الحياة بدون الجينوم: ما هي البريونات. ليس فيروسًا، وليس بروتينًا، ولكن اسمه بريون، البريون باختصار

ولهذا المصطلح معاني أخرى، انظر البريونات (المعاني).

ولا ينبغي الخلط بينها وبين البريونات - وهي جسيمات أولية افتراضية.

البريونات(إنجليزي) بريونمن بروتين- "البروتين" و عدوى- "العدوى"، الكلمة التي اقترحها ستانلي بروسينر في عام 1982) هي فئة خاصة من العوامل المعدية ممثلة ببروتينات ذات بنية ثلاثية غير طبيعية ولا تحتوي على أحماض نووية. هذا الموقف هو الأساس فرضية البريونومع ذلك، هناك وجهات نظر أخرى بشأن تكوين البريونات، انظر فرضيات حول تكوين البريونات.

تستطيع البريونات زيادة أعدادها باستخدام وظائف الخلايا الحية (في هذا الصدد، تشبه البريونات الفيروسات). البريون هو بروتين ذو بنية غير طبيعية ثلاثية الأبعاد (ثلاثية) قادرة على تحفيز التحول المطابق لبروتين خلوي طبيعي متماثل له إلى بروتين مماثل (بريون). كقاعدة عامة، عندما ينتقل البروتين إلى حالة البريون، تتحول حلزونات ألفا إلى صفائح بيتا. يمكن للبريونات التي تظهر نتيجة لهذا التحول، بدورها، إعادة ترتيب جزيئات البروتين الجديدة؛ وهكذا، يبدأ تفاعل متسلسل، يتم خلاله تشكيل عدد كبير من الجزيئات المطوية بشكل غير صحيح. البريونات هي العوامل المعدية الوحيدة المعروفة التي يحدث تكاثرها دون مشاركة الأحماض النووية. إن مسألة ما إذا كان ينبغي اعتبار البريونات شكلاً من أشكال الحياة مفتوحة حاليًا.

تتسبب جميع البريونات المعروفة في تكوين الأميلويدات - وهي مجاميع بروتينية تحتوي على صفائح بيتا المكتظة بكثافة. الأميلويدات عبارة عن ألياف ليفية تنمو عند الأطراف، ويؤدي كسر اللييفات إلى نمو أربعة أطراف. يتم تحديد فترة حضانة مرض البريون من خلال معدل النمو الأسي في عدد البريونات، وهذا بدوره يعتمد على معدل النمو الخطي وتفتيت الركام (الليفات). بالنسبة لانتشار البريون، يعد الوجود الأولي لبروتين البريون الخلوي المطوي بشكل طبيعي أمرًا ضروريًا؛ الكائنات الحية التي تفتقر إلى الشكل الطبيعي لبروتين البريون لا تعاني من أمراض البريون.

شكل البريون من البروتين مستقر للغاية ويتراكم في الأنسجة المصابة، مما يسبب تلف الأنسجة والموت في النهاية. ويعني استقرار شكل البريون أن البريونات مقاومة للتشوه بواسطة العوامل الكيميائية والفيزيائية، مما يجعل من الصعب تدمير هذه الجسيمات أو احتواء نموها. توجد البريونات في عدة أشكال - سلالات، لكل منها بنية مختلفة قليلاً.

تسبب البريونات أمراض اعتلال الدماغ الإسفنجي المعدي (TSEs) في العديد من الثدييات، بما في ذلك اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري ("مرض جنون البقر"). في البشر، تسبب البريونات مرض كروتزفيلد جاكوب، ومرض كروتزفيلد جاكوب المتغير (vCJD)، ومتلازمة غيرستمان-ستراوسلر-شينكر، والأرق العائلي المميت، والكورو. تؤثر جميع أمراض البريون المعروفة على الدماغ والأنسجة العصبية الأخرى وهي حاليًا غير قابلة للشفاء ومميتة في النهاية.

