هپاتیت C مزمن ویروسی. دریافت درمان در کره، اسرائیل، آلمان، ایالات متحده آمریکا

هپاتیت C یک بیماری التهابی کبدی است که تحت تاثیر ویروس هپاتیت C ایجاد می‌شود. واکسن موثری که بتواند در برابر این ویروس محافظت کند، به سادگی هنوز در طبیعت وجود ندارد و به زودی ظاهر نخواهد شد.

این در دو نوع است - حاد و مزمن. در 20 درصد موارد، افراد مبتلا به هپاتیت حاد شانس خوبی برای بهبودی دارند و در 80 درصد، بدن بیمار قادر به غلبه بر خود ویروس نیست و بیماری مزمن می شود.

انتقال ویروس از طریق عفونت از طریق خون صورت می گیرد. امروزه 150 میلیون نفر در جهان ناقل هپاتیت C مزمن هستند و هر ساله 350 هزار بیمار هپاتیت به مرگ ختم می شود.

اساساً اولین علائم هپاتیت C 30-90 روز پس از عفونت ظاهر می شود. به همین دلیل است که اگر احساس ناخوشی، بی علاقگی، خستگی و سایر پدیده های غیرعادی برای بدن خود دارید، بهتر است با پزشک مشورت کنید. این امر برای تشخیص دقیق پزشک و انتخاب مؤثرترین درمان بر اساس آن ضروری است.

هپاتیت C چگونه منتقل می شود؟

آن چیست؟ عفونت عمدتاً از طریق تماس با خون فرد آلوده رخ می دهد. هپاتیت C نیز در طی اقدامات پزشکی منتقل می شود: خون گیری و انتقال خون، عمل های جراحی و روش های دندانپزشکی.

منبع عفونت می تواند ابزار مانیکور، وسایل خالکوبی، سوزن، قیچی، تیغ و غیره باشد. اگر پوست یا غشاهای مخاطی شکسته شود، تماس با خون فرد مبتلا می تواند باعث عفونت شود.

در موارد نادر، هپاتیت C از طریق تماس جنسی منتقل می شود. زنان باردار آلوده این خطر را دارند که کودک آنها نیز در بدو تولد به ویروس آلوده شود.

شدیدترین موارد این ویروس عبارتند از:

• افرادی که از الکل سوء استفاده می کنند.
• افرادی که از سایر بیماری های مزمن کبدی از جمله سایرین رنج می برند.
• افراد مسن و کودکان

بیماری هپاتیت C از طریق تماس های خانگی از طریق در آغوش گرفتن یا دست دادن منتقل نمی شود، با این بیماری می توانید ظروف و حوله ها را به اشتراک بگذارید، اما نمی توانید وسایل بهداشت شخصی (تیغ، قیچی ناخن، مسواک) را به اشتراک بگذارید. مکانیسم انتقال بیماری فقط هماتوژن است.

علائم هپاتیت C

در بیشتر موارد، هپاتیت C ویروسی به کندی و بدون علائم مشخص پیش می رود، سال ها تشخیص داده نمی شود و پس از تخریب قابل توجه بافت کبد خود را نشان می دهد. اغلب، اولین بار زمانی که بیماران مبتلا به سرطان کبد سلولی کبدی هستند، تشخیص داده می شود.

دوره کمون هپاتیت از 1 تا 3 ماه طول می کشد. حتی پس از پایان این دوره، ویروس ممکن است خود را نشان ندهد تا زمانی که آسیب کبدی بیش از حد آشکار شود.

پس از عفونت، 10-15٪ از بیماران تحت خود ترمیم قرار می گیرند، 85-90٪ باقی مانده بدون هیچ علامت خاصی (مانند درد، یرقان و غیره) به هپاتیت C مزمن اولیه مبتلا می شوند. و فقط در موارد نادر بیماران به شکل حاد با زردی و تظاهرات بالینی شدید مبتلا می شوند که با درمان کافی منجر به بهبودی کامل بیمار از هپاتیت C می شود.

اولین علائم هپاتیت C در زنان و مردان

برای مدت طولانی، علائم عملاً بیماران را آزار نمی دهد. در دوره حاد، این بیماری فقط به صورت ضعف، خستگی و گاهی اوقات تحت پوشش عفونت ویروسی تنفسی همراه با درد در عضلات و مفاصل ظاهر می شود. اینها ممکن است اولین علائم هپاتیت C در زنان یا مردان باشد.

زردی و هرگونه تظاهرات بالینی هپاتیت در درصد بسیار کمی از افراد آلوده ایجاد می شود (به اصطلاح شکل ایکتریک بیماری). و این در واقع عالی است - بیماران بلافاصله به متخصصان مراجعه می کنند و این بیماری درمان می شود.

با این حال، اکثر افراد آلوده از هپاتیت C در پاهای خود رنج می برند: در شکل ضد عفونی کننده، آنها یا اصلاً متوجه چیزی نمی شوند یا این ضعف را به سرماخوردگی نسبت می دهند.

هپاتیت مزمن

ویژگی هپاتیت C مزمن یک دوره نهفته یا بدون علامت برای چندین سال است، معمولاً بدون زردی. تشخیص RNA ضد HCV و HCV در سرم خون به مدت حداقل 6 ماه از علائم اصلی هپاتیت C مزمن است. اغلب این دسته از بیماران به طور تصادفی در معاینه قبل از عمل جراحی، در حین معاینه پزشکی و غیره کشف می شوند.

دوره هپاتیت C مزمن می تواند با تظاهرات خارج کبدی با واسطه ایمنی مانند کرایوگلوبولینمی مختلط، گلومرولونفریت مزانژیوکاپیلاری، پورفیری پوستی تاردا و غیره همراه باشد.

عکس

عکس آسیب کبدی ناشی از هپاتیت طولانی مدت را نشان می دهد.

تشکیل می دهد

با توجه به وجود زردی در مرحله حاد بیماری:

1. ایکتریک.
2. آنیکتریک.

با توجه به مدت زمان جریان.

1. حاد (تا 3 ماه).
2. طولانی مدت (بیش از 3 ماه).
3. مزمن (بیش از 6 ماه).

توسط جاذبه.

1. آسان.
2. متوسط-سنگین.
3. سنگین.
4. شعله ور

عوارض.

1. کمای کبدی.

1. بهبود.
2. هپاتیت C مزمن
3. سیروز کبدی.
4. کارسینوم سلولهای کبد.

بر اساس ماهیت تظاهرات بالینی مرحله حاد بیماری، هپاتیت C تیپیک و آتیپیک تشخیص داده می شود. تیپیک شامل تمام موارد بیماری همراه با زردی قابل مشاهده بالینی و غیر معمول شامل اشکال آنکتریک و تحت بالینی است.

مراحل

این بیماری بسته به اینکه کدام درمان تجویز می شود به چند مرحله تقسیم می شود.

1. حاد - با یک دوره بدون علامت مشخص می شود. فرد اغلب حتی گمان نمی کند که ناقل ویروس و منبع عفونت است.
2. مزمن - در اکثریت قریب به اتفاق موارد (حدود 85٪)، پس از مرحله حاد، دوره مزمن بیماری شروع می شود.
3. سیروز کبدی با پیشرفت بیشتر آسیب شناسی ایجاد می شود. این یک بیماری جدی است که هم به خودی خود زندگی بیمار را تهدید می کند و هم به این دلیل که وجود آن به طور قابل توجهی خطر ابتلا به سایر عوارض - به ویژه سرطان کبد را افزایش می دهد.

یکی از ویژگی های بارز ویروس توانایی آن در جهش های ژنتیکی است که به دلیل آن تقریباً 40 زیرگونه HCV (در یک ژنوتیپ) به طور همزمان در بدن انسان قابل شناسایی است.

ژنوتیپ های ویروس

شدت و سیر بیماری بستگی به ژنوتیپ هپاتیت C دارد که بدن را آلوده می کند. در حال حاضر شش ژنوتیپ با چندین زیرگروه شناخته شده است. اغلب، ویروس های ژنوتیپ 1، 2 و 3 در خون بیماران یافت می شود. آنها کسانی هستند که بارزترین تظاهرات بیماری را ایجاد می کنند.

در روسیه، رایج ترین ژنوتیپ 1b است. کمتر - 3، 2 و 1a. هپاتیت C که توسط ویروس ژنوتیپ 1b ایجاد می شود، با سیر شدیدتری مشخص می شود.

تشخیص هپاتیت

روش اصلی برای تشخیص هپاتیت، تعیین وجود آنتی بادی علیه ویروس هپاتیت C (anti-HCV) و HCV RNA است. نتایج مثبت هر دو آزمایش وجود عفونت را تایید می کند. وجود آنتی بادی های کلاس IgM (ضد HCV IgM) تشخیص هپاتیت فعال از حامل را امکان پذیر می کند (زمانی که آنتی بادی های IgM وجود ندارد و ALT طبیعی است).

آزمایش PCR برای هپاتیت C (واکنش زنجیره ای پلیمراز) به شما امکان می دهد وجود RNA هپاتیت C را در خون بیمار تعیین کنید. آزمایش PCR برای همه بیماران مشکوک به هپاتیت ویروسی اجباری است. این روش از روزهای اول عفونت موثر بوده و نقش مهمی در تشخیص زودهنگام دارد.

چه زمانی درمان هپاتیت C دشوارتر است؟

طبق آمار، درمان هپاتیت C در مردان، افراد بالای 40 سال، در بیماران با فعالیت ترانس آمیناز طبیعی، با بار ویروسی بالا و در افرادی که ژنوتیپ 1 b ویروس دارند، دشوارتر است. البته وجود سیروز کبدی در زمان درمان، پیش آگهی را بدتر می کند.

اثربخشی درمان ضد ویروسی به عوامل زیادی بستگی دارد. با یک دوره طولانی هپاتیت C، دستیابی به ریشه کنی کامل ویروس آسان نیست. وظیفه اصلی کند کردن روند تولید مثل فعال ویروس ها است.

این در اکثر موارد با استفاده از رژیم های درمانی ضد ویروسی مدرن امکان پذیر است. در غیاب تولید مثل فعال ویروس ها در کبد، شدت التهاب به طور قابل توجهی کاهش می یابد و فیبروز پیشرفت نمی کند.

درمان هپاتیت C

در مورد هپاتیت C، درمان ترکیبی با اینترفرون آلفا و ریباویرین استاندارد درمان در نظر گرفته می شود. اولین دارو به عنوان محلولی برای تزریق زیر جلدی با علائم تجاری Pegasys® و PegIntron® موجود است. پگین اینترفرون یک بار در هفته مصرف می شود. ریباویرین با نام های تجاری مختلف موجود است و به صورت قرص دو بار در روز مصرف می شود.

1. اینترفرون آلفاپروتئینی است که بدن به طور مستقل در پاسخ به عفونت ویروسی سنتز می کند. در واقع جزئی از دفاع ضد ویروسی طبیعی است. علاوه بر این، اینترفرون آلفا دارای فعالیت ضد توموری است.
2. ریباویرین به عنوان یک درمان مستقل، اثربخشی کمی دارد، اما زمانی که با اینترفرون ترکیب شود، اثربخشی آن را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد.

مدت درمان بسته به ژنوتیپ ویروس هپاتیت C و پاسخ به درمان می تواند از 16 تا 72 هفته متغیر باشد که تا حد زیادی با ویژگی های فردی بیمار که توسط ژنوم او تعیین می شود، مرتبط است.

یک دوره درمان ضد ویروسی با استفاده از "استاندارد طلایی" بسته به انتخاب دارو و رژیم درمانی، می تواند از 5000 تا 30000 دلار برای بیمار هزینه داشته باشد. هزینه های اصلی مربوط به داروهای اینترفرون است. اینترفرون های پگیله ساخته شده خارجی گران تر از اینترفرون های معمولی هر سازنده ای هستند.

در اکثر مناطق روسیه، درمان تحت پوشش بیمه پزشکی اجباری نیست و از طریق برنامه های منطقه ای ارائه می شود. به عنوان مثال، تنها در مسکو، سالانه تا 2،000،000،000 روبل برای درمان افراد مبتلا به هپاتیت C هزینه می شود، که سالانه تا 1500 بیمار را درمان می کند. در عین حال تنها در مسکو 70000 بیمار به طور رسمی ثبت شده اند. معلوم می شود که درمان همه آنها 50 سال طول می کشد.

علاوه بر درمان استاندارد، در سال 2018، برای بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن که در معرض خطر بالای مرگ ناشی از علل دیگر نیستند، درمان بدون اینترفرون با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم (DAAs) به مدت 8 تا 24 هفته توصیه می شود. بیمارانی که در معرض خطر بالای عوارض هستند (بر اساس میزان آسیب کبدی ارزیابی می شوند) باید ابتدا در نظر گرفته شوند. در حال حاضر، رژیم‌های AVT بدون اینترفرون از مهارکننده‌های تکثیر سه پروتئین غیرساختاری HCV استفاده می‌کنند: پروتئاز NS3/4A، پروتئین مقاوم به اینترفرون NS5A و پلیمراز NS5B.

اثربخشی درمان هپاتیت C با پارامترهای بیوشیمیایی خون (کاهش فعالیت ترانس آمیناز) و حضور HCV-RNA و کاهش سطح بار ویروسی ارزیابی می شود.

جدید در درمان هپاتیت

اگرچه نسل دوم مهارکننده های پروتئین ویروسی NS3 و NS5A AbbVie Inc. گلزاپرویر/پیبرنتاسویر در 3 آگوست 2017 ثبت FDA را دریافت کرد، آزمایشات بالینی فاز 3 نهایی رژیم های فردی مبتنی بر Maviret هنوز ادامه دارد و تا سال 2019 ادامه خواهد داشت. مدت زمان بهینه درمان با گلزاپرویر/پیبرنتاسویر برای هپاتیت C حاد در حال تعیین است، و ترکیب گلزاپرویر/پیبرنتاسویر و سوفوسبوویر به عنوان آخرین راه حل درمانی برای افراد دارای مقاومت چند دارویی در حال مطالعه است.

اولین نمایندگان پانگنوتیپی از کلاس مهارکننده های پلیمراز غیر نوکلئوزیدی NS5B GSK2878175 و CC-31244 تحت آزمایشات بالینی فاز I-II هستند. هر دو مهارکننده می‌توانند به طور بالقوه در درمان ترکیبی با هر دو گروه دیگر از DAA و داروهای ضد ویروسی غیرمستقیم استفاده شوند.

Maviret در 13 آوریل 2018 به طور رسمی در وزارت بهداشت فدراسیون روسیه ثبت شد و پس از آن در داروخانه ها ظاهر شد. میانگین هزینه بسته Mavyret از 350 هزار روبل فراتر می رود و قیمت یک دوره درمان استاندارد 8 هفته ای به 600-700 هزار روبل یا بیشتر می رسد.

شایان ذکر است که استانداردهای درمانی برای افراد مبتلا به هپاتیت C به سرعت در حال تغییر است. سوفوسبوویر، داکلاتاسویر و ترکیب سوفوسبوویر/لدی‌پاسویر از جمله رژیم‌های درمانی ترجیحی در دستورالعمل‌های WHO هستند و می‌توانند به میزان بهبودی 95 درصدی دست یابند.

عوارض جانبی درمان ضد ویروسی

اگر درمان با اینترفرون نشان داده شود، نمی توان از عوارض جانبی اجتناب کرد، اما قابل پیش بینی است.

پس از اولین تزریق اینترفرون، اکثر افراد این سندرم را تجربه می کنند. پس از 2-3 ساعت، دما به 38-39 0 C افزایش می یابد، ممکن است لرز، درد در عضلات و مفاصل و ضعف قابل توجه وجود داشته باشد. طول مدت این حالت می تواند از چند ساعت تا 2-3 روز باشد. در عرض 30 روز، بدن می تواند به تجویز اینترفرون عادت کند، بنابراین در این زمان سندرم شبه آنفولانزا از بین می رود. ضعف و خستگی ادامه دارد، اما باید آن را تحمل کنیم.

در مورد ریباویرین، معمولاً به خوبی تحمل می شود. اما اغلب، یک آزمایش خون عمومی کم خونی همولیتیک خفیف را نشان می دهد. سوء هاضمه خفیف، به ندرت سردرد، افزایش سطح اسید اوریک در خون ممکن است رخ دهد و به ندرت عدم تحمل دارو مشاهده می شود.

اگر افراد مبتلا به هپاتیت C درمان نشوند چه مدت می توانند زندگی کنند؟

بسیار دشوار است که به طور واضح بگوییم که چه تعداد از مردم با هپاتیت C زندگی می کنند، درست مانند عفونت HIV. در تعداد متوسط ​​بیماران، سیروز می تواند در حدود 20 تا 30 سال ایجاد شود.

در درصد، بسته به سن فرد، سیروز ایجاد می شود:

• در 2٪ از بیماران مبتلا به قبل از 20 سالگی؛
• 6 درصد از افرادی که ویروس را دریافت کرده اند در سنین 21 تا 30 سال؛
• در 10٪ از افراد مبتلا در 31-40 سالگی؛
• در 37٪ موارد در سنین 41-50 سال؛
• 63 درصد از مبتلایان بالای 50 سال سن دارند.

همچنین اکثر مطالعات ثابت کرده اند که ایجاد فیبروز به جنسیت نیز بستگی دارد. در مردان، این آسیب شناسی بسیار سریعتر و به شکل شدیدتر، حتی در صورت درمان، ایجاد می شود.

برای نقل قول: Nadinskaya M.Yu. درمان هپاتیت ویروسی مزمن // سرطان سینه. 1999. شماره 6. S. 4

درمان هپاتیت ویروسی با در نظر گرفتن میزان عوارض، فراوانی ناتوانی و مرگ و میر از اهمیت پزشکی و اجتماعی و اقتصادی بالایی برخوردار است. امروزه ویروس‌های هپاتیت B، C و D شایع‌ترین علل هپاتیت مزمن، سیروز کبدی و کارسینوم کبدی (HCC) هستند. هدف از درمان هپاتیت ویروسی مزمن، ریشه کن کردن ویروس، کند کردن پیشرفت بیماری و کاهش خطر ابتلا به HCC است. تنها دارویی با اثربخشی ثابت شده در درمان هپاتیت ویروسی مزمن اینترفرون-a است. با استفاده از آن، پاسخ پایداری در 25 تا 40 درصد بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن B، 9 تا 25 درصد با هپاتیت مزمن D و 10 تا 25 درصد با هپاتیت C مزمن حاصل می شود. جهت جدیدی در درمان هپاتیت مزمن ویروسی است. استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی: لامیوودین و فامسیکلوویر در درمان هپاتیت مزمن B و ریباویرین در ترکیب با اینترفرون در درمان هپاتیت C مزمن.

اینترفروناینترفرون ها (IFNs) سیتوکین های گلیکوپروتئینی هستند که دارای فعالیت های ضد ویروسی، تعدیل کننده ایمنی و ضد تکثیر هستند. این سیتوکین ها توسط سلول های ایمنی در پاسخ به آنتی ژن های ویروسی تولید می شوند. اینترفرون ها از تکثیر ویروسی جلوگیری می کنند، بیان آنتی ژن های کلاس I HLA (کمپلکس اصلی سازگاری بافتی) را در سطح سلول افزایش می دهند، بلوغ سلول های T سیتوتوکسیک را تحریک می کنند و فعالیت سلول های NK (سلول های کشنده طبیعی) را افزایش می دهند. این مکانیسم ها پاکسازی سلول های آلوده از ویروس را تضمین می کنند. علاوه بر این، اخیراً شواهدی وجود دارد که IFN باعث کند شدن فیبروژنز در کبد می شود. این به دلیل کاهش فعالیت فرآیند التهابی در کبد در نتیجه از بین بردن عفونت ویروسی است. و با اثر مستقیم IFN بر سنتز کلاژن.
دو نوع IFN وجود دارد. نوع I شامل IFN- a و IFN-b ، به دوم - IFN- g. IFN-a بیشترین اثربخشی را در درمان هپاتیت ویروسی مزمن نشان داده است . هر دو آماده سازی لکوسیت (طبیعی) و نوترکیب IFN-آ. دومی بیشترین شیوع را دارد. داروهای INF-a به صورت تزریقی - زیر جلدی یا داخل عضلانی استفاده می شوند، اما مزایای هیچ یک از این دو روش تجویز ثابت نشده است.

