Maskva

5-AMINOSALICILO RŪGŠTIES VAISTŲ NAUDOJIMAS OPINIAM KOLITUI GYDYTI

SKIRTINGAIS DOZAVIMO REŽIMAIS

5-ASA vaistai yra pagrindinis opinio kolito gydymo būdas. Šiandien 5-ASA vaistų, skirtų opiniam kolitui gydyti, rinkoje yra daug dozavimo formų, kurios skiriasi apvalkalu, veikliosios medžiagos tiekimo būdu ir vaisto dozavimo režimais. Šios apžvalgos tikslas – palyginti šias formas pagal pagrindinius parametrus: efektyvumą, saugumą ir gydymo laikymąsi.

Raktažodžiai: opinis kolitas, 5-aminosalicilo rūgštis, dozavimo režimas, mesalazinas. M.V. SHAPINA, medicinos mokslų daktaras, I.L. KHALIF, MD, prof.

Valstybinis mokslinis koloproktologijos centras. A. N. Redheads Rusijos sveikatos apsaugos ministerija, Maskva. 5-AMINOSALICILO RŪGŠTIES NAUDOJIMAS OPINIAM KOLITUI GYDYTI ĮVAIRIUOSE DOZAVIMO REŽIMAI 5-ASA preparatai yra pirmasis opinio kolito (UC) gydymo būdas. Šiandien vaistų 5-ASA, skirtų UC gydymui, rinkoje yra daug dozavimo formų, kurios skiriasi danga, veikliosios medžiagos tiekimo būdu ir vaisto dozavimo režimais. Šios apžvalgos tikslas – palyginti šias dozavimo formas pagal pagrindinius parametrus: efektyvumą, saugumą ir gydymo laikymąsi.

Raktažodžiai: opinis kolitas, 5-aminosalicilo rūgštis, dozavimo režimas, mesalazinas.

5-ASA NARKOTIKAI ISTORINE PERSPEKTYVA

Istoriškai žiūrint, uždegimines žarnyno ligas buvo bandoma gydyti jau seniai. Tačiau sėkmingo opinio kolito (UC) gydymo era prasidėjo atsiradus sulfasalazinui, kurį 1942 m. sukūrė Nana Schwartz. Sulfasalazinas susideda iš 5-aminosalicilo rūgšties (5-ASA), susietos su sulfapiridinu diazo jungtimi. Šią jungtį gaubtinėje žarnoje lengvai suskaido bakterinės azoreduktazės, kad susidarytų du komponentai. Nustatyta, kad mesalazinas yra terapiškai aktyvus komponentas, o sulfapiridinas, kuris pirmiausia absorbuojamas į kraują, veikia tik kaip nešiklio molekulė.

Pacientams skiriant 5-ASA, nepadengtą arba neprisijungusį prie nešiklio molekulės, nustatyta, kad mesalazinas lengvai absorbuojamas viršutinėje plonosios žarnos dalyje ir negali pasiekti gaubtinės žarnos esant terapinei koncentracijai. Prisijungimas prie sulfapiridino molekulės iš esmės priešinasi priešlaikinei absorbcijai ir todėl gali būti tiekimo sistema, tiekianti 5-ASA į paveiktas gaubtinės žarnos sritis. Nepaisant to, kad kortikosteroidų vartojimas turi ryškesnį klinikinį poveikį, palyginti su 5-ASA, hormoninių vaistų vartojimas yra ribotas dėl sunkaus šalutinio poveikio. Būtent ši problema atsirado

pradėti naudoti 5-ASA vaistai, kurie klinikiniais tyrimais pasirodė veiksmingi ne tik remisijai sukelti, bet, dar svarbiau, ilgą laiką palaikyti.

Tačiau, nepaisant reikšmingo proveržio gydant UC, apie 30 % pacientų, vartojusių sulfasalaziną, pasireiškė nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip leukopenija su agranulocitoze, toksiniai-alerginiai odos pažeidimai, inkstų funkcijos sutrikimas, pankreatitas, vyrų nevaisingumas ir kt. Pagrindinė daugelio nepageidaujamų reiškinių priežastis buvo sulfapiridino molekulė, kurios toksiškumas jau buvo įrodytas anksčiau. Tuo pačiu metu paaiškėjo, kad kai kurie nepageidaujami reiškiniai priklausė nuo vaisto dozės, o tai labai apribojo gydymo galimybes. Norint rasti ir patobulinti alternatyvias 5-ASA pristatymo sistemas, prireikė daugiau nei 10 metų tyrimų.

Toksiškumo problema buvo išspręsta sukuriant 5-ASA preparatus be sulfapiridino mesalazino molekulėje. Kaip ir sulfasalazinas, šie vaistai prastai absorbuojami viršutiniame virškinimo trakte (GI), tačiau juos lengvai metabolizuoja apatinės žarnos žarnyno flora. 5-ASA preparatų veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas atliekant daugybę klinikinių tyrimų, kurie įrodė klinikinį mesalazino veiksmingumą ir saugumą, nepaisant to, kad nemažai tyrimų neturėjo pakankamai statistinės galios daryti galutines išvadas. Sisteminės apžvalgos parodė, kad žodžiu

5-ASA, vartojamas 2 g ar didesnėmis dozėmis per dieną, yra veiksmingesnis už placebą. Taigi jie yra tokie pat veiksmingi kaip sulfasalazinas, o gal ir pranašesni už jį, tačiau neturi šalutinio poveikio.

VAISTŲ FORMŲ ĮVAIROVĖ 5-ASA

Yra įvairių 5-ASA preparatų formų – sisteminei terapijai (geriamieji vaistai) ir vietiniam gydymui (vaistai, kurie švirkščiami tiesiai į storąją žarną). Tarp 5-ASA preparatų, skirtų vietinei terapijai, yra žvakutės (jų poveikis apima tik tiesiąją žarną), putplastis (gydyti tiesiosios žarnos ir sigmoidinės gaubtinės žarnos uždegimą) ir mikroklizmas (pasiekia kairįjį storosios žarnos lenkimą). Visi vietinės terapijos vaistai skiriami esant distalinės gaubtinės žarnos pažeidimams arba kairiosios pusės pažeidimams. Sisteminė terapija 5-ASA vaistais atliekama pacientams, kuriems yra plačiai paplitę gaubtinės žarnos pažeidimai (pirma gydymo eilė visai ir kairiajai UC, antroji proktito gydymo linija). Šiuo metu yra įvairių geriamųjų mesalazino patekimo į storąją žarną formų: uždelstas (pailgintas) ir greitas (nepailgintas) 5-ASA išsiskyrimas; padengta enterine danga ir pusiau pralaidžia membrana (nuo laiko priklausomas 5-ASA išsiskyrimas). Pagrindinė geriamųjų formų užduotis – tiekti didžiausią veikliosios medžiagos kiekį į uždegimines storosios žarnos sritis, nes UC remisija tiesiogiai priklauso nuo 5-ASA koncentracijos storosios žarnos gleivinėje (COTC) (1 pav.).

Neprailgintos 5-ASA formos yra Salofalk, Asacol ir Mesacol tabletės. Siekiant išvengti mesalazino praradimo viršutinėje virškinimo trakto dalyje, šie vaistai yra padengti žarnyne tirpstančia danga, kuri ištirpsta esant skirtingam pH lygiui. Salofalk tabletės yra padengtos danga, kurią sudaro EuCgadi L – derva, kuri tirpsta esant pH virš 6,0. Vaisto „Asakol“ apvalkalą sudaro EuSgadk S, derva, kuri tirpsta esant pH virš 7,0. Mesacol narkotikų apvalkalo sudėtis apima ir EuSgadk S, ir EuSgadk L.

1 pav. UC remisija tiesiogiai priklauso nuo koncentracijos

5-ASK SOTC

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

Pacientai, kuriems yra endoskopinė UC remisija (n = 48)

Pacientai be endoskopinės UC remisijos (n = 25)

2 pav. Vaistai, kurių išsiskyrimas priklauso nuo pH

užtikrina didžiausią 5-ASA koncentraciją UC uždegimo srityje

Nuo pH priklausomas išsiskyrimas -2,4 g per dieną (n=73)

Provaistai – uždelsto atpalaidavimo sulfasalazinas – 3,0 g per dieną (n=18) nepriklausomas nuo pH –3,0 g per dieną (n=11)

Ieškant maksimalaus terapinio efekto storosios žarnos spindyje, mesalazino preparatai nuolat tobulėjo, atsirado naujų dozavimo formų, kurios užtikrina nuolatinį UC terapijos efektyvumo didinimą. Svarstomos moderniausios pailginto mesalazino atpalaidavimo formos. Tai Pentasa, tabletės ir granulės, Salofalk, granulės, Mezavant, tabletės.