جميع أمراض البريون المعروفة في الثدييات سببها بروتين PrP. ويسمى شكله ذو البنية الثلاثية الطبيعية PrP (من اللغة الإنجليزية. شائع- منتظم أو الخلوية- الخلوية)، والشكل المعدي غير الطبيعي يسمى PrP (من اللغة الإنجليزية. سكرابي- سكرابي الأغنام (سكرابي)، أحد الأمراض الأولى ذات الطبيعة البريونية الثابتة) أو PRP (من الإنجليزية. اعتلال الدماغ الإسفنجي القابل للانتقال ).

كما تم العثور على البروتينات التي تشكل البريونات في بعض الفطريات. معظم البريونات الفطرية ليس لها تأثير سلبي ملحوظ على البقاء، ولكن لا يزال هناك جدل حول دور البريونات الفطرية في فسيولوجيا المضيف ودورها في التطور. تبين أن توضيح آليات تكاثر البريونات الفطرية مهم لفهم العمليات المماثلة في الثدييات.

وفي عام 2016 ظهرت رسالة عن وجود نبات الأرابيدوبسيس thalianaالبروتينات ذات خصائص البريون.

قصة

وصف أمراض البريون

كان أول اعتلال دماغي إسفنجي قابل للانتقال مفتوحًا هو سكرابي الأغنام. ولوحظت حالاته الأولى في بريطانيا العظمى في القرن الثامن عشر. وبهذا المرض، عانت الأغنام من حكة شديدة، مما جعل الحيوانات تفرك نفسها باستمرار. كشط) عن الأشجار، ومن هنا جاء اسم المرض. بالإضافة إلى ذلك، عانت الأغنام من الألم عند تحريك أرجلها وعانت من نوبات حادة. كل هذه الأعراض هي علامات كلاسيكية على تلف الدماغ، وهذا المرض الغريب قد حير العلماء. وبعد ذلك بكثير، في عام 1967، تشاندلر (م. تشاندلر) وجد أن مرض سكرابي يمكن أن يؤثر أيضًا على الفئران، وهو ما كان بلا شك تقدمًا في دراسة هذا المرض.

في القرن العشرين، تم وصف أمراض البريون البشرية أيضًا. في عشرينيات القرن العشرين، قام هانز غيرهارد كروتزفيلدت وألفونس ماريا جاكوب بالتحقيق في مرض جديد غير قابل للشفاء يصيب الجهاز العصبي البشري، وكان العرض الرئيسي له هو تكوين تجاويف في أنسجة المخ. ومن ثم سمي هذا المرض باسمهم.

في عام 1957، وصف كارلتون جاجدوزيك وفنسنت زيغاس متلازمة عصبية شائعة بين شعب الصدارة الذي يعيش في مرتفعات بابوا غينيا الجديدة. يتميز هذا المرض بالرعشة والترنح وفي المراحل المبكرة - الحركات الكنعية. واستكملت هذه الأعراض فيما بعد بالضعف والخرف، وانتهى المرض حتما بالوفاة. في اللغة الأمامية، يُطلق على هذا المرض اسم "كورو"، والذي يعني في الترجمة "الارتعاش" أو "التلف"؛ وهذا هو الاسم الذي لا يزال المرض يُعرف به حتى اليوم. اتضح أن سبب انتشار الكورو كان طقوس أكل لحوم البشر، والتي لم تكن غير شائعة بين المقدمة. وخلال الطقوس الدينية، كانوا يأكلون أعضاء أقاربهم المقتولين. وفي الوقت نفسه، أكل الأطفال الدماغ، لأنه كان يعتقد أنه "يزيد الذكاء" لدى الأطفال. يمكن أن تصل فترة حضانة المرض إلى 50 عامًا، ولكن عند الفتيات المعرضات بشكل خاص للإصابة بالكورو، يمكن أن تصل إلى أربع سنوات أو أقل. حصل كارلتون جاجدوزيك على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1976 لاكتشافه الطبيعة المعدية لمرض كورو.