پاسخ به درمان IFN

شاخص های اصلی اثربخشی درمان IFN-a عبارتند از: ناپدید شدن نشانگرهای تکثیر ویروسی و نرمال شدن سطح آلانین ترانس آمیناز (ALT). بسته به این شاخص ها، تا پایان درمان و 6 ماه پس از اتمام آن، چندین نوع پاسخ متمایز می شود:
1. پاسخ ماندگار. با ناپدید شدن نشانگرهای تکثیر ویروسی و عادی شدن سطح ALT در طول درمان و 6 ماه پس از پایان دوره درمان مشخص می شود.
2. پاسخ ناپایدار (گذرا). در طول درمان، نشانگرهای تکثیر ناپدید می شوند و سطح ALT عادی می شود، اما در عرض 6 ماه پس از توقف درمان، عود ایجاد می شود.
3. پاسخ جزئی. در طول درمان، سطح ALT کاهش می یابد یا عادی می شود، در حالی که نشانگرها باقی می مانند همانند سازی
4. بدون پاسخ. تکثیر ویروس و افزایش سطح ALT همچنان ادامه دارد.
بزرگی پاسخ پایدار نشان دهنده اثربخشی درمان با اینترفرون است. اگر 6 ماه پس از اتمام درمان عود رخ نداده باشد، احتمال وقوع آن در آینده کم است.
در مواردی که پاسخ پایدار حاصل نمی شود و عود ایجاد می شود، دوره دوم درمان انجام می شود.
اگر پاسخ ناقص باشد یا وجود نداشته باشد، دوز IFN تنظیم می شود یا از رژیم های درمانی ترکیبی استفاده می شود.
موارد منع مصرف برای درمان با IFN- آ هپاتیت ویروسی مزمن:
1. سیروز کبدی جبران نشده.
2. بیماری های جسمی شدید.
3. ترومبوسیتوپنی< 100 000/мл.
4. لکوپنی< 3000/мл.
5. مصرف مداوم مواد مخدر یا الکل.
6. سابقه بیماری روانی (به ویژه افسردگی شدید).
با توجه به خطر بالای ابتلا به HCC، بیماران مبتلا به سیروز باید کاندیدای درمان IFN-a در نظر گرفته شوند. اینترفرون درمانی در این بیماران در صورتی انجام می شود که عملکرد مصنوعی کبد حفظ شود، تعداد پلاکت ها بیش از 100000 در میلی لیتر باشد، لکوسیت ها بیش از 3000 در میلی لیتر باشد، سابقه عوارض سیروز (خونریزی از واریس مری) وجود نداشته باشد. آسیت، انسفالوپاتی کبدی) و افزایش قابل توجهی در سطح a-fetoprotein وجود ندارد.

عوارض جانبی در طول درمان با IFN-آ

شایع ترین عارضه جانبی در طول درمان با IFN-a سندرمی به نام آنفولانزا وجود دارد که 3 تا 5 ساعت پس از مصرف دارو ایجاد می شود و با تب، میالژی، آرترالژی و سردرد مشخص می شود. این سندرم پس از اولین تزریق شدیدتر است و معمولاً در هفته های اول و دوم درمان به میزان قابل توجهی کاهش می یابد. شدت سندرم را می توان با استفاده از IFN قبل از خواب و با تجویز پاراستامول و/یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی در طول تجویز IFN و صبح روز بعد کاهش داد.
عوارض جانبی مکرر شامل کاهش پلاکت ها و لکوسیت ها است کهدر بیماران مبتلا به سیروز کبدی بارزتر است و معمولاً در ماه دوم تا چهارم درمان ایجاد می شود. اگر ترومبوسیتوپنی و/یا لکوپنی شدید رخ داد، دوز IFN را کاهش دهید.
عوارض جانبی نادر کاهش اشتها و کاهش وزن در طول درمان است که نیازی به قطع درمان ندارد. عوارض جانبی نادر نیز شامل افسردگی است که بیشتر در بیماران با سابقه روانی شدید ایجاد می شود. در صورت بروز افسردگی، درمان باید متوقف شود. بنابراین بیماران با سابقه افسردگی باید قبل از شروع درمان توسط روانپزشک بررسی شوند.
عوارض خود ایمنی هنگام استفاده از INF-a به ندرت ایجاد می شوند، اما وقوع آنها مستلزم قطع درمان است.

درمان هپاتیت C مزمن

ویروس هپاتیت C علت اصلی هپاتیت مزمن و HCC است و منجر به ایجاد سیروز جبران نشده، شایع ترین نشانه برای پیوند کبد است. طبق گزارش سازمان جهانی بهداشت، حدود 1 درصد از جمعیت جهان به ویروس هپاتیت C مبتلا هستند. در فدراسیون روسیه، بروز هپاتیت C از سال 1994 ثبت شده است و افزایش قابل توجه آن مشاهده شده است (از سال 1994 تا 1997 افزایش یافته است. در بروز 180 درصد بود. بیشترین میزان بروز در نوجوانان و جوانان مشاهده می شود.
در آثاری که مطالعه کرده اند تکامل طبیعی عفونت ویروسی هپاتیت C، نشان داده شده است که زمان از شروع عفونت تا ایجاد هپاتیت مهم بالینی 10 تا 20 سال، تا ایجاد سیروز کبدی - بیش از 20 سال و تا توسعه HCC - حدود 30 سال.این داده ها و همچنین افزایش عفونت با ویروس هپاتیت C و عدم وجود ایمونوپروفیلاکسی موثر، حاکی از افزایش مستمر عوارض و مرگ و میر ناشی از سیروز کبدی ناشی از این ویروس در 10 تا 20 سال آینده است.
هدف از درمانبیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن ریشه کن کردن ویروس، کند کردن پیشرفت بیماری و کاهش خطر ابتلا به HCC است.
اندیکاسیون های درمان INFآ بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن: تشخیص RNA HCV در خون و افزایش سطح ALT.
عوامل پیش بینی کننده پاسخ خوب به درمان IFN آ : دوره کوتاه بیماری، سن جوان، عدم وجود سیروز، سطح پایین HCV RNA (< 10 5 k/ml)، ژنوتیپ HCV 2 - 6، HIV منفی، جنسیت مونث.
مهمترین عامل در پاسخ، ژنوتیپ ویروس است. کمترین اثر درمانی در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1b به دست می آید. این ژنوتیپ در فدراسیون روسیه حدود 70٪ از کل موارد عفونت را تشکیل می دهد. با درمان طولانی مدت، برخی از بیماران با ژنوتیپ 1b می توانند به پاسخ پایداری دست یابند.
گسترده ترین موارد زیر است رژیم درمانی: 3 واحد بین المللی 3 بار در هفته به مدت 6 ماه. نظارت بر بیماران، از جمله تجزیه و تحلیل بالینی (تعداد لکوسیت ها و پلاکت ها) و مطالعات بیوشیمیایی (ترانسمینازها) در هفته های 1، 2 و 4 درمان، سپس هر 4 هفته تا پایان دوره درمان انجام می شود.
هنگام استفاده از رژیم درمانی توصیف شده، ریشه کنی RNA HCV و عادی سازی ALT در پایان دوره درمان در 30 تا 40٪ بیماران حاصل می شود، اما اکثر آنها طی 6 ماه آینده عود می کنند و شدت آن پاسخ مداوم 10 - 20٪ است. افزایش پاسخ پایدار را می توان با افزایش طول مدت درمان با اینترفرون از 6 تا 12 ماه یا افزایش دوزهای IFN- به دست آورد.آ در 3 ماه اول درمان تا 6 واحد بین المللی 3 بار در هفته.
اولین ارزیابی از اثربخشی درمان 3 ماه پس از شروع IFN- انجام می شود.آ . این به دلیل این واقعیت است که در 70٪ از بیمارانی که به پاسخ پایدار دست می یابند، RNA HCV در 3 ماه اول درمان از خون ناپدید می شود. اگرچه برخی از بیماران ممکن است RNA HCV را در طول دوره پیگیری (بین 4 تا 6 ماه درمان) پاک کنند، اما بعید است که به پاسخ پایدار دست یابند.
مطالعات منتشر شده اخیر نشان می دهد که درمان با اینترفرون ممکن است پیشرفت سیروز کبدی را کاهش دهد و از ایجاد HCC در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن جلوگیری کند یا به تاخیر بیاندازد. بنابراین، با درجه بالایی از فعالیت هپاتیت، زمانی که هدف درمان با اینترفرون کاهش پیشرفت بیماری است، ادامه درمان با IFN-آ.
شواهد بحث برانگیزی در مورد نیاز به درمان بیماران با سطوح ALT طبیعی یا کمی بالا وجود دارد. بر اساس مفاهیم مدرن، درمان در این بیماران باید زمانی انجام شود که غلظت بالای HCV RNA در خون یا وجود فعالیت التهابی بالا در کبد تشخیص داده شود.
به بیمارانی که دچار عود بیماری شده‌اند، دوره دوم درمان با همان IFN-a در دوزهای بالاتر (6 IU 3 بار در هفته) داده می‌شود یا IFN-a نوترکیب با لکوسیت یک جایگزین می‌شود. درمان به مدت 12 ماه انجام می شود. پاسخ بادوام در 30 تا 40 درصد بیماران به دست می آید.
یک رژیم جایگزین برای بیمارانی که عود می کنند یا به درمان پاسخ نمی دهند، استفاده از IFN-a است در ترکیب با ریباویرین
ریباویرین آنالوگ نوکلئوزهای پورین است و دارای طیف گسترده ای از فعالیت ضد ویروسی در برابر ویروس های RNA و DNA است. مکانیسم اثر آن به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است. فرض بر این است که اثر مخربی بر RNA ویروسی و سنتز پروتئین های ویروسی دارد.
هنگامی که ریباویرین به عنوان تک درمانی استفاده می شود، کاهشی در غلظت RNA HCV وجود ندارد، اگرچه سطح ALT به طور قابل توجهی کاهش می یابد. هنگام استفاده در ترکیب با IFN-آ مقدار پاسخ پایدار در مقایسه با استفاده از IFN به تنهایی به 49٪ افزایش می یابد. این با کاهش دفعات عود رخ می دهد. دوزهای ریباویرین از 600 تا 1200 میلی گرم در روز متغیر است.
شایع ترین عارضه جانبی درمان با ریباویرین، کم خونی همولیتیک است. میانگین کاهش هموگلوبین 3 گرم در دسی لیتر است,اگرچه مواردی از کاهش بیش از 5 تا 6 گرم در دسی لیتر وجود داشته است. کاهش هموگلوبین به سطح 8.5 گرم در دسی لیتر مستلزم قطع درمان است. سایر عوارض جانبی رایج عبارتند از راش و حالت تهوع. باید در نظر داشت که ریباویرین یک داروی تراتوژن است.بنابراین، زنان در سنین باروری که تحت درمان با ریباویرین قرار می گیرند باید از روش های پیشگیری از بارداری استفاده کنند. مدت زمان خطر تراتوژنیک پس از قطع درمان با ریباویرین به وضوح مشخص نیست.
در درمان هپاتیت C مزمن، از داروهای دیگر نیز به عنوان تک درمانی یا همراه با IFN-a استفاده می شود. . اینها عبارتند از: داروهای ضد ویروسی - آمانتیدین. سیتوکین ها - فاکتور محرک گرانولوسیت-ماکروفاژ و تیموزین a1. اورسودوکسی کولیک اسید فلبوتومی برای کاهش سطح آهن استفاده می شود. اما هیچ یک از این عوامل تاثیر قابل توجهی بر تیتر HCV RNA در خون و یا کند کردن پیشرفت بیماری نشان ندادند.
رویکردهای درمان هپاتیت C مزمن با عفونت همزمان با ویروس هپاتیت G تفاوت قابل توجهی با رویکردهای هپاتیت C مزمن بدون عفونت همزمان ندارد.
جهت‌های بیشتر در جهت افزایش اثربخشی درمان هپاتیت C مزمن شامل مطالعه مهارکننده‌های پروتئاز اختصاصی HCV - هلیکازها، و همچنین مطالعه اصلاح IFN- است.با زنجیره بلند پلی اتیلن گلیکول متصل به آن. این اصلاح نیمه عمر اینترفرون را از 6 ساعت به 5 روز افزایش می دهد، که اجازه می دهد این دارو یک بار در هفته تجویز شود. مطالعات بالینی در حال حاضر در حال انجام است.
ایجاد سیروز کبدی جبران نشده در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن نشانه ای برای پیوند کبد است. در بیشتر کشورها 20 تا 30 درصد از پیوندهای کبد به همین دلیل انجام می شود. پس از پیوند، اکثر بیماران دچار عفونت مکرر HCV در کبد اهدایی می شوند. با این حال، این بر میزان رد پیوند و بقا در مقایسه با پیوندهای انجام شده به دلایل دیگر تأثیری ندارد. در دوره پس از پیوند برای درمان هپاتیت C ویروسی IFN-a به تنهایی یا در ترکیب با ریباویرین ارزش محدودی دارد.
در حال حاضر هیچ پیشگیری خاصی از هپاتیت C مزمن وجود ندارد. ناهمگونی ژنتیکی بزرگ ژنوم ویروس و فراوانی بالای جهش ها مشکلات قابل توجهی را در ایجاد واکسن ایجاد می کند.

درمان هپاتیت B مزمن

فراوانی عفونت HBsAg در جمعیت با نوسانات قابل توجهی بسته به منطقه جغرافیایی و به طور متوسط ​​1 تا 2 درصد است. در فدراسیون روسیه در سال های اخیر تمایل به افزایش بروز هپاتیت B وجود داشته است.
هدف درمانهپاتیت مزمن B - دستیابی به تبدیل سرمی و حذف HBsAg، کند کردن پیشرفت بیماری و کاهش خطر ابتلا به HCC.
موارد مصرف اینترفرون درمانی: تشخیص نشانگرهای تکرار HBV - HBeAg، HBcAb IgM، HBVDNA و سطوح ALT بالا.
: سطح ALT بیش از 2 برابر یا بیشتر از حد نرمال (در مقایسه با سطح طبیعی ALT، مقدار 2 برابر افزایش می یابد)، سابقه پزشکی کوتاه، سطح پایین DNA HBV (سطح کمتر از 200 pg/ml پاسخ را 4 برابر افزایش می دهد). عدم وجود سابقه علائم مصرف داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، وجود علائم بافت شناسی فعالیت، منفی بودن HIV.
اولین ارزیابی از اثربخشی درمان با شروع تبدیل سرمی - حذف HBeAg و ظهور آنتی HBe ارزیابی می شود. تقریباً همزمان با HBeAg، DNA HBV ناپدید می شود. در طول شروع تبدیل سرمی (ماه دوم تا سوم درمان)، سطح ترانس آمینازها 2 تا 4 برابر نسبت به سطح اولیه افزایش می یابد که نشان دهنده حذف تعیین شده از نظر ایمنی HBV است. افزایش سندرم سیتولیتیک معمولاً بدون علامت است، اما در برخی بیماران بدتر شدن بالینی با ایجاد زردی و در برخی موارد انسفالوپاتی کبدی رخ می دهد.
متداول ترین مورد استفاده موارد زیر است رژیم درمانی IFNآ : روزانه 5 واحد بین المللی یا 3 بار در هفته 10 واحد بین المللی. مدت درمان 16 تا 24 هفته است. بیماران در 4 هفته اول درمان به صورت هفتگی، سپس هر 2 هفته به مدت 8 هفته و سپس هر 4 هفته یک بار تحت نظر قرار می گیرند. وضعیت بالینی، تعداد سلول های خونی و سطح ترانس آمینازها کنترل می شود.
هنگام استفاده از رژیم های درمانی فوق، یک پاسخ گذرا در 30 تا 56 درصد بیماران به دست می آید. پاسخ پایدار در 30 تا 40 درصد بیماران مشاهده شد. ناپدید شدن HBsAg در 7 تا 11 درصد به دست می آید. میزان پاسخ پایدار در طول عفونت با یک سویه جهش یافته HBV (زمانی که HBeAg تشخیص داده نمی شود)، و همچنین در بیماران مبتلا به سیروز کبدی و با فعالیت بیوشیمیایی اولیه کم کاهش می یابد.
درمان بیماران مبتلا به سیروز کبدی ناشی از HBV با دوزهای پایین‌تر IFN-a انجام می‌شود. (3 IU 3 بار در هفته)، برای یک دوره طولانی - 6 تا 18 ماه.
نظر روشنی در مورد استفاده از پردنیزولون برای افزایش اثربخشی درمان در بیماران با سطوح اولیه ALT پایین وجود ندارد. استفاده از یک دوره اولیه درمان با پردنیزولون (طرح: 2 هفته با دوز روزانه 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم، 1 هفته با دوز 0.45 میلی گرم بر کیلوگرم، 1 هفته با دوز 0.25 میلی گرم بر کیلوگرم، سپس قطع و بعد از آن 2 هفته IFN-a ) افزایش اثربخشی درمان را نشان داد. با این حال، در 10-15٪ از بیماران، استفاده از آن منجر به توسعه جبران بیماری و عدم امکان درمان بیشتر با اینترفرون می شود.
اگر در 4 ماه اول درمان، تبدیل سرمی رخ ندهد یا بیماران با پاسخ اولیه کامل دچار عود شوند، لازم است رژیم درمانی تنظیم شود یا یک دوره درمانی تکرار شود. برای این منظور از لامیوودین یا فامسیکلوویر استفاده می شود. این داروها به تنهایی یا همراه با IFN-a استفاده می شوند.
لامیوودین و فامسیکلوویر داروهایی با فعالیت ضد ویروسی هستند و آنالوگهای نوکلئوزیدی نسل دوم هستند. آنها فقط روی ویروس های DNA عمل می کنند. مزیت آنها نسبت به IFN-a سهولت استفاده است (داروها به صورت خوراکی تجویز می شوند) و وجود عوارض جانبی بسیار کمتر (ضعف، سردرد، میالژی، درد شکم، حالت تهوع، اسهال).
اطلاعات محدودی در مورد استفاده از این داروها در درمان هپاتیت B مزمن وجود دارد. در طول اولین دوره درمان با لامیوودین، اثربخشی آن مشابه IFN-a است. هنگام انجام دوره های مکرر درمان، استفاده از لامیوودین در ترکیب با IFN-a تنها در 20 درصد بیماران منجر به تبدیل سرمی می شود.
در درمان هپاتیت مزمن B از داروهای دیگری مانند لوامیزول، تیموزین-آ 1 و مجموعه ای از سیتوکین ها نیز استفاده می شود. از این گروه از داروها، پرمصرف ترین آنها تیموزین-آ 1 است که یک پلی پپتید با منشاء تیموسی است. 35% همسانی با ناحیه C ترمینال IFN-a دارد که به عنوان یک جزء مهم مسئول اثر ضد ویروسی در نظر گرفته می شود. در مطالعات اولیه تیموزین نوترکیب a 1 اثربخشی مشابهی با IFN-a نشان داد در دستیابی به یک پاسخ پایدار
در بیماران مبتلا به سیروز HBV جبران نشده، تنها درمان موثر پیوند کبد است. در این مورد، لازم است خطر بالای ابتلا به هپاتیت B ویروسی در کبد اهدا کننده در دوره پس از پیوند در نظر گرفته شود.
پیشگیری خاص از هپاتیت B مزمن شامل استفاده از واکسن است.

درمان هپاتیت مزمن D

میزان تشخیص ویروس هپاتیت D در بیماران با HBsAg مثبت تقریباً 5 تا 10 درصد است. احتمال ابتلا به هپاتیت D در تمام بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV باید در نظر گرفته شود.
هدف درمان- حذف HDV RNA و HBsAg، کاهش پیشرفت بیماری.
موارد مصرف IFN-تراپیآ: وجود anti-HDV و HDV RNA در بیماران مبتلا به بیماری کبدی جبران شده و علائم فعالیت بیوشیمیایی. همراه با HDV RNA، یک آزمایش تاییدی برای CGD، تشخیص HDAg در بافت کبد است.
عوامل پیش بینی کننده پاسخ بادوام، نصب نشده. مطالعات اولیه نشان داده است که در بیماران مبتلا به HIV اثربخشی درمان هپاتیت مزمن D با بیماران بدون عفونت HIV مطابقت دارد.
معمولاً از رژیم های درمانی IFN-a زیر استفاده می شود: : روزانه 5 واحد بین المللی یا 3 بار در هفته 9 واحد بین المللی. مدت درمان 6-12 ماه است. سایر رژیم های درمانی برای IFN-آ : 6 ماه اول 10 IU 3 بار در هفته، سپس 6 ماه 6 IU 3 بار در هفته. نظارت بر بیماران بر اساس طرح هپاتیت B مزمن انجام می شود.
پاسخ گذرا در 40 تا 50 درصد بیماران به دست می آید. با ناپدید شدن HDV RNA و عادی شدن ALT در پایان دوره درمان مشخص می شود. با پیگیری بیشتر، 25٪ دچار عود می شوند. پاسخ مداوم در 9 تا 25 درصد بیماران مشاهده می شود. با این حال، تنها در بخش کوچکی از این بیماران (تا 10٪) HBsAg ناپدید می شود.
تحقیقات در مورد استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدی در درمان هپاتیت مزمن D کامل نشده است.
پیشگیری و نقش پیوند کبد در درمان هپاتیت مزمن D مانند هپاتیت مزمن B است.