Pentasa susideda iš 5-ASA mikrogranulių, į kurias išgėrus suyra ir tabletės, ir vaisto granulės. Mikrokaroliukai yra padengti pusiau pralaidžia etilceliuliozės membrana, skirta kontroliuojamam atpalaidavimui, kuris prasideda dvylikapirštėje žarnoje ir tęsiasi iki pažeistų distalinės žarnos dalių. Tačiau anksti išsiskiriant 5-ASA plonojoje žarnoje, padidėja jo koncentracijos SOT sumažėjimo rizika. Taigi dėl ankstyvo išsiskyrimo pradžios plonojoje žarnoje absorbuojama apie 30-50 % suvartotos Pentasa dozės. Įrodyta, kad nuo pH priklausomi atpalaidavimo preparatai suteikia didesnę mesalazino koncentraciją gaubtinės žarnos gleivinėje, palyginti su kitomis 5-ASA formomis (2 pav.).

Todėl alternatyva įprastoms mesalazino formoms yra vaistų, galinčių užtikrinti reikšmingą 5-ASA kiekį distalinėje gaubtinėje žarnoje, naudojimas. Įrodyta, kad naujos mesalazino formos yra labai veiksmingos – 5-ASA granulės ir MMX mesalazinas (Mezavant), kurie yra pranašesni už įprastą 5-ASA esant distaliniam UC.

Salofalk, granulės, yra lėtai atpalaiduojantis 5-ASA preparatas, padengtas Eudragit L. . Mesalazine MMX (Mezavant) naudoja MuLti Matrix System (MMX®) technologiją (registruotas Cosmo Technologies Limited prekės ženklas), kad sulėtintų mesalazino išsiskyrimą ir užtikrintų veikliosios medžiagos patekimą į storąją žarną. Nors kiti geriamieji vaistai

5-ASA parazitai išskiria mesalaziną į storosios žarnos spindį, Mezavant daugiamatricinė sistema turi sukibimo efektą, dėl kurio 5-ASA „prilimpa“ prie gaubtinės žarnos sienelės, o tai leidžia sukurti didelę mesalazino storojoje žarnoje visoje storojoje žarnoje, įskaitant tiesiąją žarną (.3 pav.).

5-ASA vaistai yra pagrindinė terapija, būtina visiems pacientams, sergantiems UC. Kadangi visiškas pacientų, sergančių UC, išgydymas pasiekiamas tik pašalinus ligos substratą (kolproktektomija), pasiekus remisiją, neoperuotam pacientui turi būti taikomas nuolatinis palaikomasis (antirecidyvinis) gydymas, kurio pagrindu, kaip taisyklė, , yra 5-ASA. Šie vaistai naudojami tiek remisijai sukelti, tiek palaikyti.

YAC REMISIJOS INDUKCIJA

ŪK terapijos tikslas – pasiekti ir palaikyti remisiją be steroidų (nutraukti kortikosteroidų vartojimą per 12 savaičių nuo gydymo pradžios), užkirsti kelią ŠKL komplikacijų, išvengti operacijos, o jei procesas progresuoja, taip pat gyvybės vystymąsi. gresiančios komplikacijos, laiku paskirtas chirurginis gydymas.

Remiantis europiniu konsensusu ECCO ir Rusijos klinikinėmis opinio kolito diagnostikos ir gydymo gairėmis, sisteminio gydymo 5-ASA vaistais indikacijos yra lengvi arba vidutinio sunkumo kairiosios arba visiški gaubtinės žarnos pažeidimai. Remisijai sukelti skiriama 2,4-4,8 g mesalazino (priklausomai nuo endoskopinio aktyvumo) per parą kartu su vietiniu gydymu 5-ASA vaistais arba lokaliais gliukokortikosteroidais pagal ECCO konsensusą mažiausiai 37-45 dienas. Rusijos ekspertai rekomenduoja tęsti gydymą iki 6-8 savaičių, jei teigiamas atsakas pasiekiamas po 2 savaičių.

Gydymo tikslas – pasiekti klinikinę ir endoskopinę UC remisiją. Pasiekus endoskopinę remisiją, kurią būtina stebėti, reikia pereiti prie palaikomojo gydymo (4 pav.). Paciento valdymo metu galima neinvaziškai įvertinti gleivinės gijimą (endoskopinė remisija, palaikomojo gydymo adekvatumas) – tirti išmatų kalprotektino koncentraciją ne rečiau kaip kartą per 3 mėnesius.

YAC REMISIJOS IŠLAIKymas

5-ASA vaistai yra pirmoji palaikomojo gydymo linija pacientams, kurie reagavo į mesalaziną arba steroidus (geriamus arba tiesiosios žarnos).

Pacientams, kuriems pasireiškė opinio kolito remisija gydymo 5-ASA vaistais metu, geriamoji vaisto dozė, gavus klinikinį atsaką, gali būti sumažinta iki palaikomosios dozės – £2,0 g per dieną. Vartoti į tiesiąją žarną - 3 g per savaitę, padalijus į dalis. Remiantis Rusijos klinikinėmis rekomendacijomis, palaikomajam gydymui mesalazinas (5-ASA) skiriamas per burną 1,2-2,4 g per dieną. Be to, mesalazino rekomenduojama vartoti po 1–2 g tiesiosios žarnos tris kartus per savaitę. Tačiau dozės gali būti koreguojamos individualiai, nes kai kuriais atvejais būtinos didesnės palaikomosios 5-ASA dozės.

Remiantis Europos ECCO konsensusu, remisijai palaikyti nepatartina skirti mažesnes nei 2,0 g geriamosios 5-ASA dozes per dieną, net jei vaistų vartojimo medicininėje instrukcijoje nurodytos mažesnės 5-ASA dozės. Pacientui skiriant mažesnes nei rekomenduojama dozes arba savanoriškai jas sumažinus, gali nepavykti klinikinės remisijos.

Polimerinis apvalkalas, atsparus skrandžio aplinkai, pradeda tirpti esant pH 6,8 galinėje klubinėje žarnoje

Hidrofilinė matrica sąveikauja su žarnyno turiniu ir sudaro klampią gelio pavidalo masę, užtikrinančią ilgalaikį tolygų 5-ASA pasiskirstymą storojoje žarnoje.

Lipofilinė matrica užtikrina mesalazino sukibimą su žarnyno gleivine, išlaikydama

didelė 5-ASA koncentracija gaubtinėje žarnoje, įskaitant tiesiąją žarną

4 pav. Endoskopinis UC vaizdas

Endoskopinis UC vaizdas, vidutinio laipsnio uždegiminio proceso aktyvumas

Endoskopinis UC vaizdas,

minimalus uždegiminio proceso aktyvumo laipsnis

Endoskopinis ankstesnio uždegimo vaizdas

Endoskopinė UC remisija

Nuotraukos yra federalinės valstybės biudžetinės įstaigos „GNTsK im. A.N. Ryzhikh“ iš Rusijos sveikatos apsaugos ministerijos

Tais atvejais, kai gydant 5-ASA vaistais 4,0–4,8 g per parą pasiekiama remisija, o pereinant prie palaikomojo gydymo mažesnėmis dozėmis, liga paūmėja, rekomenduojama tęsti nuolatinį palaikomąjį gydymą 5-ASA vaistai terapine doze 4,0-4,8 g per parą.

5-ASA vaistai remisijai palaikyti taip pat skiriami, kai remisija pasiekiama gliukokortikosteroidų (GCS) pagalba. Tokiu atveju 5-ASA vaistai skiriami mažinant sisteminę dozę

kortikosteroidų, kai jų paros dozė siekia 40-45 mg, atitinkančią prednizoloną. Ypač reikia pažymėti, kad GCS negalima naudoti kaip palaikomąją terapiją, todėl po 3 gydymo mėnesių GCS vartojimą reikia nutraukti, išlaikant pagrindinį 5-ASA gydymą.

5-ASA preparatai skiriami kasdieniniam vartojimui, paros dozę dalijant į kelias dozes arba geriant vieną kartą per dieną (kaip ir vaistui Mezavant su MMX® mesalazino tiekimo sistema). Remiantis dabartinėmis rekomendacijomis, palaikomajam gydymui pacientams, sergantiems UC, geriau vartoti 5-ASA kartą per dieną.

Patartina palaikyti palaikomąjį kairiojo ir viso UC gydymą 5-ASA geriamųjų ir tiesiosios žarnos formų deriniu. Kai kuriais atvejais galima atlikti monoterapiją su daugiamatricine mesalazino forma (vaistu Mezavant), kai vartojama, visoje storojoje žarnoje, įskaitant tiesiąją žarną, stebima pakankama 5-ASA koncentracija (5 pav.). Įrodyta, kad ilgalaikis nepertraukiamas mesalazino MMX vartojimas kaip monoterapija klinikiniu veiksmingumu yra panašus į kombinuoto gydymo (geriamųjų ir tiesiosios žarnos 5-ASA formų derinio) naudojimą distalinėms UC formoms gydyti. Kai kuriems pacientams, sergantiems sunkiu distalinių dalių uždegimu, gali būti pastebėtas nepakankamas atsakas, todėl norint padidinti 5-ASA koncentraciją tiesiosios žarnos gleivinėje, prie šios geriamosios formos reikia pridėti rektalinę 5-ASA formą. Svarbu atmesti, kad sumažėjęs atsakas į monoterapiją atsirado ne dėl gydymo nesilaikymo.