تطوير الأفكار حول البريونات

في الستينيات في لندن، قام اثنان من الباحثين، عالم الأحياء الإشعاعية تيكفاه ألبر (م. تكفاه البير) وعالم الرياضيات جون ستانلي جريفيث، افترضا أن بعض حالات اعتلال الدماغ الإسفنجي القابلة للانتقال تسببها مسببات الأمراض التي تتكون بالكامل من البروتينات. وهكذا حاول ألبر وجريفيث شرح حقيقة أن العامل المعدي الغامض الذي يسبب الجرب في الأغنام ومرض كروتزفيلد جاكوب مقاوم جدًا للإشعاعات المؤينة. تعتمد جرعة الإشعاع اللازمة لتدمير نصف جزيئات العامل المُعدي على حجمها: فكلما كان الجسيم أصغر، قل احتمال اصطدامه بجسيم مشحون. لذلك تم تحديد أن البريون كان صغيرًا جدًا بالنسبة للفيروس.

أدرك فرانسيس كريك أهمية فرضية جريفيث للبروتين في تفسير انتشار الجرب في الأغنام في الطبعة الثانية من العقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية (1970). على الرغم من أن كريك جادل بأن تدفق المعلومات من البروتين إلى البروتين أو من البروتين إلى الحمض النووي أو الحمض النووي الريبوزي كان مستحيلا، إلا أنه أشار إلى أن فرضية جريفيث تحتوي على تناقض محتمل لهذا (ومع ذلك، جريفيث نفسه لم ينظر إلى فرضيته بهذه الطريقة). وقام لاحقًا بصياغة فرضيته المنقحة مع الأخذ في الاعتبار وجود النسخ العكسي، الذي اكتشفه ديفيد بالتيمور وهوارد تيمين في عام 1970.

في عام 1982، ذكر ستانلي بروسينر من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو أن مجموعته قد عزلت عاملًا معديًا افتراضيًا (البريون) وأنه يتكون بشكل أساسي من بروتين واحد (على الرغم من أنهم لم يعزلوا هذا البروتين إلا بعد مرور عامين على تقرير بروسينر). ). لأبحاثه حول البريونات، حصل بروسينر على جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب عام 1997.

بناء

الأشكال الإسوية

يمكن العثور على البروتين الذي يتكون منه البريونات (PrP) في جميع أجزاء الجسم لدى الأشخاص الأصحاء والحيوانات. ومع ذلك، يوجد PrP في الأنسجة المصابة، والتي لها بنية غير طبيعية ومقاومة للبروتياز (الإنزيمات التي تحلل البروتينات). كما هو مذكور أعلاه، يسمى الشكل الطبيعي PrP، ويسمى الشكل المعدي PrP. في ظل ظروف معينة، يمكن تحقيق طي الأشكال الإسوية PrP الأكثر أو الأقل تنظيمًا في المختبروهي قادرة على إصابة الكائنات الحية السليمة، وإن كانت بدرجة أقل من الكفاءة مقارنة بتلك المعزولة من الكائنات المريضة.

بي آر بي

PrP هو بروتين غشائي طبيعي للثدييات يتم تشفيره بواسطة الجين الموجود في البشر PRNP. مرنا PRNPيقوم الإنسان بتشفير عديد الببتيد بطول 253 بقايا حمض أميني (aa)، والذي يتم تقصيره بواسطة الإنزيمات الخلوية أثناء النضج. يتكون الشكل الناضج من PrP من 208 بقايا من الأحماض الأمينية ويبلغ وزنه الجزيئي 35-36 كيلو دالتون. بالإضافة إلى التحلل البروتيني المحدود، يخضع PrP لتعديلات أخرى بعد الترجمة: N-glycosylation في المواضع Asn-181 وAsn-197، وإضافة جليكوسيل فوسفاتيديلينوسيتول إلى Ser-230، وتشكيل رابطة ثاني كبريتيد بين Cys-179 وCys-214. يتم الحفاظ على بقايا الأحماض الأمينية المشاركة في كل هذه التعديلات بعد الترجمة بشكل كبير بين الثدييات.