ادبیات:

1. Poynard T، Bedossa P، Opolon P، و همکاران. تاریخچه طبیعی پیشرفت فیبروز کبد در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن. گروه های OBSVIRC، METAVIR، CLINIVIR و DOSVIRC // Lancet 1997؛ 349 (9055): 825-32.
2. داده های مرکز فدرال نظارت بهداشتی و اپیدمیولوژیک دولتی وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، 1998.
3. Lvov D.K., Samokhvalov E.I., Mishiro S. et al. الگوهای گسترش ویروس هپاتیت C و ژنوتیپ های آن در روسیه و کشورهای CIS // Questions of Virology 1997; 4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. مقایسه رژیم‌های اولیه و دوز ثابت اینترفرون آلفا2a در هپاتیت C مزمن: یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. گروه مطالعاتی اینترفرون چند مرکزی فرانسوی // J Viral Hepat. 1998؛ 5 (1): 53-9.
5. Shiffman ML. مدیریت هپاتیت C // دیدگاه های بالینی در گوارش 1998؛ 6-19.
6. Reichard O، Schvarcz R، Weiland O. درمان هپاتیت C: آلفا اینترفرون و ریباویرین // Hepatology 1997؛ 26 (3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M، Restuccia S، Motta M و همکاران. اینترفرون، کورتیزون و داروهای ضد ویروسی در درمان هپاتیت ویروسی مزمن: مروری بر 30 سال درمان // فارماکوتراپی 1997؛ 17 (5): 998-1005.
8. Krogsgaard K، Marcellin P، Trepo C، و همکاران. پیش درمانی با پردنیزولون اثر اینترفرون لنفوبلاستوئید انسانی را در هپاتیت مزمن B افزایش می دهد// Ugeskr Laeger 1998 (Sep 21);160 (39): 5657-61.
9. Mutimer D، Naoumov N، Honkoop P، و همکاران. درمان ترکیبی آلفا اینترفرون و لامیوودین برای عفونت هپاتیت B مزمن مقاوم به آلفا اینترفرون: نتایج یک مطالعه آزمایشی // J Hepatol 1998؛ 28 (6): 923-9.
10. Puoti M، Rossi S، Forleo MA. و همکاران درمان هپاتیت مزمن D با اینترفرون آلفا-2b در بیماران مبتلا به عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی// J Hepatol 1998؛ 29 (1): 45-52.
11. Farci P، Mandas H، Coiana A، و همکاران. درمان هپاتیت کرومیک D با اینترفرون-2 a// N Engl J Med 1994؛ 330:88-94.

نحوه از بین بردن ویروس هپاتیت C به دلیل گسترش عفونت و توانایی آن در منجر به عوارض جدی یک موضوع مبرم است. ده ها روش درمانی سنتی و غیر سنتی وجود دارد. طرح های تجربی و کلاسیک برای مبارزه با این بیماری وجود دارد. مواردی از خوددرمانی هپاتیت C ثبت شده است. پزشکان یک رژیم درمانی را توصیه می کنند. اما آخرین "کلمه" همیشه متعلق به بیمار است. به چه چیزی اعتماد کنیم و چگونه رفتار کنیم؟

هنگامی که هپاتیت C تشخیص داده می شود، درمان ضد ویروسی همیشه نیازی به شروع فوری ندارد. تقریباً در 20-5 درصد بیماران، بدن به تنهایی قادر است عفونت هپاتیت ویروسی را از بین ببرد. چگونه؟ سیستم ایمنی تحریک می شود. اگر قوی باشد، بیمار جوان است و به غیر از هپاتیت مبتلا نیست، ممکن است پزشک دوره درمانی را به تعویق بیندازد، در عین حال، نه تنها به سن فرد مبتلا توجه می شود، بلکه:

• ژنوتیپ ویروس شناسایی شده؛
• مدت زمان عفونت؛
• بار ویروسی؛
• تمایل بیمار به سیروز

هنگام انتخاب درمان برای یک بیماری، پزشکان به آخرین عامل توجه ویژه ای می کنند. برای تعیین میزان احتمال ابتلای بیمار به سیروز، پزشک مطالعه ای را برای شناسایی نشانگرهای ایمونوژنتیک خاص انجام می دهد.

سؤال از بیمار نیز مهم است. تمایل به ایجاد سیروز کبدی به طور ژنتیکی تعیین می شود.

اگر خطر ایجاد عارضه بالا باشد، درمان بلافاصله شروع می شود، حتی با پیش نیازهای دیگر برای خود بهبودی. سیروز یک فرآیند برگشت ناپذیر است. جایگزینی اکثر سلولهای کبدی طبیعی با بافت فیبری غیرعملکردی دلیل پیوند عضو است. و این زندگی بیمار را تهدید می کند. اولاً، کبد ممکن است ریشه نکند. ثانیا، انتخاب یک عضو اهداکننده مشکل است.

هدف اصلی درمان ریشه کنی ویروس است، یعنی حذف آن از بدن. اگر این امکان پذیر نباشد، دوره درمان با هدف کاهش سرعت پیشرفت التهاب در کبد است. این از پیشرفت عفونت به سرطان یا سیروز جلوگیری می کند.

اثربخشی درمان به عوامل زیر بستگی دارد:

1. سن بیمار و سلامت اولیه.
2. شرایط کبد در زمان تشخیص هپاتیت.
3. بار ویروسی، یعنی مقدار پاتوژن شناسایی شده در خون.
4. اشکال هپاتیت می تواند حاد یا مزمن باشد.

درمان دارویی مبتنی بر استفاده از داروهای ضد ویروسی است.داروهایی با اثر مستقیم تجویز می شوند که به ترکیبات پروتئینی عامل هپاتیت حمله می کنند. پاتوژن نمی تواند بیشتر تولید مثل کند.

تا همین اواخر، ترکیب ریباویرین و اینترفرون استاندارد طلایی برای درمان هپاتیت C در نظر گرفته می شد. با این حال، این درمان بی خطر نبود. علاوه بر این، اثربخشی درمان بیش از 50٪ نیست. اکنون داروهای مؤثرتر و ایمن تری وجود دارد که می تواند ویروس را کاملاً از بین ببرد. از جمله آنها می توان به Ledipasvir، Sofosbuvir، Daclinase اشاره کرد.

درمان ضد ویروسی موارد منع مصرف دارد. از جمله:

• عدم تحمل به اجزای فردی دارو؛
• درمان ناموفق با داروهای مشابه در گذشته.

علاوه بر این، محصولات نسل جدید گران هستند. هر ماه باید از 500 تا 2500 دلار خرج کنید. بنابراین محصولات جدید در اختیار تعداد محدودی از بیماران قرار می گیرد. پزشکان مجبورند رژیم درمانی قدیمی را تجویز کنند.

هنگام درمان با داروهای نسل جدید و اینترفرون، استفاده از داروهای کمکی اجباری است. اصلی ترین آنها محافظ کبد هستند. آنها از سلول های کبد محافظت می کنند و از عملکرد آنها حمایت می کنند. پزشکان اغلب Essentiale و Silimar را تجویز می کنند.

انتخاب درمان همیشه فردی و بر اساس نتایج معاینه است. مدت زمان مصرف داروها حداقل 3 ماه است. در برخی موارد بیمار مجبور است سال ها دارو مصرف کند.

نتایج تحقیقات نشان داده است که ویروس هپاتیت C بسیار مقاوم است و می تواند تقریباً 6 هفته در خون خشک شده فعال بماند. طول عمر یک ویروس در هوا مستقیماً به دما بستگی دارد:

1. اگر جو بین 2-22+ درجه گرم شود، پاتوژن می تواند تا 7 روز فعال بماند.
2. هنگامی که دمای هوا در یک جهت تغییر می کند، فعالیت ویروس کاهش می یابد.

معلوم می شود که اگر وظیفه کشتن یک عامل بیماری زا در محیط خارجی باشد، باید شرایط نامطلوب برای آن ایجاد شود، سرما عامل بیماری زا را از بین نمی برد، فقط فعالیت آن را کاهش می دهد. اما جوشاندن ویروس را می کشد.

اگر ویروس هپاتیت C در معرض نور ماوراء بنفش قرار گیرد، پاتوژن فورا می میرد.

پس از ورود ویروس به بدن، فرد ممکن است برای مدت طولانی احساس خوبی داشته باشد، بدون اینکه حتی شک کند که آلوده است. در این حالت، عامل ایجاد کننده هپاتیت می تواند همراه با بزاق، خون و سایر مایعات بیولوژیکی به محیط خارجی رها شود.

موارد زیر ممکن است خطرناک باشد:

• خون خشک شده بر روی سطح ابزار (آرایشی و پزشکی)، تیغ و سایر اشیاء؛
• خون، مایع منی و بزاق آلوده که با پوست یا غشاهای مخاطی آسیب دیده یک فرد سالم تماس پیدا کرده است.

در خارج از بدن انسان، در دمای اتاق، ویروس عامل هپاتیت C می تواند حداقل 16 ساعت فعال بماند. در برخی موارد، پاتوژن تا 4 روز زنده می ماند.

شایان ذکر است که شما نمی توانید از طریق قطرات معلق در هوا یا تماس (دست دادن، در آغوش گرفتن) آلوده شوید.

عفونت می تواند برای مدت طولانی در خون اهدایی باقی بماند. پاتوژن حدود 10 ماه در یک مخزن زنده می ماند.

ویروسی که باعث هپاتیت C می شود در برابر مواد ضدعفونی کننده مختلف مقاوم نیست. با این حال، شستن دست های خود پس از بازدید از مکان های عمومی ممکن است کافی نباشد.

برای از بین بردن سریع عامل ویروسی، لازم است سطح پوست آسیب دیده را با هرگونه ضد عفونی کننده ضد عفونی کنید. پاتوژن را می توان با موارد زیر از بین برد:

• اسید بوریک، هیدروکلریک یا فسفریک؛
• آب اکسیژنه؛
• میرامیستین یا کلرهگزیدین.

در طول عمل جراحی، از محلول ید برای درمان ناحیه مداخله استفاده می شود. این به جلوگیری از ورود ویروس به زخم باز کمک می کند.

با وسایل جراحی چه کنیم؟ آنها همیشه در دستگاه های خاصی که تجهیزات در معرض دمای بالا یا اشعه ماوراء بنفش قرار می گیرند، استریل می شوند.

در سالن های زیبایی می توان از مایعات حاوی الکل برای ضدعفونی استفاده کرد. به عنوان مثال، الکل اتیلیک یک ضد عفونی کننده قوی است، در آن، ویروس در دقیقه دوم می میرد. اتیل به تخریب ساختار پروتئینی پاتوژن هپاتیت C کمک می کند.

هنگام درمان یک مورد بالقوه آلوده با الکل، اجازه ندهید تا چند دقیقه تبخیر شود. در غیر این صورت، ضدعفونی موثر نیست.

می توانید با جوشاندن آنها از شر عفونت روی چیزها خلاص شوید. اگر دمای آب بالاتر از 50 درجه باشد، پاتوژن در عرض نیم ساعت می میرد. وقتی دما به 100 درجه می رسد، ویروس در دقیقه دوم از بین می رود.

بنابراین، شستشوی ساده اقلام با خون خشک شده در دمای 60-40 درجه ممکن است کافی نباشد.

اگر خون آلوده با پوست شما تماس پیدا کرد، باید:

1. از سفید کننده استفاده کنید. برای این کار پودر را به نسبت 1 به 100 در آب حل می کنند.محلول در برابر ویروس های هپاتیت و سل موثر است.
2. اگر پوست توسط یک جسم تیز آسیب دیده باشد، باید زخم را فشرده کنید و سعی کنید خون را از آن خارج کنید. پس از این، محل برش باید با آب صابون درمان شود و با الکل اتیل یا ید روغن کاری شود.
3. اگر خون آلوده وارد چشم شد، باید با محلول اسید بوریک 1 درصد به خوبی شسته شود.
4. در صورت وجود احتمال ورود ویروس به دهان، لازم است تا حد امکان بزاق دهان خارج شود و حفره با محلول الکل 70 درصد یا محلول منگنز شسته شود.
5. اگر ویروس وارد مجرای بینی شود، باید محلول نقره را چکه کنید. در داروخانه ها به آن پروتارگل می گویند.

در بیشتر موارد، پس از انجام مراحلی که در بالا توضیح داده شد، ویروس هپاتیت C می میرد. برای تأیید این موضوع، باید یک معاینه جامع انجام دهید. در هفته های 1، 4 و 12 پس از عفونت مشکوک انجام می شود.

از آنجایی که درمان موثر هپاتیت C مستلزم هزینه های مالی قابل توجهی است، رژیم های درمانی غیر سنتی محبوبیت زیادی پیدا می کنند. یکی از آنها روش پروفسور Neumyvakin بر اساس استفاده از پراکسید هیدروژن است.

دارو باید به شرح زیر استفاده شود:

• در روز اول، 2-3 قطره پراکسید حل شده در یک قاشق غذاخوری آب سه بار در روز مصرف کنید.
• روزانه مقدار پراکسید 1 قطره افزایش می یابد.
• هنگامی که دوز به 10 قطره رسید، افزایش دوز را متوقف کنید و دارو را برای 10 روز دیگر مصرف کنید.

سوال دیگر تاثیر دارو بر بدن است.

Neumyvakin تأکید می کند که بیماری های جدی ممکن است:

• استفراغ؛
• اسهال؛
• سرگیجه؛
• ضعف.

بنابراین، قبل از شروع درمان با استفاده از روش Neumyvakin، مهم است که با پزشک خود مشورت کنید. سابقه پیوند عضو ممکن است یک منع مصرف برای استفاده از رژیم آزمایشی باشد.

روش های سنتی مبارزه با ویروس

اگر بیمار برای درمان دارویی هپاتیت C منع مصرف دارد، می‌توانید از روش‌های گیاه‌پزشک استفاده کنید. آنها استفاده از گیاهان دارویی را توصیه می کنند که دارای اثرات ضد التهابی، تحریک کننده سیستم ایمنی، ضد درد و ضد اسپاسم هستند.

درمان گیاهی با هدف سنتز اینترفرون در بدن انجام می شود. سلول های انسانی قادر به تولید آن هستند.اینترفرون اثر مهاری بر روی ویروس دارد و از بروز عوارض هپاتیت جلوگیری می کند.

برای این استفاده:

• جوشانده ای از دانه های خار مریم؛
• تنتور الکلی دانه های خار مریم؛
• پودر ساخته شده از ریشه قاصدک خشک؛
• جوشانده ای که از جو بدون پوست تهیه می شود.
• محصول بر اساس هلبور قفقازی؛
• تزریق ساخته شده از ابریشم ذرت؛
• آب تربچه سیاه مخلوط با عسل طبیعی؛
• تنتور آب گل مروارید چند ساله؛
• تنتور علوفه (دانه و برگ).

علاوه بر این می توان از آب های طبیعی لیمو، زغال اخته، هویج و کلم استفاده کرد. پزشک به شما خواهد گفت که چه مقدار و بر اساس چه برنامه ای مصرف کنید.

پزشکان ثابت کرده اند که بدن انسان به تنهایی قادر است از شر ویروسی که باعث هپاتیت C می شود خلاص شود. این در صورتی امکان پذیر است که فرد دارای دفاع ایمنی قوی باشد. وضعیت ایمنی نیز نقش مهمی در درمان استاندارد این بیماری دارد. برای کاهش زمان درمان و همچنین جلوگیری از عواقب خطرناک هپاتیت، باید رژیم غذایی خاصی را دنبال کنید و عادت های بد را کنار بگذارید.

علاوه بر این مورد نیاز است:

1. رژیم نوشیدن را حفظ کنید، حداقل 7-8 لیوان آب تمیز در روز بنوشید.
2. از خوردن غذاهای چرب، سرخ شده و تند، شکلات، غذاهای پخته شده و گوشت های دودی خودداری کنید.
3. از الکل اجتناب کنید.
4. یک رژیم غذایی مغذی و سرشار از غذاهای گیاهی برای خود فراهم کنید.
5. از روزه داری طولانی مدت خودداری کنید.
6. وعده های غذایی کوچک بخورید. توصیه می شود 5 تا 6 بار در روز وعده های غذایی با وعده های 200 گرمی مصرف شود.
7. مصرف قند خود را محدود کنید.

کشتن کدام ژنوتیپ ویروس دشوارتر است؟

در مجموع، پزشکان توانستند 11 ژنوتیپ مختلف این ویروس را شناسایی کنند، اما تنها شش ژنوتیپ توسط سازمان بهداشت جهانی به رسمیت شناخته شده است:

• اولی به 3 زیر گروه تقسیم می شود: a, b, c.
• شبه‌تیپ‌های دوم a، b، c و d.
• ژنوتیپ سوم به زیرگروه های a، b، c، d، e، f تقسیم می شود.
• سویه چهارم نیز شبه تیپ g دارد.
• ژنوتیپ های پنجم و ششم هپاتیت C تنها دارای یک سویه a هستند.

شایع ترین ژنوتیپ 1 است. حدود 46 درصد از تمام بیماران مبتلا به هپاتیت C را مبتلا می کند. به ندرت، در حدود 30 درصد موارد، سویه سوم پاتوژن تشخیص داده می شود.

رژیم درمانی سنتی مبتنی بر استفاده از اینترفرون بیشترین پاسخ را به ژنوتیپ 1b دارد. از آنجایی که رژیم های درمانی بدون اینترفرون ایجاد شده است، می توان از شر این نوع عفونت خلاص شد.

درمان هپاتیت C طولانی و پرهزینه است. بنابراین، پزشکان توصیه می کنند اقدامات پیشگیرانه برای جلوگیری از عفونت انجام شود. در صورت عدم موفقیت، درمان باید توسط پزشک تجویز شود. اگر درمان دارویی به دلایلی امکان پذیر نباشد، پزشک ممکن است روش های غیر متعارف را توصیه کند.

ترکیبات بهینه داروهای خوراکی برای ریشه کنی ویروس هپاتیت C: نقش ریباویرین

1 گروه کبدی و گوارش، بیمارستان هنری موندور، AP-HP، دانشگاه پاریس-Est، INSERM U955، کرتیل، فرانسه. 2 گروه کبد شناسی و گوارش، مرکز بیمارستان دانشگاه نانسی، دانشگاه لورن، INSERM U954، Vandoeuvre-les-Nancy، فرانسه

انشا

رژیم‌های مدرن بدون اینترفرون خوراکی به پاسخ ویروسی پایدار (SVR) در 90 درصد موارد دست می‌یابند و می‌توانند طول درمان را تا 12 هفته کاهش دهند. در اکثر بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن، از جمله بیماران مبتلا به سیروز و بدون سیروز، که قبلاً درمان نشده و قبلاً درمان شده اند. ترکیبات زیادی از داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم (DAAs) وجود دارد که می تواند برای دستیابی به تعادل مطلوب بین اثربخشی و ایمنی درمان استفاده شود. هر یک از این رژیم ها را می توان به روش های مختلفی تغییر داد، از جمله استفاده از ریباویرین (RBV). هنگام استفاده از ترکیبات مبتنی بر سوفوسبوویر (SOF)، استفاده از RBV در شرایط زیر مناسب است: در بیماران آلوده به ویروس هپاتیت C (HCV) ژنوتیپ 1، که قبلا تحت درمان قرار گرفته اند و سیروز یا سیروز جبران نشده دارند، و در بیماران مبتلا به ژنوتیپ HCV. 3، با سیروز کبدی. در این شرایط، افزودن RBV می تواند طول درمان را تا 12 هفته کاهش دهد. در بیشتر موارد، که منجر به کاهش ارزش آن می شود. نیاز به استفاده از RBV در بیماران مبتلا به سیروز تحت درمان با SOF و simeprevir هنوز مشخص نیست. RBV برای درمان همه بیماران آلوده به HCV ژنوتیپ 1a توصیه می شود که ترکیبی از سه DAA را دریافت می کنند: پاریتاپرویر/ریتوناویر، اوبیتاسویر، داسابوویر. به طور کلی، افزودن RBV به ترکیبات مختلف DAA کمی خطر کم خونی را افزایش می دهد. با این حال، کم خونی شدید نادر است و به خوبی به کاهش دوز RBV بدون تأثیر بر SVR پاسخ می دهد.

در عمل، از آنجایی که RBV یک داروی ارزان قیمت است که هنگام ترکیب با رژیم‌های بدون اینترفرون به خوبی تحمل می‌شود، ابزاری موثر برای بهبود رژیم‌های درمانی هپاتیت C و بهینه‌سازی نتایج آن باقی می‌ماند.