Opiniu kolitu sergantys pacientai visą gyvenimą turėtų gauti nuolatinę palaikomąją priežiūrą (kaip alternatyvą kolproktektomijai). Taikant tinkamą antirecidyvinį gydymą, pusei pacientų paūmėjimų galima išvengti 5 metus, o 20% – 10 metų.

5 pav. MMX® užtikrina tolygų mesalazino pasiskirstymą visoje storojoje žarnoje

(SoZD Etomacfl

Tiesioji žarna – sigmoidinė dvitaškis

Gama scintigrafija 1 tabletė Mezavant 1,2 g

SKIRTINGŲ 5-ASA VAISTŲ DOZAVIMO REŽIMŲ PALYGINIMAS REMISIJAI SUVEDAMI

Efektyvumas

Dviejuose tyrimuose buvo lyginamas vienos ir kelių dozių mesalazino režimų veiksmingumas skatinant UC remisiją.

Pagal pirmąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 380 pacientų, sergančių aktyvia UC, 79,1 % pacientų vienkartinės dozės grupėje (n = 191) ir 75,7 % trijų dozių grupėje (n = 189) pasiekė klinikinę remisiją (p = 0,001). ) už pranašumą). Taigi buvo nustatyta, kad 3 g mesalazino vieną kartą per parą yra toks pat veiksmingas kaip 1 g mesalazino 3 kartus per dieną sukeliant UC. Dėl didesnio laikymosi, pirmenybė turėtų būti teikiama vienkartinės dozės režimui.

Pagal antrąjį tyrimą, kurio metu pacientai (n = 206) buvo atsitiktinai suskirstyti į 2 gydymo grupes mesalazinu (4 g per dieną, 8 savaites), vartojamu vieną kartą per dieną arba du kartus per dieną, ryte ir vakare. Pacientai taip pat vartojo rektalinį mesalaziną po 1 g per parą 4 savaites. Tyrimas atitiko pirminę vertinamąją baigtį – dvigubo dozavimo režimo pranašumas, palyginti su vienkartinės dozės režimu, klinikinės ir endoskopinės remisijos metu 8 savaitę (atitinkamai 41,8 % ir 52,1 %, 95 % pasikliautinasis intervalas, p = 0,14). iC^A skalės patobulinimas! (92 % ir 79 %; p = 0,01) ir gleivinės gijimas (87,5 % palyginti su 71,1 %; p = 0,007) buvo didesnis vienkartinės dozės grupėje, laikas iki remisijos buvo žymiai trumpesnis (26 ir 28 dienos). p = 0,04).

Saugumas

Statistiškai reikšmingo šalutinio poveikio dažnio skirtumo tarp vienkartinio ir tradicinio dozavimo nebuvo.

Lentelė. Geriamųjų 5-ASA formų dozavimo režimas

Vaisto dozė Dozavimo dažnis UC paūmėjimo atveju Dozavimo dažnis palaikomajam UC gydymui

Sulfasalazinas (tab.) 500 mg 8 tabletės per parą, padalijus į 4 dozes 4 tabletės per dieną, padalijus 4 dozes

Mesacol (tab.) 400 mg 10 tablečių per dieną 3-4 dozėms 5 tabletės per dieną po 3-4 dozes

Asacol (tab.) 400 mg 800 mg 10 tablečių per dieną 3-4 dozėms 5 tabletės per dieną 3-4 dozėms 5 tabletės per dieną 3 dozėms 3 tabletės per dieną 3 dozėms

Pentasa (tab.) 500 mg 8 tabletės per parą, dalijant 2-4 dozes 4 tabletės per dieną, padalijus 2-4 dozes

Pentasa (granulės) 1 g 2 g 4 paketėliai per dieną 2 dozėms 2 paketėliai per dieną 2 dozėms 2 paketėliai per dieną 2 dozėms 1 paketėlis per dieną

Salofalk (tab.) 250 mg 500 mg 16 tablečių per dieną 4 dozėms 8 tabletės per dieną 4 dozėms 8 tabletės per dieną 4 dozėms 4 tabletės per dieną 4 dozėms

Salofalk (granulės) 500 mg 1 g 8 paketėliai per dieną 1-3 dozėms 4 paketėliai per dieną 1-3 dozėms 4 paketėliai per dieną 1-3 dozėms 2 paketėliai per dieną 1-2 dozėms

Mezavant (Tab. MMX) 1,2 g 4 tabletės 1 r/d. 2 tabletės 1 r/d.

*Dėl didžiausių dozių pagal klinikines rekomendacijas (4,0-4,8 g – UC remisijai sukelti; 2,0–2,4 g – UC remisijai palaikyti).

SKIRTINGŲ 5-ASA VAISTŲ DOZAVIMO REŽIMŲ PALYGINIMAS REMISIJAI PALAIKYTI

Efektyvumas

Trys tyrimai (1871 pacientas) pranešė apie palaikomojo gydymo veiksmingumą, atsižvelgiant į pacientų, kuriems po šešių mėnesių klinikinė ir endoskopinė remisija liko, skaičių. Tarp pacientų, vartojusių vaistą vieną kartą, 19 % pacientų liga atsinaujino per 6 gydymo mėnesius, palyginti su 18 % pacientų, vartojusių vaistą kaip standartinį (AR 1,02, 95 % PI 0,85–1,23). Šis palyginimas neatskleidė jokių statistiškai reikšmingų skirtumų (p = 0,76, 12 = 0%). Lyginant pogrupius pagal vaisto formą, vienkartinio vartojimo ir įprasto dozavimo veiksmingumo skirtumų nenustatyta.

Aštuoni tyrimai (3127 pacientai) parodė klinikinės ir endoskopinės remisijos išlaikymo rezultatus po 12 mėnesių. Statistiškai reikšmingų atkryčių dažnio skirtumų po 12 mėnesių nebuvo. Pacientų, vartojusių vaistą vieną kartą per parą, grupėse pacientų, kuriems pasireiškė recidyvas, dalis buvo 29%, o pacientų, vartojusių vaistą standartiniu dozavimo režimu, grupėje - 31% ^ - 0,91, 95% PI 0,82-1 . 01). Šis palyginimas neparodė statistiškai reikšmingų skirtumų (p = 0,26, 12 = 22%). Kadangi mesalazino vartojimo veiksmingumas palaikant remisiją vienkartine ir kartotinėmis dozėmis nesiskiria, pirmenybė turėtų būti teikiama vaisto vartojimui vieną kartą per dieną, nes pacientas geriau laikosi laikosi ir atitinkamai geresnius gydymo rezultatus.

Saugumas

Šešiuose tyrimuose (2714 pacientų) buvo nurodyta pacientų, kurie pranešė apie bent vieną nepageidaujamą reiškinį, dalis.

Nepageidaujamų reiškinių dažnio statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo. Maždaug 45 % pacientų, vartojusių vieną kartą per parą ir standartinių dozių grupėje, pranešė apie bent vieną nepageidaujamą reiškinį (AR 1,00, 95 % PI nuo 0,92 iki 1,08). Atlikus šį palyginimą, statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo gauta (p = 0,43; 12 = 0%). Septyniuose tyrimuose (3 737 pacientai) buvo nurodyta pacientų, kurie buvo pašalinti iš tyrimų dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis. Skirtumai grupėse su skirtingais vaisto dozavimo režimais nebuvo užfiksuoti.

Dažniausi šalutiniai reiškiniai, apie kuriuos pranešta tyrimuose, buvo šie: dispepsija, pilvo skausmas, viduriavimas, galvos skausmas, nazofaringitas, viršutinių kvėpavimo takų uždegimas, gastroenteritas ir opinio kolito paūmėjimas.

GYDYMO PRIEDAS

Pacientams, sergantiems UC, per dieną reikia vartoti daug vaistų. Daugelis pacientų nesilaiko standartinių kartotinių dozių režimų (du ar tris kartus per dieną), todėl gali sumažėti veiksmingumas ir padidėti atkryčio rizika pacientams, kuriems yra remisija, ir blogesnė ilgalaikė prognozė. Prastas gydymo laikymasis gali būti ypač ryškus pacientams, kuriems yra remisija, nes pacientai neturi nuolatinių simptomų, skatinančių vartoti vaistus. Ligonių, sergančių opiniu kolitu, terapijos laikymuisi įtakos turi daug veiksnių: ligos aktyvumas ir trukmė, gydymo kaina, nepageidaujamų reiškinių baimė, individualios psichosocialinės ypatybės bei paciento ir gydytojo santykiai. Nors UC sergančių pacientų gydymą vaistais įtakoja daug veiksnių, manoma, kad pagrindiniai veiksniai yra didelis tablečių skaičius ir kelių dozių režimai.

skiriamieji nepakankamo laikymosi veiksniai. Taigi, internetinė apklausa tarp IBD sergančių pacientų Jungtinėse Valstijose, kurioje dalyvavo 1595 opiniu kolitu sergantys pacientai, vartojantys 5-ASA, parodė, kad 65 % (944) pacientų pripažino, kad jie nesilaikė gydymo. Tuo pačiu metu 90% jų pagrindine priežastimi nurodė dozavimo režimo nesilaikymą - „aš tiesiog pamiršau“ išgerti vaistą. Be to, buvo nurodytos priežastys - dažnas vartojimas per dieną ir didelis tablečių skaičius, vartojimas tiesiosios žarnos, vartojimo nepatogumai. Apibendrinant tyrimo duomenis, darytina išvada, kad geriamųjų formų mesalazino vartojimas

Kartą per dieną, pageidautina pacientams. Be to, atliekant didelį atvirą realios klinikinės praktikos tyrimą, pagrįstą maždaug duomenų analize

2 tūkstančiams pacientų, sergančių UC, patvirtinta, kad vaistas Mezavant (mesalazinas MMX), vartojamas vieną kartą per parą, pasižymėjo didžiausiu laikymasis, palyginti su vaistais, vartojamais du ar daugiau kartų per dieną.