يشتمل الهيكل المكاني لـ PrP على منطقة طرفية N غير منظمة (aa 23-125 في البشر) ومجال كروي (aa 126-231)، يتكون من ثلاث حلزونات α وورقة β مزدوجة الجديلة مضادة للتوازي.

تُعرف العديد من الأشكال الطوبولوجية لـ PRP فيما يتعلق بالغشاء: غشاءان عبر الغشاء وواحد مثبت على الغشاء بواسطة مرساة جليكوليبيد.

يتم تشكيل PrP في ER ويتم نضجه بشكل أكبر في مجمع Golgi، حيث يتم تسليمه إلى غشاء البلازما باستخدام الحويصلات الغشائية. بعد ذلك، يتم تثبيته على الغشاء بعد تدمير الإندوسوم، أو يخضع لعملية الالتقام الخلوي ويتم تدميره في الليزوزومات.

على عكس الشكل الطبيعي القابل للذوبان من البروتين، يتم ترسيب البريونات بواسطة الطرد المركزي عالي السرعة، وهو الاختبار القياسي لوجود البريونات. يتمتع PRP بقابلية عالية للكاتيونات النحاسية. أهمية هذه الحقيقة غير واضحة، ولكن قد يكون لها علاقة ببنيتها أو وظيفتها. هناك أدلة على أن PrP يلعب دورًا مهمًا في ارتباط الخلايا ونقل الإشارات داخل الخلايا، وبالتالي قد يشارك في التواصل بين خلايا الدماغ. ومع ذلك، فإن وظائف PRP ليست مفهومة جيدًا.

بي آر بي

الشكل الإسوي المعدي لـ PrP - PrP - قادر على تحويل بروتين PrP الطبيعي إلى الشكل الإسوي المعدي عن طريق تغيير شكله (أي البنية الثلاثية)؛ وهذا بدوره يغير تفاعلات PRP مع البروتينات الأخرى. على الرغم من أن البنية المكانية الدقيقة لـ PrP غير معروفة، فقد ثبت أنها تهيمن عليها صفائح β بدلاً من حلزونات α. تتجمع هذه الأشكال الإسوية غير الطبيعية في ألياف أميلويد شديدة التنظيم، والتي تتراكم لتشكل لويحات. ومن غير الواضح ما إذا كانت هذه التكوينات هي سبب تلف الخلايا أو مجرد نتيجة ثانوية لعملية مرضية. تعمل نهاية كل ليف كنوع من البذور التي يمكن أن ترتبط بها جزيئات البروتين الحرة، مما يؤدي إلى نمو اللييف. في معظم الحالات، يمكن فقط لجزيئات PrP المتطابقة في البنية الأولية لـ PrP أن ترتبط (وبالتالي، عادة ما يكون انتقال البريون خاصًا بالأنواع). ومع ذلك، فإن حالات انتقال البريونات بين الأنواع ممكنة أيضًا.

آلية تكاثر البريون

كانت الفرضية الأولى التي تشرح تكاثر البريونات دون مشاركة جزيئات أخرى، وخاصة الأحماض النووية نموذج متغاير. وفقًا لهذه الفرضية، يرتبط جزيء واحد من PRP بجزيء واحد من PRP ويحفز انتقاله إلى شكل البريون. ثم ينفصل جزيئين PrP ويستمران في تحويل PrPs الأخرى إلى PrPs. ومع ذلك، فإن نموذج انتشار البريون (التكرار) يجب أن يفسر ليس فقط آلية انتشار البريون، ولكن أيضًا سبب ندرة الظهور التلقائي للبريونات. مانفريد إيجن (lat. مانفريد ايجن) أظهر أن النموذج غير المتجانس يتطلب أن يكون PrP محفزًا فعالاً بشكل خيالي: يجب أن يزيد من تكرار تحول البروتين الطبيعي إلى شكل البريون بمقدار 10 أضعاف. لا تنشأ هذه المشكلة إذا افترضنا أن PrP موجود فقط في شكل مجمع (على سبيل المثال، الأميلويد)، حيث تعمل التعاونية كحاجز أمام الانتقال التلقائي إلى شكل البريون. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من الجهود المبذولة، لم يكن من الممكن عزل PrP الأحادي.