© 2015 انجمن اروپایی برای مطالعه کبد.

کلمات کلیدی: ریباویرین، داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم، بدون اینترفرون، سوفوسبوویر.

اختصارات: ASV - asunaprevir. APRI - آسپارتات آمینوترانسفراز / شاخص پلاکتی. DCV - داکلاتاسویر؛ HCV - ویروس هپاتیت C؛ IFN - اینترفرون؛ LDV - لدیپاسویر؛ PegIFN - پگین اینترفرون؛ RBV - ریباویرین؛ SMV - simeprevir؛ SOF - sofosbuvir؛ GPT - گوانوزین تری فسفات؛ IMPDH - اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز؛ DAAs - داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم؛ SVR - پاسخ ویروسی پایدار؛ CHC - هپاتیت C مزمن.

معرفی

هپاتیت C مزمن (CHC) با آسیب پیشرونده کبدی رخ می دهد که می تواند منجر به ایجاد سیروز و سرطان کبد شود. بر اساس برآوردهای مدرن، CHC حدود 130 تا 150 میلیون نفر را تحت تاثیر قرار می دهد و میزان مرگ و میر آن 350000 مورد در سال است. امروزه 7 ژنوتیپ از ویروس هپاتیت C (HCV) شناسایی شده است که ژنوتیپ 1 شایع ترین ژنوتیپ در سراسر جهان است.

درمان فعلی برای CHC سوفوسبوویر (SOF)، یک آنالوگ نوکلئوتید یوریدین است که پروتئین غیرساختاری پلیمراز 5B (NS5B) را مهار می‌کند و در ترکیب با سایر داروها از جمله اینترفرون پگیله (PegIFN)، ریباویرین (RBV) و ضد ویروس‌های مستقیم اثر استفاده می‌شود. (DPP). استفاده از رژیم‌های بدون اینترفرون مبتنی بر SOF منجر به افزایش نرخ پاسخ ویروسی پایدار (SVR) بیش از 90٪ و در عین حال کاهش طول مدت درمان (≤12 هفته) می‌شود. تأیید سایر رژیم‌های بدون اینترفرون براساس نتایج مطالعات فاز III که نشان می‌دهد آنها به اندازه رژیم‌های بدون اینترفرون حاوی SOF مؤثر هستند، انتظار می‌رود.

درمان ترکیبی با RBV به طور قابل توجهی نرخ پاسخ به PegIFN را با جلوگیری از عود افزایش داد. RBV جزء مهمی از رژیم‌های مبتنی بر PegIFN بوده که شامل مهارکننده‌های پروتئاز نسل اول است که برای جلوگیری از پیشرفت یا عود ویروسی استفاده می‌شود، اما نتایج حاصل از مطالعات فاز دوم که رژیم‌های مبتنی بر DAA بدون اینترفرون را بررسی می‌کنند، نشان می‌دهند که گنجاندن RBV در رژیم نیست. همیشه . اگرچه RBV در غیاب PegIFN کمتر سمی است، تراتوژن است و باعث کم خونی همولیتیک می شود. بنابراین، هدف از این بررسی، شناسایی جمعیت‌های بیمارانی بود که توصیه‌های مربوط به استفاده از RBV در رژیم‌های مختلف DAA در حال حاضر تأیید شده یا انتظار می‌رود در آینده نزدیک تأیید شوند، باقی می‌ماند.

مکانیسم اثر ریباویرین

ناپدید شدن (درمان) سلول های آلوده (مرحله دوم منحنی) در طول درمان ضد ویروسی تحت تأثیر پارامترهای زیادی رخ می دهد که برخی از آنها را می توان برای بهینه سازی پاسخ به درمان تغییر داد. اینها شامل اثر ضد ویروسی ترکیب دارو، مدت زمان درمان و استفاده از RBV است. بنابراین، بیماران با کاهش آهسته منحنی در مرحله دوم (مانند بیماران با ژنوتیپ نامطلوب IL28B، سیروز، ژنوتیپ HCV 3 یا 1a، و غیره) نیاز به استفاده از یک رژیم با اثر ضد ویروسی بارزتر برای یک دوره مناسب دارند. از زمان علاوه بر این، RBV ممکن است هم در کوتاه کردن مدت درمان و هم در افزایش نرخ SVR برای مدت زمان معین درمان موثر باشد. این به دلیل تسریع مرحله دوم کاهش بار ویروسی توسط RBV از طریق مکانیسم های هنوز ناشناخته در بیمارانی است که با استفاده از رژیم های بدون اینترفرون به سرکوب موثر تولید ویروسی دست یافته اند.

مشخص شده است که RBV در بخش قابل توجهی از بیمارانی که آن را به صورت تک درمانی دریافت می کنند، اثرات ضد ویروسی قوی، متوسط ​​یا گذرا ایجاد می کند. علاوه بر این، در طی تک درمانی RBV، کاهش سطح سرمی آلانین آمینوترانسفراز مشاهده شد که مستقل از فعالیت ضد ویروسی دارو بود. تعدادی از مکانیسم های ممکن برای مهار مستقیم RNA پلیمراز ویروسی توسط دارو پیشنهاد شده است. با این حال، اثر ضد ویروسی متوسط ​​تک درمانی RBV در داخل بدن، این فرضیه (مهار مستقیم RNA پلیمراز) را بعید می کند. پیشنهاد شده است که فعالیت ضد ویروسی RBV به دلیل کاهش گوانوزین تری فسفات داخل سلولی ناشی از مهار اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز (IMPDH) توسط دارو است. با این حال، سایر مهارکننده‌های اختصاصی قوی IMPDH که به تنهایی یا همراه با RBV یا IFN استفاده می‌شوند، تأثیر قابل‌توجهی بر تکثیر HCV در بیماران مبتلا به CHC ندارند. این نشان می دهد که مهار IMPDH به فعالیت ضد ویروسی RBV مربوط نمی شود. در بیماران مبتلا به HCV که RBV دریافت می کنند، مفهوم خواص جهش زایی RBV منجر به ایجاد یک "فاجعه خطا" می شود، به عنوان مثال، اختلال در توزیع انواع جهش یافته در شبه گونه ها و ظهور نسلی از جمعیت های ویروسی غیرقابل زنده بودن. ، نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. با این حال، نتایج متناقضی به دست آمد. با این حال، یک مطالعه اخیر انجام شد که در آن تجزیه و تحلیل جهش های ناشی از RBV با استفاده از روش توالی یابی عمیق بسیار حساس انجام شد. این مطالعه نشان داد که RBV با القای جایگزینی نوکلئوتید در برابر HCV جهش زا است، که ممکن است فعالیت ضد ویروسی RBV را توضیح دهد. اما جهش زایی ناشی از RBV توسعه پاسخ بیوشیمیایی را توضیح نمی دهد. در نهایت، این فرضیه که RBV ممکن است به عنوان عاملی عمل کند که مسیر سیگنالینگ IFN را با افزایش القای ژن های تحریک شده با IFN تحریک می کند، در داخل بدن تایید نشده است. بنابراین، اختلاف بین پاسخ های ضد ویروسی و بیوشیمیایی به RBV نشان می دهد که RBV ممکن است از طریق مکانیسم های مختلف عمل کند. در عین حال، اثر ضد ویروسی مستقیم دارو تا حدی با خواص جهش زایی آن توضیح داده می شود و اثر بیوشیمیایی غیرمستقیم از طریق یک مکانیسم هنوز ناشناخته تحقق می یابد.

تأثیر RBV بر اثربخشی درمان در بیماران بدون سیروز آلوده به ژنوتیپ 1 HCV

رژیم های مبتنی بر سوفوسبوویر

در شرایط آزمایشگاهی، فعالیت پانگنوتیپی قوی SOF در برابر HCV (ژنوتیپ‌های 1a، 1b، 2a، 2b، 3a، 4a، 5a و 6a) در غلظت‌هایی که تکثیر ویروس را تا 50% مهار می‌کردند، برابر با 0.014-0.11 میکرومولار نشان داده شد. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از ترکیبات دارویی برهمکنش‌های افزایشی بین SOF و IFN را نشان داده‌اند. فقط هم افزایی جزئی برای ترکیب SOF و RBV یافت شد. با این حال، در مطالعه فاز II ELECTRON، همه 10 بیمار ساده درمان آلوده به ژنوتیپ 2 و 3 HCV که درمان SOF + RBV را به مدت 12 هفته دریافت کردند، SVR را در هفته 24 به دست آوردند (SVR24). 10 بیمار ساده درمان آلوده به ژنوتیپ های 2 و 3 HCV به مدت 12 هفته تک درمانی SOF دریافت کردند و تنها 6 نفر از آنها به SVR24 دست یافتند. در این گروه، تمام 10 بیمار پاسخ سریع داشتند و سطوح HCV RNA غیرقابل شناسایی تا هفته 4 درمان داشتند که در طول دوره درمان باقی ماند. 4 بیمار پس از اتمام درمان دچار عود شدند. اگرچه قدرت آماری مطالعه به دلیل حجم نمونه کوچک محدود است، یافته ها نقش مهم RBV را در جلوگیری از عود و حفظ پاسخ ضد ویروسی برجسته می کند.

سوفوسبوویر و ریباویرین

یک مطالعه مستقل اثربخشی SOF را در ترکیب با RBV به مدت 24 هفته ارزیابی کرد. در بیماران ساده درمان آلوده به ژنوتیپ 1 HCV. در بخش دوم مطالعه، 50 بیمار به طور تصادفی برای دریافت SOF همراه با RBV قرار گرفتند که بر اساس وزن بدن یا با دوز پایین 600 میلی گرم در روز تجویز شد. میزان SVR24 در بیمارانی که RBV مبتنی بر وزن دریافت کردند، 68 درصد و در بیمارانی که RBV با دوز پایین دریافت کردند، تنها 48 درصد بود. با این حال، با توجه به نسبت اثربخشی به هزینه پایین، استفاده از این استراتژی در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV توصیه نمی شود.

Sofosbuvir و Ledipasvir

3 مطالعه فاز III ترکیب SOF را با لدی پاسویر (LDV) (یک مهارکننده NS5A) با و بدون RBV (1000 میلی گرم در روز در بیماران با وزن کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم در روز در بیماران با وزن 75 کیلوگرم یا بیشتر) در بیماران مختلف ارزیابی کردند. گروه های بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV (جدول 1). توجه به این نکته مهم است که این مطالعات به اندازه کافی برای مقایسه پاسخ‌ها به رژیم‌های با و بدون RBV یا اثربخشی درمان در هفته‌های 12 و 24 نداشتند. در بیماران بدون سیروز بدون درمان و آلوده به ژنوتیپ 1 HCV، SOF + LDV به مدت 8 هفته. به اندازه SOF + LDV با RBV به مدت 8 هفته موثر بود. و رژیم SOF + LDV به مدت 12 هفته. نرخ SVR به ترتیب 94 در مقابل 93 در مقابل 95 درصد بود. در بیمارانی که سابقه درمان با یا بدون سیروز مبتلا به HCV ژنوتیپ 1، SOF + LDV به مدت 12 هفته داشتند. به اندازه SOF + LDV با RBV به مدت 12 هفته موثر بود. و رژیم SOF + LDV یا SOF + LDV + RBV به مدت 24 هفته. (به ترتیب 99 در مقابل 97 در مقابل 98 در مقابل 99 درصد). در بیماران بدون سیروز، افزودن RBV تاثیری بر SVR نداشت. مطالعه سوم همان رژیم‌های 2 مطالعه اول را ارزیابی کرد، اما در بیمارانی که قبلاً با یا بدون سیروز درمان شده بودند. نرخ SVR بین رژیم های با RBV (به ترتیب 96 و 99 درصد برای 12 و 24 هفته) و بدون (به ترتیب 94 و 99 درصد برای 12 و 24 هفته) مشابه بود. در بیماران بدون سیروز، استفاده از RBV تاثیری بر SVR نداشت. بر اساس موارد فوق، SOF و LDV بدون RBV در بیماران بدون سیروز آلوده به ژنوتیپ 1 HCV قابل استفاده است.

سوفوسبوویر و داکلاتاسویر

داکلاتاسویر (DCV) یک مهارکننده پان ژنوتیپی قوی NS5A با فعالیت ضد ویروسی در برابر ژنوتیپ های HCV 1-6 است که در ترکیب با SOF برای درمان CHC استفاده می شود. اثربخشی این ترکیب (SOF + DCV) با و بدون RBV (1000 میلی گرم در روز در بیماران با وزن کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم در روز در بیماران با وزن 75 کیلوگرم یا بیشتر) عمدتاً در بیماران بدون سیروز، ژنوتیپ 1 آلوده مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران به طور تصادفی به گروه های دریافت کننده SOF + DCV با و بدون RBV به مدت 12 هفته تقسیم شدند. (82 بیمار که قبلاً درمان نشده بودند) یا 24 هفته. (41 بیمار که قبلاً شکست درمان با تلاپرویر یا بوسپرویر در ترکیب با IFN و RBV را تجربه کرده بودند). در بیماران بدون درمان، نرخ SVR12 به ترتیب 100٪ و 95٪ در گروه SOF + DCV و SOF + DCV + RBV بود. در بیماران مبتلا به شکست ویروسی قبلی در درمان با مهارکننده پروتئاز، میزان SVR12 در گروه‌های SOF + DCV و SOF + DCV + RBV به ترتیب 100٪ و 95٪ بود. در یک گروه کنترل نشده از بیماران در عمل بالینی در دنیای واقعی، میزان SVR4 در 20 بیمار مبتلا به فیبروز شدید (اما بدون سیروز، مرحله فیبروز بر اساس نشانگرهای غیر تهاجمی) آلوده به ژنوتیپ 1 HCV که SOF + DCV را بدون دریافت SOF + DCV دریافت کردند، 100٪ بود. RBV به مدت 12 هفته. . با توجه به تعداد کم بیمارانی که این رژیم را دریافت می کنند، نمی توان نتیجه گیری قطعی در مورد اثربخشی افزودن RBV گرفت. با این حال، این نتایج اولیه نشان می دهد که افزودن RBV به این ترکیب ضروری نیست.

سوفوسبوویر و سیمپرویر

در مطالعه COSMOS، ترکیب SOF و simeprevir (SMV)، یک مهارکننده پروتئاز، با یا بدون RBV برای 12 یا 24 هفته موثر بود. در بیماران بدون فیبروز شدید که با ژنوتیپ 1 HCV آلوده شده بودند و درمان ساده ای نداشتند یا به درمان قبلی پاسخ نداده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. SVR12 در 98 (91%) از 108 بیمار دریافت کننده RBV و در 56 (95%) از 59 بیمار که RBV دریافت نکرده بودند به دست آمد. میزان SVR12 صرف نظر از وضعیت درمان قبلی (38 از 40 بیمار بدون درمان در مقابل 116 از 127 بیمار بدون درمان) و مدت زمان درمان (77 از 82 بیمار پس از 12 هفته درمان در مقابل 77 از 85 بیمار پس از 24 هفته درمان) مشابه بود. هفته های درمان). نه RBV و نه مدت درمان تأثیر واضحی بر میزان SVR در بیماران مبتلا به HCV با پلی‌مورفیسم Gln80Lys در ابتدا نداشت. نرخ SVR بالایی در بیماران آلوده به ژنوتیپ HCV 1a، صرف نظر از وجود پلی مورفیسم Gln80Lys در ابتدا، و در بیماران آلوده به ژنوتیپ HCV 1b وجود داشت. این نتایج در یک کارآزمایی بالینی فاز III که شامل بیماران بدون سیروز بود تأیید شد. بنابراین، به نظر نمی رسد افزودن RBV کارایی درمان را در بیماران بدون فیبروز شدید، صرف نظر از وضعیت درمان قبلی یا نوع فرعی HCV، بهبود بخشد. این ترکیب می تواند به عنوان یک رژیم بدون RBV برای همه بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV، به ویژه برای بیماران بدون سیروز توصیه شود.

رژیم های مبتنی بر پاریتاپرویر

رژیم AbbVie شامل ترکیب دوز ثابت پاریتاپرویر (ABT-450 سابق)/ریتوناویر با امبیتاسویر (ABT-267 سابق) به صورت تک دوز و داسابوویر (ABT-333 سابق) (3-DAA) با RBV مبتنی بر وزن است. بدن (1000 میلی گرم در روز در بیماران با وزن کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم در روز در بیماران با وزن 75 کیلوگرم یا بیشتر)، یا بدون آن. پاریتاپرویر، یک مهارکننده پروتئاز HCV NS3/4A با قدرت در غلظت‌های نانومولار در شرایط آزمایشگاهی، همراه با ریتوناویر با دوز پایین (پاریتاپرویر/ریتوناویر)، یک مهارکننده CYP3A4 که خود فعالیت ضد ویروسی ندارد، تجویز می‌شود. Ombitasvir یک مهار کننده HCV NS5A با قدرت در غلظت های picomolar در شرایط آزمایشگاهی است، و dasabuvir یک مهار کننده HCV NS5B RNA پلیمراز با قدرت در غلظت های نانومولار در شرایط آزمایشگاهی است. چهار مطالعه فاز III اثربخشی رژیم 3-DAA را در گروه های مختلف بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV، از جمله بیماران بدون سیروز که قبلاً درمان دریافت نکرده بودند و بیماران بدون سیروز که قبلاً درمان با PegIFN و RBV دریافت کرده بودند، مورد بررسی قرار دادند (جدول 2). . توجه به این نکته مهم است که این مطالعات به اندازه کافی برای مقایسه پاسخ به درمان با و بدون RBV قدرت نداشتند.

مطالعه کنترل شده با پلاسبو شامل 631 بیمار بدون سیروز بود که به ژنوتیپ 1 HCV آلوده بودند و قبلاً درمانی دریافت نکرده بودند. در این مطالعه، در طول درمان با یک رژیم 3-DAA + RBV به مدت 12 هفته. نرخ بالای SVR12 96.2٪ (455 از 473) وجود دارد. این میزان در بیماران آلوده به ژنوتیپ های HCV 1a (95.3٪؛ 307 از 322) و 1b (98٪؛ 148 از 151) تقریباً یکسان بود. بر اساس این داده ها، 2 مطالعه فاز III بزرگ برای ارزیابی اثر RBV در ترکیب با 3-DAA که به مدت 12 هفته تجویز شده بود، طراحی شد. در مورد اثربخشی و ایمنی درمان در بیماران بدون سیروز کبدی آلوده به HCV ژنوتیپ 1a یا 1b که قبلاً درمان دریافت نکرده‌اند. این مطالعات میزان بالای SVR12 را 99.5 (209 از 210) و 99.0٪ (207 از 209) در بیماران آلوده به ژنوتیپ HCV 1b با و بدون مکمل RBV گزارش کردند. این نشان می دهد که RBV نرخ پاسخ را در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1b HCV بهبود نمی بخشد و امکان استفاده از یک رژیم بدون RBV را در این بیماران فراهم می کند. در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV، میزان بالای SVR هم با و هم بدون استفاده از RBV (97٪؛ 97 از 100) (90.2٪؛ 185 از 205) مشاهده شد. میزان نارسایی ویروسی (7.8 در مقابل 2.0٪) در گروه غیر RBV بالاتر بود. تفاوت بین گروه ها نشان می دهد که RBV اثربخشی درمان را در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV بهبود می بخشد، که به ما امکان می دهد رژیم 3-DAA + RBV را به عنوان روش درمانی بهینه برای این بیماران توصیه کنیم.

در یک مطالعه کنترل شده با دارونما بر روی بیمارانی که تحت درمان قرار گرفتند، به مدت 12 هفته به 3-DAA + RBV اختصاص یافتند، میزان SVR12 96.3٪ بود (286 از 297). میزان شکست ویروسی در بین بیماران آلوده به ژنوتیپ های 1a و 1b HCV تقریباً یکسان بود: به ترتیب 2.9 (5 از 173) و 1.6٪ (2 از 123). میزان SVR12 بدون در نظر گرفتن وضعیت درمان قبلی مشابه بود: 95.3 (82 از 86)، 100 (65 از 65)، و 95.2٪ (139 از 146) در بیمارانی که عود کردند، کسانی که پاسخ نسبی به دست آوردند، و کسانی که این کار را نکردند. به ترتیب به پاسخ رسید. بر اساس این داده ها، مزایای گنجاندن RBV در یک رژیم 3-DAA منحصراً در بیماران مبتلا به HCV ژنوتیپ 1b بدون سیروز که قبلاً درمان PegIFN و RBV دریافت کرده بودند، ارزیابی شد. این بیماران برای دریافت درمان 3-DAA به مدت 12 هفته تصادفی شدند. با یا بدون RBV. در گروهی که RBV دریافت نکردند، میزان SVR12 100٪ بود (91 از 91)، که کمتر از گروه دریافت کننده RBV (97٪؛ 85 از 88) نبود. هیچ شکست ویروسی در طول درمان ثبت نشده است. رژیم با 3-DAA به مدت 12 هفته. برای دستیابی به پاسخ مطلوب به درمان در بیماران مبتلا به HCV ژنوتیپ 1b بدون سیروز که قبلاً درمان PegIFN و RBV را دریافت کرده اند، کافی است. بر اساس موارد فوق، یک رژیم با 3-DAA بدون RBV به مدت 12 هفته. درمان بهینه برای بیماران مبتلا به HCV ژنوتیپ 1b است. استفاده از آن با میزان بالایی از ریشه کنی HCV همراه است. بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV به دوز کامل RBV نیاز دارند تا شانس ریشه‌کنی ویروس را به حداکثر برسانند.