Taigi mesalazino preparatai, kuriuose yra vieną kartą per parą, gali pagerinti laikymąsi ir gydymo rezultatus (lentelė).

IŠVADA

5-ASA vaistų atsiradimas gerokai pakeitė požiūrį į UC gydymą. Ši klasė jau 45 metai

išlieka pagrindine šios ligos terapija tiek remisijai sukelti, tiek palaikyti. Mesalazinas yra labai veiksmingas gydant lengvas ir vidutinio sunkumo UC formas, taip pat turi gerą saugumo profilį.

Kadangi neoperuoti pacientai, pasiekę remisiją, turi tęsti nuolatinį palaikomąjį (antirecidyvinį) gydymą 5-ASA, svarbu

pasirinkti terapiją, kurios pacientai laikysis ilgai.

Atsiradus naujoms mesalazino formoms, leidžiančioms padidinti 5-ASA koncentraciją distalinėse gaubtinės žarnos dalyse ir sumažinti dozavimo režimą iki vieno karto per dieną, pacientai labiau laikosi gydymo, o tai savo ruožtu. , yra ilgalaikio remisijos palaikymo prognozė pacientams, sergantiems UC. f

LITERATŪRA

1. Svartz N. SaLazopyrin, naujas sulfanilamido preparatas. A. Reumatinio poliartrito terapiniai rezultatai. B. Opinio kolito terapiniai rezultatai. C. Toksinės apraiškos gydant suLfaniLamido preparatais. Acta Med. Scand, 2009 balandis, 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA ir Goldman P. Žarnyno bakterijų vaidmuo salicio-LazosuLfapiridino metabolizme. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1972 Jun, 181(3): 555-62.

3. Azad Khan AK, Piris J ir TrueLove SC. Eksperimentas, skirtas nustatyti aktyvią terapinę suLphasaLazine dalį. Lancet (Londonas, Anglija), 1977 m. spalis, 2 (8044): 892-5.

4. KLotz U, Maier K, Fischer C ir HeinkeL K. SulfasaLazino ir jo metabolitų terapinis veiksmingumas pacientams, sergantiems opiniu kolitu ir Krono liga. N. Engl. J. Med., 1980 Dec, 303(26): 1499 502,

5. van Hees PA, Bakker JH ir van Tongeren JH. Sulfapiridino, 5-aminosalicilo rūgšties ir pLacebo poveikis pacientams, sergantiems idiopatiniu proktitu: tyrimas, skirtas nustatyti aktyvią terapinę suLphasaLazine dalį. Gut, 1980 liepa, 21(7): 632-5.

6. Schroder H ir CampbeLL DES. SaLicyLazosuLfapy-ridino absorbcija, metabolizmas ir išskyrimas žmogaus organizme. Clin. Pharmacol. Ther., 1972 liepa, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen ir Bondesen S. 5-aminosa LicyLic rūgšties kinetika po tuščiosios žarnos instiliacijos žmogui. Br.J. Clin. Pharmacol, 1983 Dec, 16(6): 738-40.

8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A ir Richards D. 5-amino saLicilo rūgšties metabolizmas ir išskyrimas su šlapimu sveikiems savanoriams, kai jie leidžiami į veną. virškinimo trakte. Gut, 1987 Vas., 28(2): 196-200.

9. TrueLove SC ir Witts LI. Kortizonas sergant opiniu kolitu; Galutinė terapinio tyrimo ataskaita. Br. Med. J, 1955 Oct, 2 (4947): 1041-8.

10. TrueLove SC ir Witts LJ. Kortizonas ir kortikotropinas sergant opiniu kolitu. Br. Med. J., 1959, 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. Kontroliuojamas suLfasaLazine bandymas palaikomojoje opinio kolito gydymui. Lancet, 1965, 1: 185-8.

12. SutherLand L, May G ir Shaffer E. SuLfasaLazine peržiūrėjo: 5-aminosa LicyLic rūgšties metaanalizė gydant opinį kolitą. Ann Intern Med 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. SuLfasaLazine nepakantumas. Retrospektyvus tyrimas dėl priežasčių, dėl kurių buvo nutrauktas gydymas suLfasaLazine pacientams, sergantiems lėtine uždegimine žarnyno liga. Scand. J Gastroenterol, 1982 Apr 17(3): 389-93.

14. D"lnca R. 5-ASA koncentracijos storosios žarnos gleivinėje, atsirandančios dėl skirtingų farmacinių formulių sergant opiniu kolitu. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.

15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA ir Sircus W. Nepageidaujamos reakcijos SaLicyLa-zosuLfapiridino terapijos metu ir ryšys su vaistų metabolizmu ir AcetyLator fenotipu. N.Angl. J Med, 1973 Sep 289(10): 491-495.

16. SutherLand LR ir MacDonaLd JK. Oralinė 5-aminosaLi-cilo rūgštis, skirta remisijai palaikyti sergant opiniu kolitu. Cochrane sisteminių apžvalgų duomenų bazėje. Red. Čičesteris, JK: John WiLey & Sons, Ltd, 2006 m.

17. Sutherland LR, Roth DE ir Beck PL. SuLfasaLazine alternatyvos: 5-ASA metaanalizė gydant opinį kolitą. Uždegimas. Bowel Dis, 1997, 3(2): 65-78.

18. Feagan BG ir MacDonald JK. Geriama 5-aminosalicilo rūgštis, skirta opinio kolito remisijai palaikyti. Cochrane sisteminių apžvalgų duomenų bazėje. Red. Čičesteris, JK: John Wiley & Sons, Ltd, 2012 m.

19. Hardy JG, Healey JNC ir Reynoldsas JR. Uždelsto atpalaidavimo 5-aminosalicilo rūgšties tabletės, dengtos žarnyne, įvertinimas pacientams, sergantiems uždegimine žarnyno liga. Aliment Pharmacol. Ten, 2007 m. kovas, 1 (4): 273-280.

20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK ir Rhodes J. Opinio kolito remisijos palaikymas naudojant 5-amino salicilo rūgštį didelėmis dozėmis per burną. Br. Med. J. (Clin Res. Ed), 1983, 287 (6384): 23-4.

21. Knyazevas O.V., Belyakovas N.I., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. Vidutinio sunkumo opinio kolito gydymo mesalazinu MMX veiksmingumas. Terapija, 2017, 1 (11).

22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S ir Flachs H. 5-amino-salicilo rūgštis lėto atpalaidavimo preparate: biologinis prieinamumas, lygis plazmoje ir išskyrimas žmogaus organizme. Gastroenterologija, 1982 lapkritis, 83(5): 1062-70.

23. Šios vaisto Pentasa granulių, pailginto veikimo peroralinio vartojimo medicininio vartojimo instrukcijos: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. Šios vaisto "Pentasa" tablečių, pailginto veikimo medicininio vartojimo instrukcijos: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F ir Europos Krono ir kolito organizacija, trečioji Europos Įrodymais pagrįstas konsensusas dėl opinio kolito diagnozavimo ir valdymo. 2 dalis. Dabartinis valdymas. J. Crohns. Kolitas, 2017 m. liepa, 11(7): 769-784.

26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K ir Joseph R. Atsitiktinės atrankos būdu vieną ar du kartus per dieną vartojamo MMX mesalazino tyrimas, siekiant palaikyti opinio kolito remisiją. Gut, 2008, 57(7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U ir Klotz U. Sėkmingas ūminis lėtinių uždegiminių žarnyno ligų gydymas geriamąja 5-aminosalicilo rūgštimi. Dtsch. Med. Wochenschr, 1985 kovas, 110(10): 363-8.

28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG ir Müller M. Virškinimo trakto tranzitas ir 5-ASA išsiskyrimas iš naujos pailginto atpalaidavimo mesalazino formulės. Maitinimas. Pharmacol. Ther., 2003 Vasaris, 17(3): 395-402.

29. Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Khalif I.L. ir kt.Rusijos gastroenterologų asociacijos ir Rusijos koloproktologų asociacijos klinikinės rekomendacijos opinio kolito diagnostikai ir gydymui. Koloproktologija, 2017, 1 (59).