بديل نموذج ليفييقترح أن PrP موجود فقط على شكل ألياف ليفية، حيث ترتبط نهايات الألياف بـ PrP، حيث يتم تحويله إلى PrP. إذا كان الأمر كذلك، فإن عدد البريونات سيزداد خطيًا. ومع ذلك، مع تقدم مرض البريون، هناك زيادة هائلة في كمية PRP والتركيز الإجمالي للجزيئات المعدية. ويمكن تفسير ذلك من خلال أخذ كسر الليفي بعين الاعتبار. في الجسم، يتم تكسير الألياف بواسطة بروتينات مرافقة، والتي تساعد عادةً في تنظيف الخلية من البروتينات المجمعة.

يتم تحديد معدل نمو عدد جزيئات البريون المعدية إلى حد كبير بواسطة الجذر التربيعي لتركيز PrP. يتم تحديد طول فترة الحضانة من خلال معدل النمو، وهذا ما تؤكده الأبحاث في الجسم الحيعلى الفئران المعدلة وراثيا. ولوحظ نفس الاعتماد الأساسي في التجارب التي أجريت على بروتينات الأميلويد المختلفة في المختبر.

آلية تكرار البريون لها آثار على تطوير الأدوية. نظرًا لأن فترة حضانة أمراض البريون طويلة للغاية، فإن الدواء الفعال لا يحتاج إلى تدمير جميع البريونات، بل يكفي فقط تقليل معدل النمو الأسي في عددها. تتنبأ النمذجة بأن الدواء الأكثر فعالية هو الدواء الذي يرتبط بأطراف اللييفات ويمنع نموها.

وظائف بي آر بي

قد يكون أحد التفسيرات للتنكس العصبي الناجم عن البريون هو تعطيل وظيفة PRP. ومع ذلك، فإن الوظيفة الطبيعية لهذا البروتين غير مفهومة جيدًا. بيانات في المختبرتشير هذه الجينات إلى العديد من الأدوار المختلفة، كما أن التجارب التي أجريت على الفئران التي تم استبعادها من هذا الجين قدمت معلومات قليلة نسبيًا، حيث أظهرت هذه الحيوانات انحرافات صغيرة فقط عن القاعدة. أظهرت الدراسات الحديثة التي أجريت على الفئران أن انقسام PRP في الأعصاب الطرفية ينشط إصلاح طبقة المايلين بواسطة خلايا شوان وأن غياب PRP يؤدي إلى إزالة الميالين في الأعصاب.

في عام 2005، تم اقتراح أن PRP يلعب عادةً دورًا في الحفاظ على الذاكرة طويلة المدى. بالإضافة إلى ذلك، في الفئران التي تفتقر إلى الجين Prnp، لوحظ تغير في تقوية الحصين على المدى الطويل.

وفي عام 2006، أظهر علماء من معهد وايتهيد للأبحاث الطبية الحيوية هذا التعبير الجيني Prnpفي الخلايا الجذعية المكونة للدم ضرورية للصيانة الذاتية لنخاع العظام. وجدت الدراسة أن الخلايا الجذعية المكونة للدم طويلة العمر تحمل PrP على غشاء الخلية، وأن الأنسجة المكونة للدم التي تحتوي على خلايا جذعية تفتقر إلى PrP لديها حساسية أكبر لاستنفاد الخلايا.

فرضيات حول تكوين البريونات

وفقًا لوجهة النظر الأكثر رسوخًا، فإن البريونات هي عوامل معدية بروتينية بحتة. إلا أن هذه الفرضية ( "بروتين نقي"الفرضيات) لها عيوبها، وبالتالي ظهرت آراء بديلة حول جوهر البريونات. جميع الفرضيات المذكورة أعلاه تمت مناقشتها أدناه.

فرضية "البروتين النقي".