رژیم های مبتنی بر داکلاتاسویر

برای درمان هپاتیت C مزمن، DCV با SOF و در ترکیب با سایر DAA تجویز شده است. یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز فاز دوم، کارآیی رژیم های 12 و 24 هفته ای شامل DCV با دوز پایین (30 میلی گرم در روز) + SMV (مهارکننده پروتئاز NS3، 150 میلی گرم در روز) را با یا بدون RBV ارزیابی کرد. 1000 میلی گرم در روز در بیماران با وزن بدن کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم در روز در بیماران با وزن بدن 75 کیلوگرم یا بیشتر)، در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HCV ژنوتیپ 1، که عموماً سیروز نداشتند. از بیماران با ژنوتیپ HCV 1b، 84.9 و 74.5 درصد از بیمارانی که درمان نکرده بودند و 69.6 و 95.0 درصد از بیمارانی که به درمان پاسخ نداده بودند، SVR12 را با DCV + SMV بدون RBV و با RBV به دست آوردند. مدت زمان پاسخ تأثیر معنی داری بر فراوانی آن نداشت. افزودن RBV به رژیم DCV + SMV نیز تأثیر کمی بر میزان SVR12 داشت: در بیمارانی که درمان نکرده بودند، هیچ افزایشی در میزان SVR12 با RBV وجود نداشت، در حالی که در زیرگروه کوچکتری از بیماران که به درمان قبلی پاسخ ندادند، SVR12 بود. نرخ RBV پس زمینه بالاتر بود. در بین بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1a HCV، استفاده از رژیم DCV + SMV با RBV در 66.7٪ موارد در بیمارانی که قبلاً درمان دریافت نکرده بودند، پاسخ داد و در بیمارانی که به درمان قبلی پاسخ نداده بودند، بی‌اثر بود.

آسوناپرویر (ASV) یک مهارکننده پروتئاز NS3 فعال در برابر ژنوتیپ های 1، 4، 5 و 6 در شرایط آزمایشگاهی است. ارزیابی بالینی اولیه ترکیب DCV + ASV نرخ بالای SVR را در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1b HCV نشان داد. با این حال، اثربخشی در برابر ژنوتیپ 1a محدود بود. بنابراین، یک کارآزمایی بالینی بزرگ فاز III ایمنی و اثربخشی ترکیب خوراکی DCV + ASV بدون RBV را به مدت 24 هفته بررسی کرد. در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1b HCV (از جمله بیماران مبتلا به سیروز کبدی)، که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته‌اند، به درمان قبلی با PegIFN + RBV پاسخ نداده‌اند یا منع مصرف پزشکی برای استفاده از PegIFN + RBV دارند، و /یا قبلاً این نمودار را ضعیف تحمل می کردند. نرخ SVR در این مطالعه از 82 درصد در بیمارانی که قبلاً پاسخ نمی‌دادند تا 91 درصد در بیمارانی که بدون درمان بودند، متغیر بود. یکی از محدودیت های این مطالعه عدم وجود گروهی است که RBV به رژیم درمانی اضافه شود. این امکان وجود دارد که افزودن RBV بتواند کارایی درمان را در زیر گروه‌های بیماران با کمترین میزان SVR با این رژیم دو دارویی بهبود بخشد. جالب است بدانید که تجویز DCV و ASV با PegIFN و RBV در هفته 24. با نرخ بالای SVR12 (98.9٪) در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1b HCV که به درمان قبلی پاسخ نداده بودند، همراه بود. این نشان دهنده سودمندی درمان اضافی در این گروه از بیماران است که به سختی به درمان پاسخ می دهند.

ترکیب سه داروی ضد ویروسی با مکانیسم‌های اثر متفاوت نیز سد مقاومت را بهبود می‌بخشد و ممکن است اثربخشی درمان را افزایش دهد. بنابراین، ترکیبی تمام خوراکی از DCV، ASV و بکلابوویر (BMS-791325)، یک مهارکننده غیر نوکلئوزیدی پلیمراز انگشت شست، با موفقیت آزمایش شد (نرخ SVR12 92٪) در یک آزمایش فاز II. بر اساس این نتایج، یک مطالعه فاز III برای ارزیابی اثربخشی این ترکیب کاملا خوراکی و بدون RBV در بیماران بدون سیروز و مبتلا به سیروز آلوده به ژنوتیپ 1 HCV طراحی شد. به طور کلی، SVR12 در 91٪ از بیماران به دست آمد. با این حال، نرخ SVR بالاتر در بیماران آلوده به ژنوتیپ HCV 1a در مقایسه با ژنوتیپ 1b (100 در مقابل 85-90٪) مشاهده شد که نشان دهنده نیاز به مطالعه اثربخشی یک رژیم حاوی RBV در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV است. با این حال، به دلیل نگرانی‌های ایمنی، Bristol-Myers Squibb اخیراً تصمیم گرفت این ترکیب را در سازمان‌های دارویی آمریکا (FDA) و اروپا (EMEA) ثبت نکند.

اثر RBV بر اثربخشی درمان در بیماران مبتلا به سیروز کبدی آلوده به ژنوتیپ 1 HCV

رژیم های مبتنی بر سوفوسبوویر

Sofosbuvir و Ledipasvir

اثربخشی رژیم SOF + LDV با یا بدون RBV (1000 میلی گرم در روز در بیماران با وزن کمتر از 75 کیلوگرم و 1200 میلی گرم در روز در بیماران با وزن 75 کیلوگرم یا بیشتر) به مدت 12 یا 24 هفته. در بیماران ساده درمان آلوده به ژنوتیپ 1 HCV، با یا بدون سیروز بررسی شد. در بیماران مبتلا به سیروز (METAVIR مرحله F4 یا امتیاز Ishak 5-6؛ امتیاز FibroScan > 12.5 کیلو پاسکال یا امتیاز Fibrotest > 0.75 و APRI > 2)، نرخ SVR12 با رژیم SOF + LDV با RBV برای 12 یا 24 هفته 100٪ بود. . و 94٪ در طول درمان با SOF + LDV به مدت 12 یا 24 هفته. این نشان دهنده تأثیر مثبت RBV و همچنین رژیم SOF + LDV + RBV به مدت 12 هفته است. برای بیماران مبتلا به سیروز کبدی آلوده به ژنوتیپ 1 HCV که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته اند، بهینه است (جدول 1 را ببینید). مطالعه دیگری این 4 گروه را با همان تعریف سیروز با مطالعه قبلی، اما در بیمارانی که تجربه درمان با و بدون سیروز داشتند، ارزیابی کرد. نرخ SVR تقریباً در همه گروه ها یکسان بود. با این حال، در بیماران مبتلا به سیروز که به مدت 12 هفته تحت درمان قرار گرفتند، کمی کمتر بود. با افزودن RBV (82%) و بدون (86%)، در مقایسه با بیمارانی که به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند. با و بدون استفاده از RBV (100٪ در هر دو گروه) (جدول 1 را ببینید). نتایج تجزیه و تحلیل داده‌های به‌دست‌آمده از 513 بیمار مبتلا به سیروز شامل مطالعات فاز II-III مختلف که اثربخشی ترکیب SOF + LDV را ارزیابی کردند، نشان می‌دهد که استفاده از SOF + LDV به مدت 12 هفته. ممکن است برای درمان بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV که قبلاً درمان دریافت نکرده اند کافی باشد. از سوی دیگر، نرخ SVR12 با SOF + LDV برای 12 هفته. در بیماران مبتلا به سیروز که قبلاً درمان قبلی را دریافت کرده بودند، 90٪ در مقایسه با 96٪ در طول درمان با SOF + LDV + RBV به مدت 12 هفته بود. و 98-100٪ با SOF + LDV به مدت 24 هفته، با یا بدون RBV. بنابراین، SOF + LDV + RBV به مدت 12 هفته ممکن است مؤثرترین و مقرون به صرفه ترین درمان در بیمارانی باشد که قبلاً تحت درمان با سیروز آلوده به ژنوتیپ 1 HCV قرار گرفته بودند. رژیم SOF + LDV + RBV به مدت 12 هفته. و ترکیبات SOF + LDV به مدت 24 هفته. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی آلوده به ژنوتیپ 1 HCV که قبلاً به درمان با مهارکننده های پروتئاز نسل اول پاسخ نداده اند (در هر دو گروه میزان SVR12 95٪ بود). متاسفانه، این مطالعه اثر SOF + LDV با RBV را به مدت 12 هفته ارزیابی نکرد. میزان SVR12 در 20 بیمار مبتلا به سیروز آلوده به ژنوتیپ 1 HCV (مرحله Child-Pugh B) تحت درمان با SOF + LDV به مدت 12 هفته. تنها 65 درصد بود. مطالعه دیگری اثربخشی SOF + LDV با RBV را به مدت 12 هفته نشان داد. با اثربخشی همان رژیم طی 24 هفته مقایسه شد. در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV مبتلا به سیروز (مرحله B و C Child-Pugh). شواهد اخیر از یک گروه کنترل نشده در دنیای واقعی نشان می دهد که این رژیم برای 12 هفته است. با RBV (164 بیمار) و بدون RBV (21 بیمار) در بیماران مبتلا به سیروز کبدی جبران نشده آلوده به ژنوتیپ 1 HCV، به ترتیب در 86 و 81 درصد موارد منجر به دستیابی به SVR شد. افزایش جزئی در اثربخشی در گروه RBV ممکن است از استفاده از آن در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV حمایت کند. بنابراین، استفاده از RBV ممکن است مدت درمان را تا 12 هفته کاهش دهد. در بیماران مبتلا به سیروز کبدی که قبلاً درمان قبلی را دریافت کرده اند. مصرف آن در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده توصیه می شود. شاید نتیجه گیری کلی این باشد که افزودن RBV به یک رژیم 12 هفته ای SOF + LDV نرخ SVR را بهبود می بخشد.

سوفوسبوویر و داکلاتاسویر

در مرحله دوم کارآزمایی بالینی، تعداد بیماران مبتلا به سیروز بسیار محدود بود و اثربخشی یک دوره درمانی کوتاه‌تر (12 هفته) در بیمارانی که قبلاً با مهارکننده‌های پروتئاز شکست خورده بودند، ارزیابی نشد. این نشان می‌دهد که نقش بالقوه RBV به وضوح مشخص نشده است و داده‌های بیشتری از آزمایش‌های بالینی یا گروه‌های دنیای واقعی مورد نیاز است. اثربخشی رژیم SOF + DCV برای 12 و 24 هفته. با یا بدون RBV بر اساس داده های یک گروه بزرگ در دنیای واقعی از بیماران مبتلا به سیروز (تشخیص داده شده توسط نشانگرهای غیر تهاجمی) آلوده به ژنوتیپ 1 HCV مورد مطالعه قرار گرفت. این مطالعه کنترل نشد و انتخاب رژیم درمانی بر اساس صلاحدید پزشک بنابراین، نتیجه گیری قطعی در مورد استفاده از RBV و مدت زمان مطلوب درمان در این جمعیت دشوار است. با این حال، نرخ SVR4 76.5 (26 از 34)، 100 (9 از 9)، 94 (203 از 216) و 98.3٪ (59 از 60) در بیماران تحت درمان با این رژیم با و بدون RBV به مدت 12 هفته بود. و در بیمارانی که همان درمان را به مدت 24 هفته دریافت می کنند. بر اساس داده های اولیه، می توان نتیجه گرفت که RBV ممکن است مدت درمان را تا 12 هفته کاهش دهد. در این جمعیت با این حال، در بیمارانی که SOF + DCV با RBV به مدت 12 هفته دریافت می کنند، به داده های اضافی نیاز است. اثربخشی این رژیم در 45 بیمار مبتلا به سیروز جبران نشده آلوده به ژنوتیپ 1 HCV که در یک کارآزمایی فاز III کنترل نشده ثبت نام کرده بودند، ارزیابی شد. دوز اولیه RBV 600 میلی گرم در روز بود. این دوز با در نظر گرفتن سطح هموگلوبین و عملکرد کلیه به 1000 میلی گرم در روز افزایش یافت. نرخ کلی SVR12 82٪ بود. درمان در بیماران مبتلا به سیروز مرحله A و B (بیش از 90٪) و در بیماران مبتلا به سیروز مرحله C به یک اندازه موثر نبود.< 60 %) по шкале Чайлда-Пью. Это позволяет предположить, что применение схемы SOF + DCV с RBV (с повышением дозы) в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в стадиях A и B по шкале Чайлда-Пью, инфицированных HCV генотипа 1 . Комбинация SOF + DCV с RBV (45 пациентов) и без него (5 пациентов) назначалась на 12 нед. больным с циррозом печени, инфицированным HCV генотипа 1, вошедших в реальную неконтролируемую когорту. Частота УВО равнялась 82 и 60 % на фоне применения RBV и без него соответственно . Небольшой выбор участников, а также то, что выбор терапии проводился по усмотрению врача, не позволяют убедительно подтвердить эффективность применения RBV у этих больных. Из вышесказанного следует, что применение комбинации SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. можно рекомендовать пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, с декомпенсированным циррозом печени стадии B по шкале Чайлда-Пью. Необходимы дополнительные данные относительно пациентов с более тяжелым поражением печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью).

سوفوسبوویر و سیمپرویر

اثربخشی رژیم SOF + SMV بدون RBV به مدت 12 هفته. در یک کارآزمایی بالینی فاز III در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV با سیروز کبدی جبران شده (تراکم FibroScan بیشتر از 12.5 کیلو پاسکال) مورد مطالعه قرار گرفت. نرخ SVR کمتر از حد انتظار بود: 88 (44 از 50)، 79 (42 از 53)، 83 (60 از 72)، و 84٪ (26 از 31) در بیمارانی که سابقه درمان نداشتند، مبتلا به ژنوتیپ های HCV بودند. 1a و 1b به ترتیب. متاسفانه، اثربخشی رژیم SOF + SMV با RBV مبتنی بر وزن به مدت 12 هفته. در این مطالعه مورد ارزیابی قرار نگرفت. داده های سایر ترکیبات با SOF بدون IFN نشان می دهد که افزودن RBV مبتنی بر وزن (1000 یا 1200 میلی گرم در بیماران با وزن).< 75 и? 75 кг соответственно), к SOF и SMV можно рекомендовать у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1. Эффективность и безопасность применения SOF + SMV в течение 12 или 24 нед. с RBV или без него у больных с декомпенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1, оценивались в нескольких реальных когортах . Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что добавление RBV может повысить частоту УВО12 в этой популяции .

رژیم های مبتنی بر پاریتاپرویر

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده بزرگ فاز III، کارآیی و ایمنی یک رژیم 3-DAA را با RBV (1000 یا 1200 میلی‌گرم در روز بسته به وزن بدن) به مدت 12 یا 24 هفته بررسی کردند. در 380 بیمار مبتلا به HCV ژنوتیپ 1 مبتلا به سیروز کبدی جبران شده (امتیاز METAVIR > F3، یا نمره ایشاک > 4، یا نتایج FibroScan ≥ 14.6 کیلو پاسکال). در آنالیزهای زیرگروهی، تفاوت در میزان SVR12 بین زیرگروه‌هایی که هفته‌های 12 و 24 درمان دریافت می‌کنند، عمدتاً به دلیل پاسخ متفاوت در بیماران با ژنوتیپ 1a است که قبلاً به درمان پاسخ نداده‌اند. این داده ها با این واقعیت پشتیبانی می شوند که هر دو نوع زیرمجموعه ویروسی و عدم پاسخ به درمان قبلی به عنوان پیش بینی کننده SVR12 شناسایی شدند. بیماران مبتلا به سیروز کبدی که قبلاً به درمان پاسخ نداده بودند در 86.7 و 95.2 درصد موارد SVR12 را در 12 و 24 هفته تحت درمان قرار دادند. به ترتیب. بنابراین، در بیماران با ژنوتیپ 1a که قبلاً به درمان پاسخ نداده بودند، میزان SVR12 80٪ (40 از 50) بود که به مدت 12 هفته تحت درمان قرار گرفتند. و 93٪ (39 از 42) هنگامی که به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند. در تمام زیرگروه‌های دیگر بیماران ژنوتیپ 1a، از جمله بیمارانی که درمان نکرده‌اند و بیمارانی با پاسخ نسبی و عود پس از درمان قبلی، میزان پاسخ از 92% تا 100% برای 12 و 24 هفته درمان متغیر بود. در میان بیماران با ژنوتیپ 1b، همه بیماران به جز یک بیمار به SVR12 دست یافتند که هر دو هفته 12 و 24 تحت درمان قرار گرفتند. . با توجه به این داده ها و همچنین نتایج به دست آمده در بیماران بدون سیروز (به جدول 2 مراجعه کنید)، واضح است که نیازی به ارزیابی اثربخشی یک رژیم بدون RBV در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV وجود ندارد. با این حال، نقش RBV و نیاز به گنجاندن آن برای به حداکثر رساندن نرخ پاسخ در بیماران ژنوتیپ HCV 1b مبتلا به سیروز جبران‌شده در این کارآزمایی بالینی به طور ناقص ثابت ماند. بنابراین، اثربخشی رژیم 3-DAA بدون RBV در این جمعیت بیمار مورد ارزیابی قرار گرفت. SVR12 در تمام 60 بیمار آلوده به ژنوتیپ HCV 1b با سیروز جبران شده (امتیاز METAVIR > F3، یا نمره ایشاک > 4، یا FibroScan ≥ 12.5 کیلو پاسکال)، از جمله بیمارانی که بدون درمان یا تجربه درمان با PegIFN و بیماران RBV بودند، به دست آمد. این نشان می دهد که نیازی به افزودن RBV در این بیماران نیست (جدول 2 را ببینید).

رژیم های مبتنی بر داکلاتاسویر

اثربخشی ترکیب DCV + SMV با یا بدون RBV در بیماران مبتلا به سیروز آلوده به ژنوتیپ HCV 1b مورد مطالعه قرار گرفته است. استفاده از آن با نرخ SVR12 کمتر (69.2٪) در مقایسه با بیماران بدون سیروز (82.6٪) همراه بود. با این حال، تعداد کمی از بیماران مبتلا به سیروز ممکن است به تنوع بین بیماران کمک کرده باشد. اثر RBV بر اثربخشی درمان در بیماران مبتلا به سیروز به دلیل تعداد کم مطالعات در مطالعه حاضر قابل تجزیه و تحلیل نیست.

در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV با سیروز کبدی جبران شده (امتیاز METAVIR F4 یا نتایج FibroScan ≥ 14.6 کیلو پاسکال یا Fibrotest ≥ 0.75 و APRI > 2) پس از 12 هفته. با استفاده از 3-DAA با دوزهای ثابت DCV، ASV، بکلابوویر با یا بدون RBV (1000-1200 میلی گرم در روز)، میزان کلی SVR12 93٪ بود. در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV، با افزودن RBV، این رقم در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته بودند، 7 درصد و در بیمارانی که قبلاً درمان قبلی را دریافت کرده بودند، 5 درصد بیشتر بود. در مقابل، RBV هیچ تاثیری در دستیابی به پاسخ در بیماران با ژنوتیپ 1b HCV نداشت. به طور کلی، 51 بیمار از 52 بیمار آلوده به ژنوتیپ 1b HCV به SVR12 دست یافتند. اگرچه تفاوت در SVR12 مرتبط با استفاده از RBV در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1a HCV کم بود، اما نشان می‌دهد که گنجاندن RBV ممکن است اثربخشی درمان را در بیماران مبتلا به سیروز بهبود بخشد. تعیین نقش RBV دشوارتر است زیرا این مطالعه به اندازه کافی برای ارزیابی آماری سهم RBV در نتایج اثربخشی نداشت. از امروز، توسعه این ترکیب متوقف شده است. بنابراین، رژیم های مبتنی بر DCV با یا بدون RBV در بیماران مبتلا به سیروز آلوده به ژنوتیپ 1 HCV استفاده نمی شود.