30. Šios vaisto Mezavant, ilgai veikiančios tabletės, dengtos žarnyne, medicininio vartojimo instrukcijos: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, and Mueller R. Kartą per dieną versus tris kartus per dieną mesalazino granules sergant aktyviu opiniu kolitu: a dvigubai aklas, dvigubai fiktyvus, atsitiktinių imčių, ne prastesnis tyrimas. Gut, 2009, 58(2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS ir Aoucheta D. Atsitiktinis klinikinis tyrimas: kartą prieš. du kartus per parą pailginto atpalaidavimo mesalazinas nuo aktyvaus opinio kolito. Maitinimas. Pharmacol. Ther., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S, Huo D ir Magnantl K. Bandomasis kartą per dieną, palyginti su įprastiniu mezalamino dozavimu opiniam kolitui palaikyti, galimybių tyrimas. Clin. Gastroenterolis. Hepatol, 2003 gegužė, 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D ir Kane S. Uždelsto atpalaidavimo dozavimas vieną kartą per dieną geriamasis mezalaminas (400 mg tabletė) yra toks pat veiksmingas kaip ir du kartus per parą vartojamas dozavimas opinio kolito remisijai palaikyti. Gastroenterologija, 2010 balandis, 138(4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I ir Streck P. Kartą per dieną MMX(®) mezalaminas, skirtas endoskopiniam opinio kolito remisijos palaikymui. Am. J. Gastroenterol, 2012 liepa, 107(7) : 1064-77.

36. Kane S, Holderman W, Jacques P ir Miodek T. Kartą per parą, palyginti su įprastine nuo pH priklausomo mezalamino dozavimu ilgą laiką, siekiant išlaikyti ramų opinį kolitą: preliminarūs atsitiktinių imčių tyrimo rezultatai. Paciento pirmenybė. Laikymasis. 2008 Vasaris, 2: 253-8.

37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P ir Dignass A. Mesalazinas sergant kairiuoju opiniu kolitu: PODIUM tyrimo veiksmingumo analizė palaikant remisiją ir gleivinės gijimą. J. Crohns. Kolitas, 2012 m. gegužės mėn., 6(4): 476-82.

38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A ir Bellinvia S. Klinikinis tyrimas: opinio kolito palaikomasis gydymas 5-ASA: a 1 - metų atsitiktinių imčių daugiacentris tyrimas, kuriame lyginamas MMX® su Asacol®. Maitinimas. Pharmacol. Ther, 2009 lapkritis, 30(9): 908-918.

39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K ir Probert CSJ. Vienerių metų trukmės aklas atsitiktinių imčių daugiacentris tyrimas, kurio metu Asacol 2,4 g vieną kartą per parą buvo lyginamas su 800 mg tris kartus per parą, siekiant palaikyti opinio kolito remisiją. Uždegimas. Bowel Dis, 2012 m. spalis, 18(10): 1885–1893.

40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M, Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R ir Mueller R. Atsitiktinis klinikinis tyrimas : lyginamasis trijų dvigubo atpalaidavimo mesalazino grupių dozių nustatymo tyrimas, skirtas opinio kolito remisijai palaikyti. Maitinimas. Pharmacol. Ten., 2011 m. vasario mėn., 33(3): 313-322.

41. Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T ir Suzuki Y. OD ir TID geriamojo mesalazino palyginimas ramiojo opinio kolito remisijai palaikyti: dvigubai aklas, dvigubai manekeno, atsitiktinių imčių daugiacentris tyrimas. Uždegimas. Bowel Dis, 2013 liepa, 19(8): 1681-90.

42. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE ir Hanauer SB. Nesilaikymo su palaikomuoju mezalaminu paplitimas esant ramiam opiniam kolitui. Esu. J Gastroenterol, 2001 Oct 96(10): 2929-33.

43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Rawsthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K ir Bernstein CN. Vaistų laikymosi, sergant uždegimine žarnyno liga, prognozės. Esu. J Gastroenterol 2007 Jul 102(7): 1417-26.

44. Loftus EV. Praktinė opinio kolito perspektyva: pacientų poreikiai gydant aminosalicilatais. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Dec, 12(12): 1107-13.

45. Belousova E.A., Nikitina N.V., Tsodikova O.M. Lengvo ir vidutinio sunkumo opinio kolito gydymas. Pharmateka. 2, 2013 m.

46. ​​Lachaine J. ir kt. Kanados opiniu kolitu sergančių pacientų gydymo laikymasis ir atkaklumas: analizė su RAMO duomenų baze. BMC Gastroenterologija 2013. 13.

Farmakoterapija

Aminosalicilatų vartojimo vieta ir tikslai sergant opiniu kolitu

Santrauka

Svarstomi įvairūs 5-aminosalicilo rūgšties (5-ASA) vaistų vartojimo opiniam kolitui gydyti aspektai. Išsamiai išanalizuoti šios grupės veikimo mechanizmai ir jų taikymo taškai uždegiminėje kaskadoje sergant šia liga. Pateikiamos bendrosios skirtingų 5-ASA preparatų charakteristikos, taip pat jų farmakodinamikos ypatybės, kurios lemia jų vartojimo tikslingumą įvairiose klinikinėse situacijose. Išvardintos vartojimo indikacijos, nurodant gydymo režimus ir jų vartojimo trukmę opinio kolito paūmėjimo ir remisijos metu. Išsamiai aptariamas distalinių ligos formų gydymas naudojant skirtingas 5-ASA dozavimo formas. Akcentuojama palaikomojo gydymo trukmė priklausomai nuo tikslo – ligos ar storosios žarnos vėžio atkryčio prevencijos. Antikancerogeninio aminosalicilatų poveikio mechanizmai ir jų, kaip vėžio profilaktikos priemonės, sergant opiniu kolitu, patartina aprašyti remiantis kontroliuojamais tyrimais.

Raktiniai žodžiai: 5-ASA, sulfasalazinas, mesalazinas, opinis kolitas, gaubtinės žarnos vėžys

Nuo 1946 m. ​​5-aminosalicilo rūgšties (5-ASA) preparatai tvirtai įsitvirtino opinio kolito (UC) gydymo priemonių arsenale. Aminosalicilatai (sulfasalazinas ir mesalazinas) tradiciškai naudojami kaip pirmos eilės vaistai lengvoms ir vidutinėms ligos formoms, siekiant sustabdyti priepuolį ir sukelti remisiją, palaikyti remisiją.

Aminosalicilatų veikimo mechanizmas

5-ASA veikimo mechanizmas yra susijęs su uždegiminių mediatorių (arachidono rūgšties darinių ir priešuždegiminių citokinų), dalyvaujančių įgyvendinant tarpląstelinę sąveiką ir uždegiminių žarnyno ligų (IBD) uždegimo vystymąsi, slopinimas. Skirtingai nuo salicilo rūgšties darinių (aspirino, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo [NVNU]), kurie blokuoja arachidono rūgšties kaskados ciklooksigenazės kelią ir selektyviai slopina prostaglandinų sintezę, aminosalicilatai turi daugiakryptį poveikį arachidono rūgšties metabolitų sintezei (1 pav.). . Taigi didelės 5-ASA ir sulfasalazino dozės slopina prostaglandinų gamybą, o mažos dozės gali ją stimuliuoti. Tai iš esmės svarbus dalykas, nes prostaglandinai sergant IBD atlieka tą patį žarnyno gleivinės apsauginį vaidmenį kaip ir skrandžio gleivinę sergant pepsine opa. Jų trūkumas mažina apsaugines gleivinės funkcijas. Pagrindinis 5-ASA panaudojimo taškas arachidoninėje kaskadoje yra fermentas 5-lipoksigenazė, dėl kurios susidaro eikozanoidų peroksidai ir riebalų rūgščių bei leukotrienų hidroperoksidai. Pastarasis, pirmiausia leukotrienas B4, vaidina svarbų vaidmenį vystant uždegimą (1 pav.). 5-ASA taip pat slopina makrofagų kilmės priešuždegiminių citokinų: interleukinų (IL) – IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 ir naviko nekrozės faktoriaus (TNF-α) sintezę, antikūnų gamybą. B limfocitais, neutralizuoja laisvuosius deguonies radikalus (2 pav.). Be to, buvo įrodyta, kad 5-ASA gali slopinti branduolinį faktorių NFkb, atsakingą už priešuždegiminių citokinų sintezę.