قبل اكتشاف البريونات، كان يُعتقد أن جميع العوامل المعدية تستخدم الأحماض النووية للتكاثر. تفترض فرضية "البروتين النقي" أن بنية البروتين يمكن أن تتكاثر دون مشاركة الأحماض النووية. كان يُعتقد في البداية أن هذه الفرضية تتعارض مع العقيدة المركزية للبيولوجيا الجزيئية القائلة بأن الأحماض النووية هي الوسيلة الوحيدة لنقل المعلومات الوراثية، ولكن يُعتقد الآن أنه على الرغم من أن البريونات قادرة على نقل المعلومات دون مشاركة الأحماض النووية، إلا أنها غير قادرة على نقل المعلومات. المعلومات إلى الأحماض النووية.

الأدلة الداعمة لفرضية "البروتين النقي":

• لا يمكن أن ترتبط أمراض البريون بشكل موثوق بمسببات الأمراض الفيروسية أو البكتيرية أو الفطرية، على الرغم من وجودها في الخميرة خميرة الخمرالبريونات غير القاتلة معروفة، على سبيل المثال، Sup35p (انظر البريونات الفطرية)؛
• ومن غير المعروف أن عدوى البريون مرتبطة بالأحماض النووية؛ البريونات مقاومة للأنوية والأشعة فوق البنفسجية، والتي لها تأثير ضار على الأحماض النووية؛
• البريونات لا تسبب استجابة مناعية.
• في كائن مصاب بريون من نوع آخر، لم يتم اكتشاف PRP مع تسلسل الأحماض الأمينية لبريون النوع المانح. وبالتالي، لا يحدث تكرار البريون المانح؛
• في العائلات التي لديها طفرة في جين PrP، تحدث أمراض البريون الوراثية. تصاب الفئران التي لديها طفرة في هذا الجين أيضًا بمرض البريون، على الرغم من الرقابة الصارمة على ظروف السكن لاستبعاد العدوى من الخارج؛
• الحيوانات التي لا تحتوي على بروتين PrP ليست عرضة للإصابة بأمراض البريون.

فرضية متعددة المكونات

أدت العدوى المنخفضة للبريونات التي يتم الحصول عليها من البروتين النقي في المختبر إلى ظهور ما يسمى متعدد المكوناتالفرضية، التي تفترض أن جزيئات العامل المساعد الأخرى مطلوبة لتكوين البريون المعدي.

في عام 2007، حصل عالم الكيمياء الحيوية سوراتشاي سوباتابوني وزملاؤه في كلية دارتموث على بريونات معدية منقاة من PrP، وهو بروتين دهني منقي، وجزيء بولي أنيوني اصطناعي. لقد أظهروا أيضًا أن جزيء البولي أنيوني المطلوب لتكوين البريون لديه درجة عالية من التقارب مع PrP ويشكل مجمعات معه. وقد أعطاهم هذا سببًا لافتراض أن البريون المعدي لا يحتوي على البروتين فحسب، بل يحتوي أيضًا على جزيئات أخرى من الجسم، بما في ذلك الدهون والجزيئات المتعددة الأنيونات.

في عام 2010، حصل جيان ما وزملاؤه من جامعة ولاية أوهايو على بريون معدي من PRP المؤتلف، وPOPG الفوسفوري، والحمض النووي الريبي (RNA) الذي تم تصنيعه بواسطة الخلايا البكتيرية، وهو ما يؤكد أيضًا فرضية متعددة المكونات. على النقيض من ذلك، في تجارب أخرى، لا يمكن الحصول إلا على البريونات ضعيفة العدوى من PrP المؤتلف وحده.

في عام 2012، تمكن سوباتابون وزملاؤه من عزل غشاء دهني فوسفاتيديليثانولامينكعامل مساعد داخلي قادر على تحفيز تكوين عدد كبير من البريونات المؤتلفة من سلالات مختلفة دون مشاركة جزيئات أخرى. وأفادوا أيضًا أن هذا العامل المساعد مطلوب للحفاظ على التشكل المعدي لـ PrP ويحدد أيضًا خصائص سلالة البريونات المعدية.