تأثیر RBV بر اثربخشی درمان در بیماران آلوده به ژنوتیپ‌های 2، 3 و 4 HCV

رژیم های مبتنی بر سوفوسبوویر

ژنوتیپ 2

4 مطالعه فاز III نشان داد که هنگام استفاده از ترکیب SOF + RBV (1000 یا 1200 میلی گرم در بیماران با وزن بدن< 75 и? 75 кг соответственно) в течение 12 нед. частота УВО превышает 90 % у большинства пациентов, инфицированных HCV генотипа 2. Исключение составляют больные с циррозом печени, уже получавшие ранее лечение, у которых, по-видимому, эффективна более продолжительная терапия. У этих больных частота УВО12 после 12 и 16 нед. лечения SOF + RBV составила 60 (6 из 10) и 78 % (7 из 9) соответственно . Позднее в другом исследовании частота УВО12 равнялась 87 (13 из 15) и 100 % (17 из 17) после 16 и 24 нед. соответственно . Эти результаты свидетельствуют о том, что терапия по схеме SOF + RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) является стандартным методом лечения для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, за исключением больных с циррозом печени, у которых продолжительность лечения рекомендуется увеличить до 24 нед.

ژنوتیپ 3

در بیماران آلوده به ژنوتیپ 3 HCV، میزان SVR کمتر از بیماران مبتلا به ژنوتیپ 2 HCV بود. با افزایش مدت زمان درمان SOF + RBV (1000 یا 1200 میلی گرم در بیماران با وزن بدن، اثر واضح تری در آنها مشاهده شد.< 75 и? 75 кг соответственно) до 24 нед. Частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, варьировала в зависимости от проведения и эффективности предшествовавшей терапии и наличия цирроза печени (на основании результатов биопсии печени, или результатов FibroScan >12.5 کیلو پاسکال، یا Fibrotest > 0.75 و APRI > 2). در میان بیمارانی که درمان ساده ای نداشتند، میزان SVR12 در بیماران مبتلا به سیروز 92 درصد و در بیماران بدون آن 95 درصد بود. با این حال، در بین بیمارانی که قبلاً با ژنوتیپ 3 HCV درمان شده بودند، میزان SVR کمتر بود: 62٪ در بیماران مبتلا به سیروز و 87٪ در بیماران بدون سیروز. بنابراین، در آینده، جستجو برای ترکیبات مؤثرتر و ارزیابی تأثیر بر اثربخشی درمان در بیماران آلوده به ژنوتیپ 3 HCV ضروری است.

اثربخشی ترکیب SOF با یا بدون مهارکننده NS5A و RBV (1000 یا 1200 میلی گرم در روز بسته به وزن بدن) در چندین مطالعه برچسب باز ارزیابی شده است. هنگام استفاده از ترکیبی از SOF + DCV با یا بدون RBV به مدت 24 هفته. SVR12 در مجموع 89 درصد از 18 بیمار بدون سیروز آلوده به ژنوتیپ 3 HCV به دست آمد. جالبتر اینکه استفاده از ترکیب SOF + DCV بدون RBV به مدت 12 هفته است. در 152 بیمار آلوده به ژنوتیپ 3 HCV، بدون درمان و تجربه درمان بدون سیروز و سیروز جبران شده (METAVIR F4، یا FibroScan > 14.6 کیلو پاسکال، یا Fibrotest ≥ 0.75 و APRI > 2) مورد ارزیابی قرار گرفت. میزان SVR12 به ترتیب 97 (73 از 75) و 94 درصد (32 از 34) در بیماران بدون سیروز بدون درمان و تجربه درمان بود. با این حال، در بیماران مبتلا به سیروز (63٪)، این رقم کمتر بود: به ترتیب 58 (11 از 19) و 69٪ (9 از 13) در بیمارانی که درمان دریافت نکرده بودند و قبلاً دریافت کرده بودند. یک مطالعه کوهورت کنترل نشده در عمل بالینی واقعی، اثربخشی درمان SOF + DCV را به مدت 12 هفته تایید کرد. در بیماران آلوده به HCV ژنوتیپ 3 بدون فیبروز شدید کبدی. این نتایج نشان می دهد که SOF + DCV به مدت 12 هفته می تواند در بیماران با ژنوتیپ 3 HCV بدون سیروز استفاده شود. بدون RBV در مقابل، اثرات بالقوه سودمند RBV در بیماران مبتلا به سیروز باید ارزیابی شود. در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده که در برنامه دسترسی به مراقبت های بهداشتی ثبت نام کرده بودند، نرخ SVR12 بین آنهایی که SOF + DCV با و بدون RBV دریافت می کردند مشابه بود (به ترتیب 70% و 71%). با این حال، هیچ نتیجه قطعی نمی توان از نتایج به دست آمده در این گروه گرفت (افزودن RBV به تشخیص پزشک معالج بود و تنها 7 بیمار در گروه بدون RBV قرار گرفتند). اثربخشی ترکیب SOF + DCV با و بدون RBV (تجویز شده بر اساس وزن بدن) برای 12 و 16 هفته. در حال حاضر در بیماران آلوده به ژنوتیپ 3 HCV با فیبروز شدید یا سیروز جبران شده در حال مطالعه است (ClinicalTrials.gov، شماره NTC02319031). بهینه سازی نتایج درمان در بیماران مبتلا به سیروز ممکن است شامل افزایش مدت درمان (تا 24 هفته) با یا بدون افزودن RBV باشد. به نظر می رسد داده های اولیه از یک گروه کنترل نشده در دنیای واقعی، بهبود پاسخ درمانی (SVR4 88٪) را در بیماران مبتلا به سیروز نشان می دهد که مدت درمان به 24 هفته افزایش یابد. در حال حاضر ارزیابی نقش بالقوه RBV در این جمعیت در این مدت درمان غیرممکن است. رژیم بهینه ترکیبی از SOF + DCV و نیاز به افزودن RBV در بیماران مبتلا به سیروز آلوده به ژنوتیپ 3 HCV نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

اثربخشی ترکیب SOF + LDV با و بدون RBV به مدت 12 هفته. در 51 بیمار بدون درمان آلوده به ژنوتیپ 3 HCV مورد بررسی قرار گرفت. نرخ SVR12 بالاتر در بیماران دریافت کننده RBV در مقایسه با بیمارانی که RBV در آنها به رژیم درمانی اضافه نشده بود (به ترتیب 100 در مقابل 64٪) مشاهده شد. با این حال، مشخص شد که وجود سیروز ممکن است میزان SVR را در بیماران مبتلا به HCV ژنوتیپ 3 کاهش دهد که SOF + LDV با RBV را به مدت 12 هفته دریافت کردند. بنابراین، میزان SVR12 در 22 بیمار مبتلا به سیروز که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند، 73 درصد بود، در حالی که در 28 بیمار بدون سیروز که قبلاً درمان شده بودند، 89 درصد بود. اثربخشی رژیم SOF + LDV در طول 12 هفته. با افزودن RBV در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده افزایش یافت، اما به طور قابل توجهی کمتر از اثربخشی رژیم SOF + DCV با یا بدون RBV باقی ماند. به طور مشابه، افزودن RBV میزان SVR12 را در بیماران سیروزی مبتلا به ژنوتیپ 3 HCV که قبلاً تحت درمان با SOF + GS-5816 (یک مهارکننده نسل دوم NS5A) به مدت 12 هفته درمان شده بودند، افزایش داد. (88 در مقابل 96 درصد). بر اساس موارد فوق، به نظر می رسد استفاده از RBV در بیماران مبتلا به سیروز کبدی آلوده به ژنوتیپ 3 HCV که یک دوره کوتاه درمان با ترکیبی از DAA را دریافت می کنند، اجباری باشد.

ژنوتیپ 4

در یک مطالعه برچسب باز روی 21 بیمار آلوده به ژنوتیپ 4 HCV با و بدون سیروز، که درمان اولیه و تجربه درمان را نداشتند، میزان SVR12 پس از 12 هفته 95 درصد بود. درمان بر اساس رژیم SOF + LDV. به نظر می رسد این نشان می دهد که نیازی به افزودن RBV در این گروه از بیماران نیست. با این حال، نتایج بیشتر از آزمایش‌های بالینی و گروه‌های دنیای واقعی برای نتیجه‌گیری قطعی مورد نیاز است. هنگام ترکیب نتایج با داده های به دست آمده از بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV، ارزیابی نقش RBV در رژیم SOF + LDV، به ویژه در بیماران مبتلا به سیروز آلوده به ژنوتیپ 4 HCV ضروری است.

Paritaprevir/ritonavir و ombitasvir (رژیم 2-DAA) نیز اثرات ضد ویروسی بر ژنوتیپ 4 HCV دارند. اثربخشی یک رژیم 2-DAA با یا بدون RBV (بر اساس وزن بدن) به مدت 12 هفته. در یک مطالعه فاز دوم در بیماران آلوده به ژنوتیپ 4 HCV که سیروز نداشتند و قبلاً درمانی دریافت نکرده بودند مورد مطالعه قرار گرفت. SVR12 توسط تمام بیماران دریافت کننده RBV (42 از 42) و 90.9٪ از بیماران (40 از 44) که RBV در آنها اضافه نشده بود، به دست آمد. شکست ها عمدتاً به دلایل ویروسی (1 پیشرفت، 2 عود، و 1 فقدان در پیگیری) بود، که نشان می دهد RBV احتمال دستیابی به SVR را در این جمعیت افزایش می دهد. بر اساس این داده ها، یک رژیم 2-DAA با RBV (بر اساس وزن بدن) به مدت 12 هفته. در بیماران بدون سیروز آلوده به ژنوتیپ 4 HCV که قبلاً درمان قبلی را دریافت کرده بودند استفاده شد. همه بیماران (42 از 42) SVR12 را به دست آوردند، که نشان می دهد رژیم 2-DAA با RBV به مدت 12 هفته. درمان بهینه برای همه بیماران غیرسیروتیک آلوده به ژنوتیپ 4 HCV است. اثربخشی رژیم 2-DAA با RBV در حال حاضر در بیماران مبتلا به سیروز جبران شده در حال ارزیابی است (ClinicalTrials.gov، شماره NCT02265237).

تاثیر RBV بر ایمنی درمان

روی میز جدول 3 شایع ترین عوارض جانبی را که در طول استفاده از SOF/LDV به مدت 12 هفته رخ داده اند، خلاصه می کند. با یا بدون افزودن RBV (1000 یا 1200 میلی گرم در روز بسته به وزن بدن). افزودن RBV منجر به افزایش خطر خستگی، بی خوابی، تحریک پذیری و کم خونی می شود. با این حال، هیچ مورد شدید کم خونی (هموگلوبین کمتر از 85 گرم در لیتر) گزارش نشده است. کم خونی به راحتی با کاهش دوز RBV بدون تأثیر بر دستیابی به SVR اصلاح شد. مطالعه SIRIUS به منظور امکان مقایسه غیررسمی میزان عوارض جانبی بین بیماران مبتلا به سیروز دریافت کننده دارونما، SOF + LDV + RBV (بر اساس وزن بدن) و SOF + LDV طراحی شد. به طور کلی، بروز عوارض جانبی بالا (بیش از 80%) و در هر سه گروه مشابه بود. در گروه SOF + LDV + RBV، بروز سردرد کمتر از گروه دارونما و بروز خستگی کمتر از گروه SOF + LDV بود. بیشتر تغییرات پاتولوژیک در پارامترهای آزمایشگاهی درجه III-IV در طول استفاده از دارونما مشاهده شد. 1 (1%) بیمار در طول دوره درمان فعال دچار کم خونی (هموگلوبین کمتر از 85 گرم در لیتر) شد که نیاز به تزریق خون داشت. برای هیچ یک از بیماران، داروهای محرک گلبول قرمز تجویز نشد. از سوی دیگر، نتایج تلفیقی از 3 کارآزمایی بالینی فاز III نشان می دهد که رژیم مبتنی بر SOF + LDV منجر به بهبود کیفیت زندگی و سایر نتایج ارزیابی شده توسط بیمار، صرف نظر از مرحله بیماری کبدی، و کاهش قابل توجهی در کیفیت زندگی با استفاده از RBV همراه بود. به طور کلی، افزودن RBV مبتنی بر وزن به رژیم حاوی سوفوسبوویر در بیماران مبتلا به سیروز بی خطر و به خوبی قابل تحمل است.

روی میز جدول 4 عوارض جانبی را نشان می دهد که اغلب در طول استفاده از رژیم 3-DAA رخ می دهد. اکثر بیماران حداقل یک عارضه جانبی را تجربه کردند، اما در بیشتر موارد این عوارض با شدت خفیف بودند. بروز عوارض جانبی جدی و حوادث منجر به قطع درمان در مطالعات کم بود، اما از نظر عددی در بیماران مبتلا به سیروز بیشتر بود. عوارض جانبی که در 5٪ یا کمتر از رژیم 3-DAA و RBV (بر اساس وزن بدن) در مقایسه با دارونما رخ می دهد، مربوط به ضد ویروس در نظر گرفته شد. این رویدادها شامل خستگی، حالت تهوع، خارش، بی خوابی، آستنی و کم خونی بود. بروز این عوارض جانبی عموماً در گروهی که RBV دریافت نمی کردند کمتر بود. به طور کلی، بروز عوارض جانبی در بیماران مبتلا به سیروز و بدون سیروز مشابه بود. افزایش گذرا در بیلی روبین کل (عمدتاً به دلیل بیلی روبین غیر مستقیم) به دلیل سرکوب OATP1B1 (پلی پپتید انتقال آنیون آلی 1B1) و OATPB3 (پلی پپتید انتقال آنیون آلی 1B3) توسط پاریتوپرویر و همچنین همولیز ناشی از RBV بود. هیپربیلی روبینمی در بیماران تحت درمان با رژیم 3-DAA بدون RBV در مقایسه با بیمارانی که RBV به این رژیم اضافه شده بود، کمتر مشاهده شد، که نشان می دهد که مربوط به استفاده از RBV است. کم خونی درجه II (هموگلوبین کمتر از 100 گرم در لیتر) در 6 درصد بیماران بدون سیروز تحت درمان با رژیم 3-DAA با RBV به مدت 12 هفته و در 7 و 11 درصد از بیماران مبتلا به سیروز تحت درمان با رژیم 3- گزارش شد. DAA برای 12 و 24 هفته. به ترتیب . کم خونی درجه III (هموگلوبین کمتر از 80 گرم در لیتر) به ندرت ایجاد می شود. کاهش سطح هموگلوبین در درجه اول با کاهش دوز RBV اصلاح شد، که تاثیری بر دستیابی به SVR نداشت. موارد کم خونی گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی عمدتاً مرتبط با استفاده از RBV در نظر گرفته شد، زیرا هیچ کم خونی با رژیم 3-DAA بدون RBV مشاهده نشد.

استفاده از RBV: نسبت ریسک به سود

تصمیم برای افزودن RBV باید بر اساس بیمار به بیمار و با در نظر گرفتن تعادل ریسک و فایده اتخاذ شود: افزایش اثربخشی و کاهش طول مدت درمان در مقابل کاهش مشخصات ایمنی و کیفیت زندگی، عمدتاً به دلیل توسعه کم خونی بیشتر بیماران با افزودن RBV بیش از حد تحت درمان قرار می‌گیرند، زیرا انتخاب بیمارانی که مطلقاً به این دارو نیاز دارند بر اساس داده‌های زمینه‌ای متفاوت امکان‌پذیر نیست. شدت آسیب کبدی ممکن است نقش داشته باشد. همچنین رابطه ای بین نتایج آزمایش FibroScan و اثربخشی درمان پیشنهاد شده است. عامل دیگر ممکن است حضور اولیه سویه های ویروسی مقاوم به مهارکننده های NS5A باشد. در بیماران مبتلا به سیروز تحت درمان با SOF + LDV، مشخص شد که در حضور این گزینه ها، افزودن RBV منجر به نرخ SVR بالاتری نسبت به درمان بدون RBV می شود، اما در غیاب این گزینه ها، میزان SVR با RBV یکسان بود. همانطور که بدون او متأسفانه آزمایش مقاومت برای همه بیماران مبتلا به سیروز قابل انجام نیست و توصیه می شود. یکی از راه‌های بهبود نسبت ریسک به فایده ممکن است تعیین دقیق‌تر دوز بهینه RBV در ترکیب با 3-DAA باشد. به طور معمول، دوز RBV مورد استفاده در این مورد برای استفاده به عنوان بخشی از رژیم PegIFN + RBV محاسبه می شود. استفاده از یک رژیم حاوی SOF یا یک رژیم 2-DAA یا 3-DAA با دوزهای پایین RBV (600 یا 800 میلی گرم در روز) ممکن است میزان SVR را در مقایسه با رژیم های بدون RBV افزایش دهد. این امر بروز سمیت های مرتبط با استفاده از RBV (تجویز شده بر اساس وزن بدن) را به حداقل می رساند. در عمل توصیه می شود که درمان با RBV با توجه به وزن بدن شروع شود و سپس دوز بر اساس سطح هموگلوبین و عملکرد کلیه تنظیم شود. در نهایت، استفاده از RBV در تعدادی از گروه ها، مانند بیماران تحت همودیالیز و بیمارانی که در حال برنامه ریزی هستند یا تحت پیوند عضو قرار گرفته اند، مشکل ساز است. در این شرایط، رویکرد فردی به انتخاب دوز دارو ضروری است. درک بهتر مکانیسم اثر دارو ممکن است استفاده انتخابی از RBV را در دوره DAA امکان پذیر کند.

نتیجه

رژیم‌های درمانی کاملاً خوراکی مدرن که حاوی IFN نیستند، امکان دستیابی به SVR را در بیش از 90٪ موارد و همچنین کاهش طول مدت درمان در اکثر بیماران مبتلا به CHC، از جمله در بیماران مبتلا به سیروز و کسانی که قبلاً درمان قبلی را دریافت کرده‌اند، می‌دهد. . این واقعیت، همراه با مشخصات ایمنی مطلوب تر، به افزایش اثربخشی درمان در مقایسه با رژیم های مبتنی بر IFN کمک می کند. ترکیبات زیادی از DAA وجود دارد که می تواند برای دستیابی به تعادل مطلوب بین اثربخشی و ایمنی درمان استفاده شود. هر یک از این طرح ها را می توان به روش های مختلفی تغییر داد، از جمله استفاده از RBV. روی میز جدول 5 نشانه هایی را برای افزودن RBV به رژیم های اولیه با توجه به ویژگی های بیمار و ویروس نشان می دهد. هنگام استفاده از ترکیبات مبتنی بر SOF، استفاده از RBV در شرایط زیر مناسب است: در بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 HCV، قبلاً درمان شده و مبتلا به سیروز یا سیروز جبران نشده، و در بیماران مبتلا به ژنوتیپ HCV 3 با سیروز. مانند بسیاری از موقعیت‌های مشابه، این تفاوت در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV از نظر آماری معنی‌دار نبود و این سوال که آیا RBV در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 3 HCV با سیروز دریافت‌کننده SOF + DCV ضروری است یا خیر، هنوز مورد بررسی قرار می‌گیرد. در این شرایط، افزودن RBV می تواند طول درمان را تا 12 هفته کاهش دهد. در بیشتر موارد، که منجر به کاهش ارزش آن می شود. نیاز به استفاده از RBV در بیماران مبتلا به سیروز تحت درمان با SOF و SMV باید روشن شود. گنجاندن RBV در درمان همه بیماران آلوده به HCV ژنوتیپ های 1a و 4 که به ترتیب ترکیبات 3-DAA و 2-DAA را دریافت می کنند، توصیه می شود. از آنجایی که RBV یک داروی ارزان قیمت است که هنگام ترکیب با رژیم‌های بدون IFN به خوبی تحمل می‌شود، ابزاری موثر برای بهبود رژیم‌های درمانی برای CHC و بهینه‌سازی نتیجه آن باقی می‌ماند.

تضاد علاقه

Hezode به عنوان سخنران و مشاور برای AbbVie، Bristol-Myers Squibb، Gilead Sciences، Janssen Pharmaceuticals، Merck Sharp & Dohme و Roche کار کرده است.

Jean-Pierre Bronowicki به عنوان محقق بالینی، سخنران و/یا مشاور برای Boehringer Ingelheim، Bristol-Myers Squibb، Gilead Sciences، Janssen Pharmaceuticals، Merck Sharp & Dohme، Novartis و Roche کار کرده است.