5-ASA preparatų charakteristikos

Sulfasalazinas, susintetintas 1946 m., tai yra 5-ASA, azoto ryšiu susietas su sulfanilamidu (sulfapiridinu). Sulfapiridinas yra inertiška molekulės dalis, neleidžia vaistui absorbuotis tuščiojoje žarnoje ir iš tikrųjų yra 5-ASA nešiklis į gaubtinę žarną. Ryšys tarp 5-ASA ir sulfapiridino nutrūksta klubinėje žarnoje ir storojoje žarnoje, veikiant bakteriniams fermentams (azoreduktazėms), o išsiskyrusi 5-ASA veikia priešuždegiminį poveikį blokuodama mediatorių sintezę gaubtinės žarnos gleivinėje (COTC). Iš storosios žarnos laisvosios 5-ASA pasisavinama tik 20-30%, todėl jos sisteminis poveikis labai nežymus. Pagrindinė vaisto dalis lieka žarnyno spindyje ir žarnyno epitelyje iš dalies acetilinta forma. Taigi iš sulfasalazino išsiskirianti 5-ASA daugiausia veikia vietiškai. Terapinė sulfasalazino dozė skiriama tol, kol pasiekiama klinikinė ir endoskopinė remisija (per 4-8 savaites), po to rekomenduojama vartoti palaikomąją dozę, kad būtų išvengta atkryčio vidutiniškai 1,5 metų po to, kai ŪK priepuolis nurimsta. Tačiau antirecidyvinio gydymo trukmė gali labai skirtis (nuo 6 mėnesių iki 2 metų), priklausomai nuo individualaus ligos pobūdžio ir atkryčio dažnio.

Nepaisant daugiau nei 50 metų istorijos, sulfasalazinas neprarado savo klinikinės reikšmės, nors turi reikšmingų trūkumų, kurie riboja galimybę didinti dozes ir vartojimo trukmę. Sulfasalazinas yra toksiškas ir turi platų nepageidaujamų reakcijų spektrą, įskaitant: leukopeniją su agranulocitoze, toksines-alergines odos apraiškas, sutrikusią inkstų funkciją, pankreatitą, vyrų nevaisingumą ir kt. Šios reakcijos pasireiškia 15-20% pacientų. Šalutinis poveikis yra susijęs su vaisto sulfonamido dalimi, nes sulfapiridinas beveik visiškai absorbuojamas iš gaubtinės žarnos ir metabolizuojamas kepenyse.

Mesalazinas. Toksiškumo problema buvo išspręsta sukūrus 5-ASA preparatus, kurių molekulėje nėra sulfopiridino (mesalazinas, olsalazinas, balsalazidas). Šie vaistai savo veiksmingumu nenusileidžia sulfasalazinui, o gal net pranašesni už jį, tačiau neturi šalutinio poveikio. Labiausiai paplitęs tiek užsienyje, tiek Rusijoje mesalazinas (mezalaminas). Tablečių mesalazino preparatai, gaminami skirtingose ​​šalyse, yra panašaus veikimo ir efektyvumo ir yra 5-ASA apsauginėje dangoje. Jie skiriasi enterinės dangos (eudragito, akrilo arba etilceliuliozės) pobūdžiu ir atitinkamai 5-ASA išsiskyrimo žarnyne vieta ir greičiu. Yra aiški koreliacija tarp intraluminalinės 5-ASA koncentracijos ir klinikinio veiksmingumo, todėl skiriant 5-ASA vaistus reikia atsižvelgti į pažeidimo vietą. Daugumos mesalazino preparatų (salofalk, azacol, samesil claversal, mezacol ir kt.) enterinės eudragito dangos ištirpimas ir 5-ASA išsiskyrimas priklauso nuo pH žarnyno spindyje ir sunaikinamas esant tam tikroms vertėms (pH > 6-7) galinėje klubinėje žarnoje ir storojoje žarnoje, kur pasiekiama maksimali terapinė 5-ASA koncentracija. Iš to išplaukia, kad mesalazinas yra optimalus UC ir galutiniam ileitui gydyti sergant Krono liga. Ilgalaikiai tyrimai rodo didelį jo veiksmingumą nurodytoje patologinio proceso lokalizacijoje. Rusijoje ilgametė mesalazino vartojimo patirtis buvo įgyta remiantis darbu su vaistu Salofalkas , kuris naudojamas IBD atkryčių gydymui ir profilaktikai ir turi minimalų šalutinį poveikį, susijusį su individualiu vaisto netoleravimu.

Indikacijos aminosalicilatų vartojimui

UC gydymo tikslai apima uždegiminio aktyvumo slopinimą ir remisijos sukėlimą, remisijos palaikymą, komplikacijų prevenciją ir pacientų gyvenimo kokybės gerinimą. 5-ASA vartojimas UC visiškai atitinka šiuos tikslus, tačiau tai taikoma tik lengvoms ir vidutinio sunkumo ligos formoms. Sunkiais atvejais šie vaistai neveiksmingi.

Opinis kolitas su plačiai paplitusiais pažeidimais ūminėje stadijoje

Aminosalicilatai naudojami kaip pagrindinės geriamosios medžiagos UC priepuolio laikotarpiu. Vartojant per burną, didžiausia 5-ASA koncentracija pasiekiama daugiausia klubinėje ir aklojoje žarnoje bei kylančiose ir kiek mažiau skersinėse gaubtinės žarnos dalyse. Kairėje gaubtinės žarnos pusėje 5-ASA koncentracija yra žymiai mažesnė, o sigmoidėje ir tiesiojoje žarnoje – minimali, čia vaisto praktiškai nėra. Todėl geriamasis aminosalicilatų vartojimas yra veiksmingas esant plačiai paplitusiam UC (visiniam, tarpiniam ir, mažesniu mastu, kairiajam). Esant lengvam ŪK, dažniausiai pakanka skirti 5-ASA vaistų – sulfasalazino 3-4 g/d. arba mesalazino 3 g/d. Paprastai hormoninių vaistų vartoti nereikia, išskyrus retus atvejus, atsparius 5-ASA. Vidutinio sunkumo UC atveju vartojamas sulfasalazinas 4-6 g per parą arba mesalazinas 4-4,8 g per dieną. Jei poveikio nėra, kortikosteroidai skiriami po 2-3 savaičių.

Opinis kolitas remisijos metu

Sergant UC, ilgalaikis gydymas nuo atkryčio yra privaloma taisyklė, nesant kontraindikacijų. Palaikomojo gydymo atsisakymas daugeliu atvejų greitai sukelia paūmėjimą. Indukcijos ir remisijos pasiekimo aminosalicilatais atveju tie patys vaistai, be abejo, yra pagrindinė palaikomojo gydymo priemonė. Įprastoms UC formoms ilgalaikiam gydymui pasirenkamas vaistas yra mesalazinas. Sulfasalazinas dėl didelio toksiškumo nerekomenduojamas vartoti ilgai. UC atkryčio profilaktikai reikalingas ilgalaikis gydymas 1,5–2 metus po to, kai priepuolis nurimsta ir pasiekiama remisija. Mesalazino dozė – 1,5 g per parą, sulfasalazino – 2 g per dieną.

5-ASA vaistai nėra veiksmingi palaikomajam UC gydymui nuo steroidų priklausomos arba steroidams atsparios ligos atvejais. Tokiais atvejais naudojamas azatioprinas.

Distalinis opinis kolitas

Esant distalinėms UC formoms (proktitui, proktosigmoiditui), o kai kuriais atvejais ir kairiajam kolitui, rekomenduojamas vietinis gydymas. Šiuo tikslu yra mesalazino dozavimo formos klizmų, putų, gelių ir žvakučių pavidalu.

Rektalinės 5-ASA formos laikomos veiksmingomis kaip pirmos eilės vaistai (jie turi pirmenybę prieš steroidus), siekiant tiek klinikinės, tiek endoskopinės remisijos. Gydant proktosigmoiditą, naudojamos klizmos su mesalazinu (salofalku), 2 ir 4 g per dieną, priklausomai nuo aktyvumo laipsnio. Kai kurie tyrimai rodo, kad 1, 2 arba 4 g mesalazino vartojimas rektaliniu būdu yra toks pat efektyvus, tačiau daugumos pasaulio gastroenterologų klinikinė patirtis rodo, kad aktyvaus uždegiminio proceso metu vartojamų vaistų paros dozė yra tokia pati kaip peroraliniam vartojimui 3-4 g per parą. Ši dozė leidžia greitai pasiekti remisiją, jei ligos eiga yra palanki, tačiau prireikus vartoti tęsiama iki 30 savaičių nemažinant dozės. Opiniam proktitui gydyti mesalazinas skiriamas žvakučių pavidalu. Paros dozė yra 1-2 g per parą vieną kartą arba padalijus į 2 dozes. Vaikams mažesnės dozės vartojamos žvakutėse po 250 mg 2–3 kartus per dieną.

Distalinio UC gydymo aminosalicilatais dozės, grafikas ir trukmė yra panaši į įprastų ligos formų atvejus. Pacientams reikalingas privalomas ilgalaikis anti-recidyvinis gydymas lokaliai aktyviais vaistais. Palaikomoji dozė gali būti 1 g per dieną mesalazino, vartojamo rektaliniu būdu, kasdien, kas antrą dieną arba bent 2 kartus per savaitę. Ekonominė analizė parodė, kad net ir esant didelėms vietiniam vartojimui skirtų mesalazino vaistų sąnaudoms, ilgalaikis gydymas yra naudingesnis pacientui, o bendros gydymo išlaidos per metus yra mažesnės, nes išlaidos ilgalaikėms palaikomoms dozėms yra mažesnės nei išlaidos didelės vaistų dozės recidyvams gydyti.