مشارکت نویسندگان

ادبیات

1. سازمان بهداشت جهانی. حقایق کلیدی هپاتیت C برگه اطلاعات WHO شماره 164، 2013.
2. Mohd Hanafiah K، Groeger J، Flaxman AD، Wiersma ST. اپیدمیولوژی جهانی عفونت ویروس هپاتیت C: برآوردهای جدید آنتی بادی های خاص سنی برای شیوع سرمی HCV کبد شناسی 2013؛ 57:1333-1342.
3. Smith DB، Bukh J، Kuiken C، Muerhoff AS، Rice CM، Stapleton JT، و همکاران. طبقه بندی گسترده ویروس هپاتیت C به 7 ژنوتیپ و 67 زیرگروه: معیارهای به روز شده و تخصیص ژنوتیپ منبع وب. کبد شناسی 2014؛ 59: 318-327.
4. انجمن آمریکایی برای مطالعه بیماری های کبد، انجمن بیماری های عفونی آمریکا. توصیه هایی برای آزمایش، مدیریت و درمان هپاتیت C. موجود در .
5. انجمن اروپایی برای مطالعه کبد. دستورالعمل های تمرین بالینی EASL: مدیریت عفونت ویروس هپاتیت C. جی هپاتول 2014؛ 60: 392-420.
6. Bronowicki JP، Ouzan D، Asselah T، Desmorat H، Zarski JP، Foucher J، و همکاران. اثر ریباویرین در ژنوتیپ 1 بیماران مبتلا به هپاتیت C در پاسخ به اینترفرون آلفا-2a پگیله به همراه ریباویرین. گوارش 2006؛ 131:1040-1048.
7. Hezode C، Forestier N، Dusheiko G، Ferenci P، Pol S، Goeser T، و همکاران. تلاپرویر و پگین اینترفرون با یا بدون ریباویرین برای عفونت مزمن HCV. N Engl J Med 2009؛ 360: 1839-1850.
8. Kowdley KV، Lawitz E، Poordad F، Cohen DE، Nelson DR، Zeuzem S، و همکاران. کارآزمایی فاز 2b درمان بدون اینترفرون برای ژنوتیپ ویروس هپاتیت C 1. N Engl J Med 2014؛ 370:222-232.
9. Lawitz E، Poordad FF، Pang PS، Hyland RH، Ding X، Mo H، و همکاران. ترکیب دوز ثابت سوفوسبوویر و لدی‌پاسویر با و بدون ریباویرین در بیماران ساده‌لوح و قبلاً تحت درمان با ژنوتیپ 1 عفونت ویروس هپاتیت C (LONESTAR): یک کارآزمایی با برچسب باز، تصادفی فاز 2. Lancet 2014; 383:870.
10. Pawlotsky JM، Dahari H، Neumann AU، Hezode C، Germanidis G، Lonjon I، و همکاران. اثر ضد ویروسی ریباویرین در هپاتیت C مزمن. Gastroenterology 2004؛ 126: 703-714.
11. توماس ای، گانی ام جی، لیانگ تی جی. کاربرد و مکانیسم اثر ریباویرین در درمان هپاتیت C. Antivir Chem Chemother 2012؛ 23:1-12.
12. Dietz J، Schelhorn SE، Fitting D، Mihm U، Susser S، Welker MW، و همکاران. توالی یابی عمیق اثرات جهش زایی ریباویرین را در طی تک درمانی بیماران آلوده به ژنوتیپ 1 ویروس هپاتیت C نشان می دهد. J Virol 2013؛ 87:6172-6181.
13. Mihm U، Welker MW، Teuber G، Wedemeyer H، Berg T، Sarrazin C، و همکاران. تاثیر پرایمینگ ریباویرین بر سینتیک ویروسی و پاسخ درمانی در عفونت مزمن هپاتیت C ژنوتیپ 1. J Viral Hepat 2014؛ 21:42-52.
14. Rotman Y، نورالدین M، Feld JJ، Guedj J، Witthaus M، Han H، و همکاران. اثر ریباویرین بر سینتیک ویروسی و بیان ژن کبد در هپاتیت مزمن C. روده 2014؛ 63: 161-169.
15. Hezode C، Bouvier-Alias ​​M، Costentin C، Medkour F، Franc-Poole E، Alyson M، و همکاران. اثر یک مهارکننده IMPDH، مریمپودیب (MMPD)، ارزیابی شده به تنهایی یا در ترکیب با ریباویرین، بر تکثیر HCV: پیامدهای مربوط به مکانیسم های عمل ریباویرین. کبد شناسی 2006؛ 44:615A.
16. Gane EJ، Stedman CA، Hyland RH، Ding X، Svarovskaia E، Symonds WT، و همکاران. مهارکننده نوکلئوتید پلیمراز سوفوسبوویر به اضافه ریباویرین برای هپاتیت C. N Engl J Med 2013؛ 368:34-44.
17. Osinusi A، Meissner EG، Lee YJ، Bon D، Heytens L، Nelson A، و همکاران. سوفوسبوویر و ریباویرین برای ژنوتیپ 1 هپاتیت C در بیماران با ویژگی های درمانی نامطلوب: یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده. جاما 2013؛ 310:804-811.
18. Kowdley KV، Gordon SC، Reddy KR، Rossaro L، Bernstein DE، Lawitz E، و همکاران. Ledipasvir و sofosbuvir به مدت 8 یا 12 هفته برای HCV مزمن بدون سیروز. N Engl J Med 2014؛ 370: 1879-1888.
19. افدهال ان، زئوزم اس، کوو پی، چوجکیر ام، گیتلین ن، پووتی ام، و همکاران. Ledipasvir و sofosbuvir برای عفونت ژنوتیپ 1 HCV درمان نشده. N Engl J Med 2014؛ 370: 1889-1898.
20. افدهال ان، ردی کی آر، نلسون DR، لاویتز ای، گوردون اس سی، شیف ای، و همکاران. Ledipasvir و sofosbuvir برای عفونت ژنوتیپ 1 HCV که قبلاً درمان شده بود. N Engl J Med 2014؛ 370: 1483-1493.
21. Gao M. فعالیت ضد ویروسی و مقاومت مهارکننده های کمپلکس تکثیر HCV NS5A. Curr Opin Virol 2013؛ 3:514-520.
22. Sulkowski MS، Gardiner DF، Rodriguez-Torres M، Reddy KR، Hassanein T، Jacobson I، و همکاران. داکلاتاسویر به همراه سوفوسبوویر برای عفونت مزمن HCV که قبلاً درمان شده یا درمان نشده است. N Engl J Med 2014؛ 370:211-221.
23. Pol S، Bourliere M، Lucier S، De ledinghen V، Zoulim F، Dorival-Mouly C، و همکاران. ایمنی و اثربخشی ترکیب داکلاتاسویر-سوفوسبوویر در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV از گروه مشاهده‌ای فرانسوی ANRS C022 HEPATHER. جی هپاتول 2015؛ 62: S258.
24. Lawitz E، Sulkowski MS، Ghalib R، Rodriguez-Torres M، Younossi ZM، Corregidor A، و همکاران. Simeprevir به علاوه سوفوسبوویر، با یا بدون ریباویرین، برای درمان عفونت مزمن با ژنوتیپ 1 ویروس هپاتیت C در بیمارانی که به اینترفرون پگیله و ریباویرین پاسخ نمی‌دهند و بیمارانی که درمان ندارند: مطالعه تصادفی COSMOS. Lancet 2014؛ 384: 1756-1765.
25. Kwo P، Gitlin N، Nahass R، Berstein D، Rojter S، Schiff E، و همکاران. یک مطالعه فاز 3، تصادفی شده و برچسب باز برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی 8 و 12 هفته سیمپرویر (SMV) به همراه سوفوسبوویر (SOF) در بیماران ساده و با تجربه با عفونت مزمن ژنوتیپ 1 HCV بدون سیروز: OPTIMIST- 1. جی هپاتول 2015؛ 62: S270.
26. Feld JJ، Kowdley KV، Coakley E، Sigal S، Nelson DR، Crawford D، و همکاران. درمان HCV با ABT-450/r-ombitasvir و داسابوویر با ریباویرین. N Engl J Med 2014؛ 370: 1594-1603.
27. Ferenci P، Bernstein D، Lalezari J، Cohen D، Luo Y، Cooper C، و همکاران. ABT-450/rombitasvir و dasabuvir با یا بدون ریباویرین برای HCV. N Engl J Med 2014؛ 370: 1983-1992.
28. Zeuzem S، Jacobson IM، Baykal T، Marinho RT، Poordad F، Bourliere M، و همکاران. درمان مجدد HCV با ABT-450/r-ombitasvir و داسابوویر با ریباویرین. N Engl J Med 2014؛ 370:1604-1614.
29. Andreone P، Colombo MG، Enejosa JV، Koksai I، Ferenci P، Maieron A، و همکاران. ABT-450، ریتوناویر، امبیتاسویر، و داسابوویر به 97% و 100% پاسخ ویروسی پایدار با یا بدون ریباویرین در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1b HCV دست می‌یابند. گوارش 2014؛ 147:359-365.
30. Zeuzem S، Hezode C، Bronowicki JP، Loustaud-Ratti V، Gea F، Buti M، و همکاران. داکلاتاسویر پلاس سیمپرویر با یا بدون ریباویرین برای درمان عفونت ژنوتیپ 1 ویروس هپاتیت C مزمن. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024,.
31. McPhee F، Sheaffer AK، Fribourg J، Hernandez D، Falk P، Zhai G، و همکاران. مشخصات پیش بالینی و خصوصیات مهارکننده پروتئاز NS3 ویروس هپاتیت C آسوناپرویر (BMS-650032). عوامل ضد میکروب Chemother 2012؛ 56:5387-5396.
32. Lok AS، Gardiner DF، Lawitz E، Martorell C، Everson GT، Ghalib R، و همکاران. مطالعه مقدماتی دو عامل ضد ویروسی برای ژنوتیپ هپاتیت C 1. N Engl J Med 2012؛ 366: 216-224.
33. Manns M، Pol S، Jacobson IM، Marcellin P، Gordon SC، Peng CY، و همکاران. داکلاتاسویر تمام خوراکی به همراه آسوناپرویر برای ژنوتیپ 1b ویروس هپاتیت C: یک مطالعه چند ملیتی فاز 3، چند کوهورت. Lancet 2014؛ 384: 1597-1605.
34. جنسن D، شرمن KE، Hezode C، Pol S، Zeuzem S، de Ledinghen V، و همکاران. داکلاتاسویر و آسوناپرویر به اضافه پژینترفرون آلفا و ریباویرین در ژنوتیپ 1 و 4 HCV که پاسخگو نیستند. جی هپاتول 2015؛ 63:30-37.
35. Everson GT، Sims KD، Rodriguez-Torres M، Hezode C، Lawitz E، Bourliere M، و همکاران. اثربخشی رژیم عاری از اینترفرون و ریباویرین داکلاتاسویر، آسوناپرویر و BMS-791325 در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 HCV بدون درمان. گوارش 2014؛ 146: 420-429.
36. Poordad F، Sievert W، Mollisson L، Bennett M، Tse E، Brau N، و همکاران. درمان ترکیبی با دوز ثابت با داکلاتاسویر، آسوناپرویر و بکلابوویر برای بیماران غیرسیروتیک مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 HCV. جاما 2015؛ 313: 1728-1735.
37. Reddy KR، Bourliere M، Sulkowski M، Omata M، Zeuzem S، Feld JJ، و همکاران. Ledipasvir و sofosbuvir در بیماران مبتلا به عفونت ویروس هپاتیت C ژنوتیپ 1 و سیروز جبران شده: تجزیه و تحلیل ایمنی و اثربخشی یکپارچه. کبد شناسی 2015؛ 62:79-86.
38. Bourliere M، Bronowicki J-P، de Ledinghen V، Hezode C، Zoulim F، Mathurin P، و همکاران. لدی پاسویر و سوفوسبوویر به مدت 12 هفته با ریباویرین یا به مدت 24 هفته به تنهایی در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 HCV و سیروز که درمان قبلی با مهارکننده پروتئاز در آنها شکست خورده است (SIRIUS): یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، فاز 2. Lancet Infect Dis 2015؛ 15:397-404.
39. Gane EJ، Hyland RH، An D، Pang PS، Symonds WT، McHutchison JG، و همکاران. ترکیب دوز ثابت سوفوسبوویر/لدیسپاسویر در جمعیت‌های سخت‌درمان از جمله بیماران ژنوتیپ 3، بیماران ژنوتیپ 1 جبران‌نشده و بیماران ژنوتیپ 1 با تجربه قبلی درمان با سوفوسبوویر، ایمن و مؤثر است. J Hepatol 2014؛ 60: S3-S4.
40. چارلتون ام، اورسون جی تی، فلام اس ال، کومار پی، لندیس سی، براون جونیور آر اس، و همکاران. Ledipasvir و sofosbuvir به علاوه ریباویرین برای درمان عفونت HCV در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی. گوارش 2015؛ 149:649-659.
41. فاستر جی، مک لاچلان جی، ایروینگ دبلیو، چونگ ام، هادسون بی، ورنا اس، و همکاران. درمان سیروز HCV جبران نشده در بیماران با ژنوتیپ‌های متنوع: 12 هفته مهارکننده‌های سوفوسبوویر و NS5A با/بدون ریباویرین در ژنوتیپ‌های 1 و 3 HCV موثر است. J Hepatol 2015؛ 62:S190.
42. پورداد اف، شیف ای آر، ویرلینگ جی ام، لندیس سی، فونتانا آر جی، یانگ آر، و همکاران. ترکیب داکلاتاسویر، سوفوسبوویر و ریباویرین برای بیماران HCV با سیروز پیشرفته یا عود پس از پیوند: فاز 3 مطالعه ALLY-1. جی هپاتول 2015؛ 62: S261.
43. Lawitz E، Matusow G، DeJesus E، Yoshida E، Felizarta F، Ghalib R، و همکاران. فاز 3، مطالعه برچسب باز، تک بازویی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی 12 هفته سیمپرویر (SMV) به همراه سوفوسبوویر (SOF) در بیماران ساده درمان یا تجربه شده با عفونت مزمن HCV ژنوتیپ 1 و سیروز: OPTIMIST-2 . جی هپاتول 2015؛ 62: S264.
44. Modi AA، Nazario H، Trotter JF، Gautam M، Weinstein J، Mantry P، و همکاران. ایمنی و اثربخشی Simeprevir به علاوه Sofosbuvir با یا بدون ریباویرین در بیماران مبتلا به سیروز هپاتیت C جبران نشده ژنوتیپ 1. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324,.
45. Saxena V، Nyberg L، Pauly M، Dasgupta A، Nyberg A، Piasecki B، و همکاران. ایمنی و اثربخشی simeprevir/sofosbuvir در بیماران مبتلا به هپاتیت C با سیروز جبران شده و جبران نشده. کبد شناسی 2015؛ 62: 715-725.
46. Aqel BA، Pungpapong S، Leise M، Werner KT، Chervenak AE، Watt KD، و همکاران. تجربه چند مرکزی استفاده از simeprevir و sofosbuvir با یا بدون ریباویرین برای درمان هپاتیت C ژنوتیپ 1 در بیماران مبتلا به سیروز. کبد شناسی 2015؛ 62: 1004-1012.
47. Poordad F، Hezode C، Trinh R، Kowdley KV، Zeuzem S، Agarwal K، و همکاران. ABT-450/r-ombitasvir و داسابوویر با ریباویرین برای هپاتیت C همراه با سیروز. N Engl J Med 2014؛ 370: 1973-1982.
48. Feld JJ، Moreno C، Trinh R، Tam E، Bourgeois S، Horsmans Y، و همکاران. پاسخ ویروسی پایدار 100% در بیماران HCV ژنوتیپ 1b مبتلا به سیروز که ombitasvir/paritaprevir/r و داسابوویر را به مدت 12 هفته دریافت کردند. جی هپاتول 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005,.
49. Muir AJ، Poordad F، Lalezari J، Everson G، Dore GJ، Herring R، و همکاران. داکلاتاسویر در ترکیب با آسوناپرویر و باکلابوویر برای عفونت ژنوتیپ 1 ویروس هپاتیت C با سیروز جبرانی. جاما 2015؛ 313: 1736-1744.
50. Jacobson IM، Gordon SC، Kowdley KV، Yoshida EM، Rodriguez-Torres M، Sulkowski MS، و همکاران. Sofosbuvir برای هپاتیت C ژنوتیپ 2 یا 3 در بیماران بدون گزینه های درمانی. N Engl J Med 2013؛ 368:1867-1877.
51. Lawitz E، Mangia A، Wyles D، Rodriguez-Torres M، Hassanein T، Gordon SC، و همکاران. Sofosbuvir برای عفونت مزمن هپاتیت C که قبلاً درمان نشده بود. N Engl J Med 2013؛ 368:1878-1887.
52. Zeuzem S، Gm Dusheiko، Salupere R، Mangia A، Flisiak R، Hyland RH، و همکاران. سوفوسبوویر و ریباویرین در ژنوتیپ های HCV 2 و 3. N Engl J Med 2014؛ 370: 1993-2001.
53. فاستر GR، پیانکو اس، براون A، فورتن دی، ناهاس آر جی، جورج جی، و همکاران. اثربخشی سوفوسبوویر به همراه ریباویرین با یا بدون پژینترفرون آلفا در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 3 HCV و بیماران مبتلا به سیروز و عفونت ژنوتیپ 2 HCV. گوارش 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.043,.
54. Nelson DR، Cooper JN، Lalezari JP، Lawitz E، Pockros PJ، Gitlin N، و همکاران. درمان تمام خوراکی 12 هفته ای با داکلاتاسویر به همراه سوفوسبوویر در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 3 ویروس هپاتیت C: مطالعه فاز 3 ALLY-3. کبد شناسی 2015؛ 61: 1127-1135.
55. Hezode C، De Ledinghen V، Fontaine H، Zoulim F، Lebray P، Bourliere M، و همکاران. داکلاتاسویر به همراه سوفوسبوویر با یا بدون ریباویرین در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 3 HCV: تجزیه و تحلیل موقت یک برنامه استفاده دلسوزانه چند مرکزی فرانسوی. جی هپاتول 2015؛ 62: S265.
56. Gane EJ، Hyland RH، An D، Svarovskaia ES، Pand PS، Brainard D، و همکاران. اثربخشی لدی پاسویر و سوفوسبوویر با یا بدون ریباویرین به مدت 12 هفته در بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 3 یا 6 HCV. گوارش 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063,.
57. Pianko S، Flamm SL، Shiffman ML، Kumar S، Strasser SI، Dore GJ، و همکاران. اثربخشی بالای درمان با سوفوسبوویر+GS-5816 +/- ریباویرین به مدت 12 هفته در بیماران تجربه شده با ژنوتیپ 1 یا 3 عفونت HCV. کبد شناسی 2014؛ 60: 297A-298A.
58. کوهلی آ، کاپور آر، سیمز زی، نلسون آ، سیذارتان اس، لام بی، و همکاران. لدیپاسویر و سوفوسبوویر برای ژنوتیپ 4 هپاتیت C: یک مطالعه کوهورت فاز 2a با اثبات مفهوم، تک مرکزی و برچسب باز. Lancet Infect Dis 2015؛ 15:1049-1054.
59. Hezode C، Asselah T، Reddy KR، Hassanein T، Berenguer M، Fleischer-Stepniewska، و همکاران. اومبیتاسویر به همراه پاریتاپرویر به همراه ریتوناویر با یا بدون ریباویرین در بیمارانی که درمان ساده و تجربه‌ای در درمان داشتند با ژنوتیپ 4 عفونت ویروس هپاتیت C مزمن (PEARL-I): یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با برچسب باز. Lancet 2015؛ 385:2502-2509.
60. یونوسی ZM، استپانووا M، افدهال N، Kowdley KV، Zeuzem S، Henry L، و همکاران. بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و بهره وری کار در بیماران هپاتیت C مزمن مبتلا به فیبروز زودرس و پیشرفته تحت درمان با لدی پاسویر و سوفوسبوویر. جی هپاتول 2015؛ 63: 337-345.

RCHR (مرکز جمهوری برای توسعه سلامت وزارت بهداشت جمهوری قزاقستان)
نسخه: پروتکل های بالینی وزارت بهداشت جمهوری قزاقستان - 2015

هپاتیت C ویروسی مزمن (B18.2)

گوارش

اطلاعات کلی

توضیح کوتاه

توصیه شده
مشاوره تخصصی
RSE در RVC "مرکز جمهوری‌خواه"
توسعه بهداشت و درمان"
وزارت بهداشت
و توسعه اجتماعی
جمهوری قزاقستان
مورخ 10 دسامبر 2015
پروتکل شماره 19

هپاتیت C مزمن- بیماری کبدی ناشی از ویروس هپاتیت C که 6 ماه یا بیشتر طول می کشد. در 10 تا 40 درصد موارد، هپاتیت C مزمن به سیروز کبدی و در 5 درصد موارد به کارسینوم سلولی کبدی (بیشتر در بیماران مبتلا به سیروز یا فیبروز شدید) پیشرفت می کند.