Diskutuojama dėl kombinuoto gydymo geriamaisiais ir tiesiosios žarnos aminosalicilatais tikslingumo. Tokių derinių veiksmingumas opiniam proktitui yra abejotinas, proktosigmoiditui tai neįrodyta, tačiau esant kairiajam kolitui gali būti optimalu.

Neseniai sukurtos naujos rektalinės vaistų formos putų pavidalu, skirtos aktyviam ŪK gydyti su distaliniais arba kairiaisiais pažeidimais, pasižymi ryškesniu poveikiu ir geresniu toleravimu dėl vienodo purškimo ir ilgo kontakto su gleivine, lyginant su tomis pačiomis klizmomis ir. žvakutės, ypač tiems pacientams, kuriems dėl aktyvaus uždegimo jis negali išlaikyti net minimalaus skysčio tūrio tiesiojoje žarnoje. Jei per 2-4 savaites nepasireiškia atsakas į gydymą aminosalicilatais, rekomenduojama pereiti prie vietinio hormoninių preparatų (budezonido, hidrokortizono ir kt.) vartojimo. Jei pasireiškia tolesnis nesėkmės, vietinis gydymas 5-ASA arba steroidais gali būti derinamas su geriamuoju mesalazinu arba sulfasalazinu.

Paprastai vietinio gydymo klinikinis poveikis išsivysto greitai, tačiau kai kuriais atvejais distalinės UC formos yra patvaresnės ir atsparesnės gydymui. Remiantis tarptautiniame seminare (1991 m.) parengtomis nuostatomis, distalinis UC laikomas atspariu gydymui, jei remisija nepasiekiama per 6-8 savaites, vartojant aminosalicilatus ir kortikosteroidus tiesiojoje žarnoje arba vietinio gydymo ir geriamojo mesalazino deriniu.

Jei nustatomas atsparumas ir nėra vietinio gydymo poveikio, jie imasi sisteminio prednizolono vartojimo vidutinėmis dozėmis - pomg per parą, kol bus pasiektas pagerėjimas, tada vėl turėtų pereiti prie rektalinio 5-ASA vaistų vartojimo (1 lentelė). Šios rekomendacijos yra grynai empirinės ir neparemtos kontroliuojamais tyrimais.

Opinis kolitas ir gaubtinės žarnos vėžys

Gerai žinoma, kad UC yra susijęs su padidėjusia gaubtinės žarnos vėžio (CC) rizika. Manoma, kad ši rizika pacientams, sergantiems UC, yra 7–8 kartus didesnė nei bendrajai populiacijai. Metaanalizė, pagrįsta 194 tyrimų rezultatais, parodė, kad sergamumas vėžiu tarp pacientų, sergančių UC, svyruoja nuo 3 iki 6/1000 per metus. Rusijoje, įvairių autorių duomenimis, RTC sergamumas UC yra nuo 1,6 iki 6,1%. Atsižvelgiant į tai, šios kategorijos pacientų RTC prevencijos klausimas yra skubus. Kaip parodė daugelis tyrimų, aminosalicilatai, naudojami kaip pagrindiniai vaistai UC gydymui, taip pat turi antikancerogeninį poveikį. Galimybė slopinti naviko augimą jau buvo aptarta dėl aspirino ir NVNU. Salicilatų ir aminosalicilatų struktūros ir veikimo mechanizmų panašumas leido manyti, kad pastarieji gali turėti antikancerogeninį poveikį. Tai patvirtino retrospektyvus tyrimas, kurio metu RTC buvo nustatytas 3% UC pacientų, reguliariai vartojusių 5-ASA vaistus, o vėžys išsivystė 31% pacientų, nevartojusių šių vaistų. Švedijoje atliktas didelis populiacinis tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 3000 UC pacientų, kurie buvo stebimi 10 metų, parodė, kad pacientams, kurie sistemingai vartojo aminosalicilatus, santykinė rizika susirgti KK labai sumažėjo, palyginti su tais, kurie vaistus vartojo retkarčiais. . Visų pirma, pacientams, vartojantiems sulfasalaziną, rizika sumažėjo iki 0,38, palyginti su to paties amžiaus ir lyties pacientais, kurių ligos trukmė ir sunkumas buvo tokios pačios, bet kuriems nebuvo taikomas palaikomasis gydymas. Taip pat įrodyta, kad ilgalaikis reguliarus 5-ASA vartojimas sumažina CC riziką 75–81%, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, o mesalazinas rodo žymiai didesnį veiksmingumą nei sulfasalazinas. Aminosalicilatų veikimo navikus mechanizmas yra dėl jų gebėjimo slopinti gaubtinės žarnos epitelio ląstelių proliferaciją ir sustiprinti apoptozę. Vartojant mesalaziną (salofalką) terapinėmis dozėmis 4 savaites pacientams, sergantiems UC, epitelio ląstelių proliferacijos indeksas storosios žarnos gleivinėje sumažėja 2–6 kartus, palyginti su pradinėmis vertėmis.

Kadangi ilgalaikį sulfasalazino vartojimą riboja jo šalutinis poveikis, pasirinktas vaistas ne tik recidyvo profilaktikai, bet ir RTC profilaktikai sergant UC yra mesalazinas. Reikėtų manyti, kad mesalazino, kaip antikancerogeninio vaisto, vartojimas turėtų būti ilgesnis nei jo vartojimas recidyvo profilaktikai, galbūt visą gyvenimą. Toks ilgalaikis vartojimas padeda sumažinti epitelio proliferacinį aktyvumą ir sumažina KK išsivystymo tikimybę rizikos grupėse. Remiantis bendromis rekomendacijomis, palaikomoji dozė, nepriklausomai nuo pagrindinės užduoties, yra 2 g tiek mesalazinui, tiek sulfasalazinui. Tuo pat metu svarstoma galimybė palaikomajam gydymui naudoti didesnes dozes, beveik lygias gydomosioms (3-4 g mesalazino). Taip yra dėl to, kad dar nėra žinoma, kuri dozė turi optimalų antikancerogeninį poveikį ir yra skirta vėžio profilaktikai.

Taigi yra klinikinių ir eksperimentinių įrodymų apie 5-ASA vaistų antikancerogeninį poveikį. Tačiau norint nustatyti minimalią reikalingą vaistų dozę ir optimalų jos skyrimo laiką, reikalingi išplėstiniai klinikiniai tyrimai.