کد پروتکل:

کدهای ICD-10:
B18 هپاتیت ویروسی مزمن
B18.2 هپاتیت C ویروسی مزمن

اختصارات استفاده شده در پروتکل
ANA- آنتی بادی های ضد هسته ای
AMA- آنتی بادی های ضد میتوکندری
anti-HBc - آنتی بادی برای HBcAg
anti-HBe - آنتی بادی برای HBeAg
anti-HBs - آنتی بادی های HBsAg
ضد HCV- آنتی بادی برای ویروس هپاتیت C
ضد HDV- آنتی بادی های ویروس هپاتیت D
ضد HIV - آنتی بادی برای HIV
HBeAg- آنتی ژن داخلی ویروس هپاتیت B
HBsAg - آنتی ژن سطحی ویروس هپاتیت B
HCV RNA - HCV RNA
IgG - ایمونوگلوبولین های کلاس G
IQR - ضریب بین چارکی
LBx - بیوپسی کبد
ALT - آلانین آمینوترانسفراز
هنر - درمان ضد رتروویروسی
AST - آسپارتات آمینوترانسفراز
خبرگزاری فرانسه - آلفا فتوپروتئین
APTT - زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده
هاارت - درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال
VGA - هپاتیت ویروسی A
HBV - هپاتیت B ویروسی
HEV - هپاتیت E ویروسی
VGN - حد بالای نرمال
HCV - هپاتیت C ویروسی
اچ‌آی‌وی - ویروس ایدز
VN
VRV - رگهای واریسی
GGTP - گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز
GCC - کارسینوم سلولهای کبد
D+OPR - ترکیب داسابوویر با امبیتاسویر، پاریتاپرویر، ریتوناویر
IL28B - اینترلوکین 28B
BMI - شاخص توده بدنی
IR - مقاومت به انسولین
الایزا - سنجش ایمونوسوربنت مرتبط
IHA - تجزیه و تحلیل ایمونوشیمیایی
سی تی - سی تی اسکن
INN - نام غیر اختصاصی بین المللی
INR - نسبت نرمال شده بین المللی
MRI - تصویربرداری رزونانس مغناطیسی
UAC - تجزیه و تحلیل خون عمومی
OAM - تجزیه و تحلیل کلی ادرار
OBP - اندام های شکمی
OGS - هپاتیت C حاد
OST - درمان جایگزینی مواد افیونی
PV - زمان پروترومبین
HTP - درمان ضد ویروسی
PegIFN - اینترفرون پگیله شده
PI - شاخص پروترومبین
پین - معتادان تزریقی
PCR - واکنش زنجیره ای پلیمراز
RBV - ریباویرین
RVO - پاسخ ویروسی اولیه
RNA - اسید ریبونوکلئیک
DM - دیابت شیرین
SMV - simeprevir
ESR - سرعت رسوب گلبول قرمز
ایدز - سندرم نقص ایمنی اکتسابی
CVD - بیماری های قلبی عروقی
تلویزیون - زمان ترومبین
تی پی - پیوند کبد
TSH - هورمون محرک تیروئید
UVO - پاسخ ویروسی پایدار
سونوگرافی - سونوگرافی
FPP - تست های عملکرد کبد
HG - هپاتیت مزمن
CHC - هپاتیت C مزمن
LC - سیروز کبدی
آلکالین فسفات - فسفاتاز قلیایی
EGDS - ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی
نوار قلب - نوار قلب

تاریخ توسعه پروتکل: سال 2014.

تاریخ بازنگری پروتکل: 2015

کاربران پروتکل:متخصصین گوارش، متخصصان بیماری های عفونی، درمانگران، پزشکان عمومی و همچنین پزشکان تخصص های مرتبط که بیماران مبتلا به هپاتیت C را در مراحل مختلف بیماری مدیریت و درمان می کنند.

روش شناسی:این پروتکل بر اساس دستورالعمل‌های بالینی جوامع پیشرو بین‌المللی (WHO، EASL، AASLD، CASL، SASL، FASL، EACS، ROPIP) توسعه یافته و با در نظر گرفتن روش‌های تشخیصی و درمانی مورد استفاده در قزاقستان تطبیق داده شده است. طبقه بندی توصیه های مورد استفاده در این پروتکل در جدول 1 ارائه شده است.

طبقه بندی

طبقه بندی بالینی:
هیچ طبقه بندی پذیرفته شده ای برای CHC وجود ندارد.
هنگام تشخیص، لازم است وضعیت ویروسی (ژنوتیپ و بار ویروسی)، فعالیت (بیوشیمیایی و/یا بافت شناسی) و همچنین مرحله بیماری (طبق مطالعات الاستوگرافی غیرمستقیم یا مورفولوژیکی) مشخص شود.

تصویر بالینی

علائم، دوره

معیارهای تشخیصی:
معیار اصلی برای تشخیص هپاتیت C مزمن وجود RNA HCV در خون به مدت بیش از 6 ماه است.

شکایات و شرح حال:
هپاتیت C مزمن بدون علامت یا با حداقل علامت است و ممکن است با علائم غیر اختصاصی مانند:
· خستگی؛
· علائم شبه آنفولانزا؛
· درد مفاصل؛
· خارش؛
اختلالات خواب و اشتها؛
· حالت تهوع؛
افسردگی (در همه بیماران با استفاده از مقیاس بک ارزیابی شد).

هپاتیت C مزمن ممکن است با تظاهرات خارج کبدی همراه باشد، مانند:
افسردگی (در همه بیماران با استفاده از مقیاس بک ارزیابی شد)؛
کرایوگلوبولینمی؛
· بیماری های لنفوپرولیفراتیو سلول B.
· پورفیری پوستی تاردا؛
· واسکولیت؛
· لیکن پلان؛
· سندرم شوگرن؛
· گلومرولونفریت؛
· دیابت نوع 2.
هنگام جمع‌آوری گزارش، باید نشانه‌های انتقال خون، پیوند اعضا و بافت‌ها، دستکاری‌های تهاجمی ناامن (غیر پزشکی)، عضویت در گروه‌های خطر (مصرف کنندگان مواد مخدر، افراد دارای رابطه جنسی بی‌وقفه، بیماران تحت همودیالیز مزمن، بیماران مبتلا به انکوهماتولوژیک را در نظر گرفت. بیماری ها، افرادی که با HIV و سایر عفونت های تزریقی زندگی می کنند، شرکای جنسی افراد مبتلا به HCV، کارکنان پزشکی، کودکان متولد شده از مادران آلوده به HCV، افراد با آزمایش های عملکرد کبدی تغییر یافته). افراد مبتلا به این عوامل خطر نیاز به غربالگری پیشگیرانه برای وجود HCV (ضد HCV) دارند.

معاینهی جسمی:

در طول معاینه فیزیکی در مرحله اولیه CHC، هیچ آسیب شناسی تشخیص داده نمی شود، به استثنای هپاتومگالی جزئی. با پیشرفت بیماری، کبد ممکن است بزرگ و سفت شود. اسپلنومگالی و سایر کلاله های بیماری مزمن کبدی ممکن است در مراحل بعدی ظاهر شوند.
هپاتیت C ویروسی عمدتاً بدون علامت است. در طول انتقال هپاتیت C مزمن به سیروز، در 6.4٪ موارد، علائم ناشی از اختلال عملکرد کبد و فشار خون بالا مشاهده می شود:
· ادم محیطی؛
· آسیت؛
· زردی؛
· کبودی و خونریزی؛
همانژیوم های ستاره ای (تلانژکتازی)؛
· ریزش مو در پوست قفسه سینه و شکم (در مردان)؛
· ژنیکوماستی؛
· وریدهای واریسی مری و معده.
· اختلال شناختی مرتبط با آنسفالوپاتی کبدی.
در برخی موارد، HCV در بیماران مبتلا به HCC تشخیص داده می شود که معمولاً بدون علامت است، به جز در موارد پیشرفته، زمانی که تومور به اندازه قابل توجهی می رسد و باعث بدتر شدن عملکرد کبد می شود (یرقان، آسیت، انسفالوپاتی کبدی). ، درد در ربع بالا سمت راست، آستنی و کاهش وزن.

تشخیص

فهرست اقدامات تشخیصی اولیه و اضافی

معاینات تشخیصی اولیه (اجباری) که به صورت سرپایی انجام می شود:در جدول 2 آمده است.

معاینات تشخیصی اضافی که به صورت سرپایی انجام می شود:در جدول 2 آمده است.

حداقل لیست معایناتی که باید در هنگام مراجعه برای بستری برنامه ریزی شده انجام شود: مطابق با مقررات داخلی بیمارستان با در نظر گرفتن دستور فعلی سازمان مجاز در زمینه مراقبت های بهداشتی.

معاینات تشخیصی اولیه (اجباری) انجام شده در سطح بستری با معاینات در سطح سرپایی مطابقت دارد و در جدول 2 ارائه شده است.

معاینات تشخیصی اضافی در سطح بیمارستان انجام می شودمطابق با سطح سرپایی است و در جدول 2 ارائه شده است.

مطالعات ابزاری

معاینه رادیولوژیک
معاینه رادیولوژیک کبد (عمدتاً اولتراسوند) تشخیص علائم استئاتوز، فیبروز شدید و انتقال به سیروز کبدی (گرد کردن خطوط کبد، سطح ناهموار و پارانشیم کبدی دانه درشت)، علائم فشار خون پورتال را ممکن می‌سازد. و ترومبوز (افزایش قطر، تبدیل غار، وجود وریدهای پورتال و طحال، آسیت، اسپلنومگالی) و همچنین وجود ضایعات اشغالگر فضا (HCC). سایر فناوری های تصویربرداری (CT، MRI) نیز ممکن است مورد استفاده قرار گیرند.

معاینه آندوسکوپی
به شما امکان می دهد علائم فشار خون پورتال مانند وریدهای واریسی (مری و معده) و گاستروپاتی پورتال را در بیماران مبتلا به سیروز کبدی در نتیجه CHC شناسایی کنید.

مطالعه مرحله فیبروز
ارزیابی شدت بیماری کبدی باید قبل از AVT انجام شود. شناسایی بیماران مبتلا به سیروز کبدی از اهمیت ویژه ای برخوردار است، زیرا اثربخشی AVT با مرحله فیبروز نسبت معکوس دارد. عدم وجود فیبروز مشخص هنگام تصمیم گیری در مورد زمان شروع AVT مهم است. بیماران با علائم بالینی واضح سیروز برای ارزیابی مرحله فیبروز نیازی به بیوپسی کبد ندارند. بیمارانی که شواهدی از سیروز دارند باید از نظر HCC ارزیابی شوند. فیبروز شدید می تواند در بیماران با فعالیت طبیعی ALT رخ دهد، بنابراین شدت بیماری باید مستقل از سطح ALT ارزیابی شود. بیوپسی سوزنی روش مرجع برای ارزیابی مرحله فیبروز کبد است. خطر عوارض شدید با بیوپسی بسیار کم است (1/4000 تا 1/10000). در بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی می توان از بیوپسی ترانس ژوگولار کبد با ارزیابی همزمان فشار ورید پورتال استفاده کرد.
برای CHC می توان از روش های جایگزین و غیر تهاجمی (الاستوگرافی غیرمستقیم و نشانگرهای زیستی) به جای بیوپسی استفاده کرد.
از الاستوگرافی غیرمستقیم می توان برای ارزیابی مرحله فیبروز کبدی در بیماران مبتلا به CHC استفاده کرد، اما لازم است عواملی را که ممکن است بر قابلیت اطمینان نتایج تأثیر بگذارد، در نظر گرفت، به عنوان مثال، فعالیت شدید بیماری، چاقی.
هر دو روش (الاستوگرافی غیرمستقیم و نشانگرهای زیستی) در ارزیابی سیروز و فیبروز پوچ دقیق هستند، اما در مراحل میانی فیبروز دقت کمتری دارند. ترکیب بیومارکرها و الاستوگرافی غیرمستقیم دقت ارزیابی مرحله فیبروز را بهبود می بخشد و نیاز به بیوپسی سوزنی را کاهش می دهد. در صورت وجود نتایج متناقض بیومارکرها و الاستوگرافی غیرمستقیم، می توان از بیوپسی سوزنی کبد استفاده کرد. ارزیابی بافت شناسی نیز برای علل مختلط (به عنوان مثال، HCV با HBV، سندرم متابولیک، اعتیاد به الکل، یا بیماری های خود ایمنی) ضروری است.

بیوپسی سوراخ کبد (LBP)- یک روش نسبتا ایمن برای ارزیابی تغییرات مورفولوژیکی در کبد در بیماران مبتلا به CHC. PBP به شما امکان می دهد شدت فرآیند فیبروتیک و تغییرات نکرو التهابی را ارزیابی کنید. تفسیر نتایج PBP آسان است و می توان آن را به صورت نیمه کمی ارزیابی کرد. LBP در طول زمان برای ارزیابی پیشرفت آسیب کبدی در CHC انجام می شود. PBP تنها روش موجود است که به فرد امکان می دهد سهم بیماری های همزمان (استئاتوهپاتیت، هموکروماتوز، هپاتیت خودایمنی و غیره) را در روند پاتولوژیک و تأثیر آنها بر روند و اثربخشی درمان CHC ارزیابی کند. باید به خاطر داشت که PBP تعدادی محدودیت دارد. به طور خاص، تجربه پزشک انجام دهنده سوراخ کردن و مورفولوژیست در ارزیابی تغییرات مورفولوژیکی مهم است. حجم کم نمونه های بافت کبد؛ تهاجمی و ناراحتی برای بیماران؛ خطر عوارض PBP مستلزم رعایت دقیق قوانین اجرای آن در بخش های تخصصی و حضور مورفولوژیست های واجد شرایط است. قوانین انجام بیوپسی سوراخی از کبد در پیوست 1 ارائه شده است و تفسیر نتایج در جداول 4 و 5 آمده است.

جدول 4. تشخیص مورفولوژیکی درجه فعالیت نکروالتهابی هپاتیت

تشخیص آزمایشگاهی

تحقیقات آزمایشگاهی:

آزمایشات مورد نیاز برای همه بیماران مبتلا به HCV:
CBC با شمارش پلاکت. کم خونی (در نتیجه هیپرسپلنیسم، خونریزی از وریدهای واریسی)، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی (در نتیجه هیپرسپلنیسم و ​​اثر سرکوب کننده مستقیم میلوسیاه HCV)، تسریع ESR (با عوارض عفونی) قابل تشخیص است.
مشخصات بیوشیمیاییشامل تعیین ALT، AST، GGTP، آلبومین، بیلی روبین، آلکالین فسفاتاز، INR یا PT، و همچنین روتین (گلوکز، کراتینین، کلسترول) و برخی از شاخص های خاص مانند گاما گلوبولین ها، IgG (غربالگری هپاتیت خودایمن)، سرم می باشد. آهن و فریتین (غربالگری هموکروماتوز و اضافه بار آهن ثانویه)، سرولوپلاسمین (غربالگری بیماری ویلسون-کونووالوف)، AFP (غربالگری برای HCC). فعالیت ALT و AST ممکن است حداقل باشد (< ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (>10 ULN) و همیشه با فعالیت بافت شناسی مرتبط نیست. سطح بیلی روبین در CHC معمولا طبیعی است. افزایش آن ممکن است در هپاتیت حاد مشاهده شود یا نشان دهنده بدتر شدن عملکرد کبد در مراحل پایانی بیماری باشد که با کاهش سطح آلبومین و افزایش INR یا PT نیز همراه است. سطح آلکالین فسفاتاز و GGTP ممکن است در هپاتیت حاد افزایش یابد و در هپاتیت مزمن در سطوح طبیعی باقی بماند.
طرح معاینه آزمایشگاهی بالینی نیز شامل OAM و coprogram است.
مطالعات سرولوژیکی (ICA/ELISA)شامل تعیین anti-HCV، نشانگرهای سایر عفونت های تزریقی مانند HBV (HBsAg، HBeAg، anti-HBs، anti-HBe، anti-HBc total/IgM)، HDV (ضد HDV در ناقلین HBsAg)، HIV (ضد -HIV) و همچنین (در صورت شک به هپاتیت حاد) HAV (ضد HAV) و HEV (ضد HEV)
تشخیص مولکولیشامل تعیین کیفی RNA HCV با استفاده از PCR بلادرنگ بسیار حساس با حد تشخیص پایین 15 IU/ml در آنالایزرهای اتوماتیک نوع بسته. به طور کلی، تشخیص ویروس شناسی بر اساس اصول زیر انجام می شود:
· تعیین anti-HCV اولین خط تشخیص HCV است (توصیه A1).
· در موارد مشکوک به HCV حاد یا در بیماران سرکوب شده سیستم ایمنی، تعیین RNA HCV ضروری است (توصیه A1).
· در صورت مثبت بودن تست ضد HCV، تعیین RNA HCV با استفاده از روش مولکولی حساس ضروری است (توصیه A1).
· بیمارانی که تست ضد HCV مثبت و تست مولکولی منفی برای HCV RNA دارند، باید بعد از 3 ماه برای تایید پاکسازی ویروس، از نظر HCV RNA آزمایش شوند (توصیه A1).
تفسیر نتایج ICA/ELISA و PCR مطابق جدول 3 انجام شده است.

جدول 3. تفسیر نتایج ICA/ELISA و PCR

در سال‌های اخیر، امکان‌سنجی مطالعه پلی‌مورفیسم ژن IL28B به عنوان پیش‌بینی‌کننده دستیابی به SVR هم در مورد درمان دوگانه با PegINF و هم در طول درمان سه‌گانه با گنجاندن مهارکننده‌های پروتئاز در بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 HCV ثابت شده است. ژن IL28B که اینترفرون لامبدا نوع 3 را کد می کند، در کروموزوم 19 قرار دارد. پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی آلل های C (سیتوزین) یا T (تیمین) در موقعیت rs12979860 دارای ارزش پیش بینی بالایی برای دستیابی به SVR است. ژنوتیپ CC در بیماران با کلیرانس خود به خودی HCV در طول هپاتیت C حاد در مقایسه با افرادی که عفونت در آنها مزمن شده است تقریباً 2 برابر بیشتر است. در میان بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 CHC از نژاد قفقازی، تحت درمان با PegINF و دارای ژنوتیپ های CC، CT و TT، پاسخ ویروسی پایدار به ترتیب در 69٪، 33٪ و 27٪ به دست می آید. ارزش پیش بینی تعیین پلی مورفیسم ژن IL28B در مورد دستیابی به SVR در مرحله برنامه ریزی AVT بالاتر از ارزش پیش بینی سطح بار ویروسی، مرحله فیبروز، سن و جنسیت بیمار است.

تشخیص های افتراقی

تشخیص های افتراقی:
انجام شده با سایر هپاتیت ها (جدول 9)

جدول 9. تشخیص افتراقی CHC

درمان در خارج از کشور

دریافت درمان در کره، اسرائیل، آلمان، ایالات متحده آمریکا

در مورد گردشگری پزشکی مشاوره بگیرید

رفتار

اهداف درمان
ریشه کنی HCV برای جلوگیری از سیروز، HCC و مرگ (توصیه A1)
· در بیماران مبتلا به سیروز کبدی، کاهش بروز جبران خسارت و خطر HCC (برای این گروه از بیماران غربالگری HCC باید ادامه یابد) (توصیه A1)
نقطه پایانی درمان پاسخ ویروسی پایدار (SVR) است - سطح غیرقابل تشخیص HCV RNA (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)

تاکتیک های درمانی:

درمان غیر دارویی:
· رژیم حفاظتی (جلوگیری از تابش نور، گرمای بیش از حد بدن، در مراحل پیشرفته بیماری و فشار خون پورتال - محدود کردن فعالیت بدنی، تسهیل برنامه کاری)
2-3 لیتر در روز آب فراوان بنوشید
· به حداقل رساندن عوامل خطر برای پیشرفت (عدم مصرف الکل، تنباکو، ماری جوانا، داروهای سمی کبدی، از جمله مکمل های غذایی، عادی سازی وزن بدن و غیره)

درمان دارویی:
اساس درمان برای CHC AVT مبتنی بر ترکیبی از اینترفرون های پگیله، ریباویرین و عوامل ضد ویروسی مستقیم است. لیست داروهای ضروری تایید شده برای درمان CHC در جمهوری قزاقستان در جدول 10 ارائه شده است.

جدول 10. فهرست داروهای تایید شده برای درمان CHC در جمهوری قزاقستان