Literatūra

Krono liga ir opinis kolitas. M.: Geotar-Med, 2001. Belousova kolitas ir Krono liga. M.: Triad, 2002. Sandborn W. J. Medicininis opinio kolito valdymas. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., redaktoriai. Uždegiminė kaiščio liga – nuo ​​suolo iki lovos. 2-asis leidimas Londonas: Kluwer Academic publishers, 2002. p. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Klinikinė uždegiminės žarnyno ligos farmakologija: dabartinės medicininės terapijos optimizavimas. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., redaktoriai. Uždegiminė žarnyno liga – nuo ​​suolo iki lovos. 2-asis leidimas Londonas: Kluwer Academic publishers, 2002. p. 495–522. Donovitz M. Arachido rūgšties metabolitai ir jų vaidmuo sergant uždegimine žarnyno liga. Atnaujinimas, kurį reikia įtraukti į kelią. Gastroenterologija 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Citokinai ir gliukokortikoidų bei aminosalicilatų veikimo mechanizmas gydant opinį kolitą ir Krono ligą. Aliment Pharmacol Ther, 1996; 10 (2 priedas): 93-8. Hanauer S. B. Apžvalgos straipsnis: aminosalicilatai sergant uždegimine žarnyno liga. Aliment Pharmacol Ther, 2004; 20 (4 priedas): 60-5. Frieri G., Pimpo M. T., Palumbo G. C., Onori L. ir kt. Tiesiosios ir storosios žarnos mesalazino koncentracija opinio kolito atveju per burną ir per burną bei vietinis gydymas. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Opinio kolito medicininis valdymas. In: Targan S., Shanahan S., Karp L., redaktoriai. Uždegiminė kaiščio liga – nuo ​​suolo iki lovos. 2-asis leidimas Londonas: Kluwer Academic publishers, 2002. p. 605-629. Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. Kairiosios pusės opinio kolito ir opinio proktito gydymo galimybių metaanalizė ir apžvalga. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Marshall J. K., Irvine E. J. Tiesiosios žarnos kortikosteroidai, palyginti su alternatyviu opinio kolito gydymu: metaanalizė. Gut 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G. C. ir kt. Mesalasino putos (Salofalk putos) aktyvaus distalinio opinio kolito gydymui. Lyginamasis tyrimas vs. Salofalk klizma. SAF-3 tyrimo grupė. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B. ir kt. Mesalazino putų klizmos (Salofalk putos) veiksmingumas ir toleravimas distaliniam opiniam kolitui: dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budezonido putos kaip nauja terapinė koncepcija gydant distalinį opinį kolitą, palyginti su mesalazino klizmomis. Atviras, kontroliuojamas, atsitiktinių imčių ir perspektyvus daugiacentris bandomasis tyrimas. Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Darbo grupės pranešimas: Medikamentinis refrakterinio distalinio opinio kolito gydymas. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Vėžio rizika pacientams, sergantiems uždegimine žarnyno liga: populiacijos tyrimas. Vėžys 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. Kolorektalinio vėžio rizika sergant opiniu kolitu: metaanalizė. Gut 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H. O. Opinis kolitas ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys. Tyrimas, pagrįstas populiacija. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Belousova kolitas ir gaubtinės žarnos vėžys. Rizikos grupių formavimas, atranka ir prevencija. Pharmatheca 2004;(13):39-44. ir kt. Gaubtinės žarnos vėžys pacientams, sergantiems opiniu kolitu. Klin Med 1988;(9):108-13. Hixson L. J., Alberts D. S., Krutzsch M. ir kt. Antiproliferacinis nesteroidinių vaistų nuo uždegimo poveikis žmogaus gaubtinės žarnos vėžio ląstelėms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S. J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Ilgalaikis gydymas sulfasalazinu apsaugo nuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizikos ir gydymo Lesteršyre laikymosi. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W. A., Farmer K. S., Skinner S. A. ir kt. 5-aminosalicilo rūgštis ir olsalazinas slopina naviko augimą gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio graužikų modelyje. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Autobusas P. J., Nagtegaal I. D., Verspaget H. W., Lamers C. B. ir kt. Mesalazino sukelta kolorektalinio vėžio apoptozė: ant naujos chemoprevencinės eros slenksčio? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld lfasalazino naudojimas kaip profilaktinis veiksnys sergant kolorektaliniu vėžiu sergant opiniu kolitu – apžvalga (klinikinė apžvalga). Uždegiminė žarnyno liga, 1996; 2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A. ir kt. Kolorektalinio vėžio prevencija sergant opiniu kolitu: atvejo kontrolės tyrimas. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53. Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S. ir kt. Mesalazinas keičia apoptozę ir proliferaciją normalioje pacientų, sergančių sporadiniais storosios žarnos polipais, gleivinėje. Endoscopy 2000;32(3):245-54. , Isakovo storosios žarnos epitelio aktyvumas sergant opiniu kolitu. TsNIIG mokslinės sesijos medžiaga. M, 1998. Velayos F. S., Loftus E. V., Jess T. ir kt. Prognozuojami ir apsauginiai veiksniai, susiję su gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergant opiniu kolitu: atvejo kontrolės tyrimas. Gastroenterologija 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. ir kt. Kolorektalinio vėžio prevencija sergant uždegiminėmis žarnyno ligomis: atrankos vertė ir 5-aminosalicilatai. Digestion 2006;73:11-9. , Nikitina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys: nesteroidinių vaistų nuo uždegimo aminosalicilatų antikancerogeninio poveikio molekuliniai mechanizmai. Pharmatheca 2005;(14):37-43.

1 lentelė Distalinio ir kairiojo opinio kolito gydymas

_____________________________________________________________________________________________

proktito mesalazino žvakutės 500 mg x 4 r., 4-8 sav.

1 g x 2 r, kad būtų pasiekta remisija

500 mg x 2 kartus, 1,5 metų

1 g x 1 r naktis/naktis, nuo atkryčio

minimali terapija

500 mg val. per parą

proktosigmoiditas mesalazino klizmos 2 g x 2 r, 4 g x 1 r prieš 4-8 savaites

hidrokortizonas rektaliniu būdu 125 mg x2 r, pasiekiama remisija

lašintuvai arba klizmai 250 mg x 1 r naktis/naktis

mesalazino klizma 2 g kasdien arba kas valandą 1,5 metų

anti-atkryčio

kairiojo kolito mesalazino klizmos 2-4 g/d. 4-8 sav

hidrokortizonas rektaliniu būdu 125-250 mg, kad būtų pasiekta remisija

budezonido klizma 2-4 mg per naktį

mesalazinas per os 2 g per dieną

arba sulfasalazinas 3-4 g/d

mesalazinas per os 1,5-2 g per parą nuo atkryčio

arba sulfasalazino 2 g per parą terapija

Ugniai atsparus prednizolonas per os 40-60 mg

distalinis kolitas +

mesalazinu arba tol, kol bus pasiekta remisija

steroidai rektaliniu būdu

mesalazino klizmos

arba žvakutės nuo atkryčio

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Ryžiai. 2. Pažeidimo tarpląstelinės sąveikos schema ir vaistų vartojimo taškai sergant IBD

T-limfocitai, Th1 – 1 tipo pagalbinės ląstelės, Tcyt – citotoksinės ląstelės, APC – antigeną pateikiančios ląstelės, IF-interferonas

» Vaistai nuo opinio kolito – apžvalga

Dėmesio: informacija nėra skirta savarankiškam gydymui. Negarantuojame jo tikslumo, patikimumo ar atitikimo jūsų situacijai (nors to ir siekiame). Gydymą turi skirti gydytojas specialistas.

Nėra jokių stebuklingų vaistų, galinčių visiškai atsikratyti opinio kolito, tačiau vaistų, galinčių pasiekti tvarią IBD remisiją, pasirinkimas yra gana platus.

Panagrinėkime kai kurias šios ligos vaistų terapijos ypatybes (aptariami kiti kovos su UC metodai – chirurgija, švelni dieta).

Kaip gydoma UC?

Kaip pažymėjo S. R. Abdulchakovas ir R.A. Abdulkhakovas straipsnyje „UC: modernūs diagnostikos ir gydymo metodai“ yra dvi pagrindinės vaistų grupės, naudojamos kovojant su opiniu kolitu:

• 5-ASA (aminosalicilatai);
• GCS (gliukokortikosteroidai).

Opinio kolito gydymas: 5-ASA vaistai

5-aminosalicilo rūgšties preparatai padidina vietinę prostaglandinų, turinčių citoprotekcinį poveikį (t. y. didinančių žarnyno gleivinės apsaugines galimybes), koncentraciją.

Visų pirma, grupei priklauso tokie gerai žinomi vaistai kaip sulfasalazinas ir mesalazinas.

Sulfasalazinas- senas narkotikas, jis vartojamas daugiau nei pusę amžiaus. Jo trūkumas – įvairūs šalutiniai poveikiai – nuo ​​pykinimo iki galvos skausmo. Šalutinis poveikis pasireiškia maždaug ketvirtadaliu atvejų. Neigiamas poveikis paaiškinamas sulfapiridino įtaka, kuri susidaro vaisto skilimo metu ir nesuteikia savo priešuždegiminio poveikio.

Mesalazinas(preparatai su 5-ASA grynesne forma) yra modernesnė plėtra. Vaistų, kurių pagrindą sudaro mesalazinas, sąrašas apima salofalką, mesakolį, pentasą, tidokolą. Kol kas tai yra geriausios NIBD gydymo priemonės. Jie turi palyginti nedaug šalutinio poveikio ir kartais rekomenduojami net vaikams, taip pat nėščioms ir žindančioms moterims.

Grupės vaistai yra įvairių dozavimo formų – ne tik tablečių, bet ir tiesiosios žarnos žvakučių bei mikroklizmų pavidalu. Žvakutės ir mikroklizmos yra labai plačiai naudojamos gydant UC, nes sergant šio tipo IBD pirmiausia pažeidžiamos distalinės (apatinės) storosios žarnos dalys.

Aminosalicilatų vartojimo laikotarpis gali būti gana ilgas – mėnesius ar net metus. Teisingas ir savalaikis gydymo nutraukimas padeda išvengti ligos atkryčio.

Gliukokortikosteroidai opiniam kolitui gydyti

Žinomi kortikosteroidai, skirti nespecifiniam opiniam kolitui:

• budezonidas;
• hidrokortizonas;
• Prednizolonas ir jo analogai.

Gliukokortikosteroidai skiriami prieš burną, į tiesiąją žarną ir į veną.

Jie turi priešuždegiminį, desensibilizuojantį, imunosupresinį ir antitoksinį poveikį.

Galimas neigiamas ilgalaikio GCS vaistų vartojimo poveikis yra padidėjęs kraujospūdis, per didelis galūnių plaukų augimas, spuogai. Blogiausiais atvejais negalima atmesti steroidinės osteoporozės ir neurologinių patologijų išsivystymo.

Jei UC yra lengvas, gliukokortikosteroidai nebūtini; gydymas dažnai apsiriboja aminosalicilatų kursu.

Kiti vaistai

Kokie vaistai, be GCS ir 5-ASA, naudojami kovojant su opiniu kolitu?

Esant atsparumui steroidams (jis nustatomas maždaug 16 proc. pacientų) arba, priešingai, priklausomybei nuo steroidų, į gydymo schemą įtraukiami imunosupresantai – ciklosporinas, azatioprinas.

Tais atvejais, kai UC nustatomas kartu su žarnyno infekcija, būtina kreiptis į plataus spektro antibiotikus (gentamiciną, kanamiciną ir kt.). Antibakteriniai vaistai taip pat reikalingi, jei gresia sepsis ar toksinis megakolonas.