الفرضية الفيروسية

وقد واجهت فرضية "البروتين النقي" انتقادات من أولئك الذين يعتقدون أن أبسط تفسير لأمراض البريون هو طبيعتها الفيروسية. لأكثر من عشر سنوات، عالمة الأعصاب في جامعة ييل لورا مانويليدز لورا مانويلديس) يحاول إثبات أن أمراض البريون سببها فيروس بطيء غير معروف. في يناير 2007، ذكرت هي وزملاؤها أنهم عثروا على الفيروس في 10% (أو أقل) من الخلايا المصابة بالسكرابي في المزرعة.

تنص الفرضية الفيروسية على أن حالات TSE تنتج عن جزيئات الرسول المختصة بالنسخ المتماثل (على الأرجح الأحماض النووية) المرتبطة بـ PrP. هناك سلالات معروفة من البريونات المرتبطة بمرض TSE، بما في ذلك اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري والسكرابي، والتي تتميز بخصائص بيولوجية محددة، والتي، وفقًا لمؤيدي الفرضية الفيروسية، لا يمكن تفسيرها بفرضية “البروتين النقي”.

الحجج المؤيدة لفرضية الفيروس:

• التباين بين السلالات: تختلف البريونات في العدوى وفترة الحضانة والأعراض ومعدل تطور المرض، مما يذكرنا بالاختلافات بين الفيروسات، خاصة فيروسات الحمض النووي الريبي(الفيروسات التي تحتوي على الحمض النووي الريبي باعتبارها المادة الوراثية الوحيدة)؛
• تشبه فترة الحضانة الطويلة والتطور السريع لأعراض أمراض البريون العدوى الفيروسية البطيئة. على سبيل المثال، يستمر مرض الإيدز الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية بطريقة مماثلة؛
• في بعض خلايا الخطوط المصابة بمرض سكرابي أو مرض كروتزفيلد جاكوب، تم العثور على جزيئات تشبه الفيروس لا تتكون من PrP.

الدراسات الحديثة حول انتشار اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري في الأنظمة الخالية من القفص وفي التفاعلات الكيميائية ذات المكونات النقية تتعارض بوضوح مع الطبيعة الفيروسية لهذا المرض. بالإضافة إلى ذلك، فإن العمل المذكور أعلاه الذي قام به جيان ما يتعارض مع الفرضية الفيروسية.

أمراض البريون

تسبب البريونات أمراضًا تنكسية عصبية لأنها تشكل تجمعات خارج الخلية في الجهاز العصبي المركزي وتشكل لويحات أميلويد تدمر بنية الأنسجة الطبيعية. يتميز التدمير بتكوين "ثقوب" (تجاويف) في الأنسجة، ويأخذ النسيج بنية إسفنجية بسبب تكوين فجوات في الخلايا العصبية. التغيرات النسيجية الأخرى التي لوحظت في هذه الحالة هي التنجيم (زيادة في عدد الخلايا النجمية بسبب تدمير الخلايا العصبية القريبة) وغياب التفاعلات الالتهابية. على الرغم من أن فترة حضانة أمراض البريون عادة ما تكون طويلة جدًا، إلا أنه بمجرد ظهور الأعراض، يتطور المرض بسرعة، مما يؤدي إلى تدمير الدماغ والوفاة. قد تشمل أعراض التنكس العصبي الناتجة التشنجات والخرف والرنح (اضطراب التنسيق الحركي) والتغيرات السلوكية والشخصية.

جميع أمراض البريون المعروفة، والمعروفة مجتمعة باسم اعتلال الدماغ الإسفنجي القابل للانتقال (TSEs)، غير قابلة للشفاء ومميتة. وقد تم تطوير لقاح خاص للفئران، ربما يساعد في تطوير لقاح ضد أمراض البريون للإنسان. بالإضافة إلى ذلك، أعلن العلماء في عام 2006 أنهم باستخدام الهندسة الوراثية حصلوا على بقرة تفتقر إلى الجين اللازم لتكوين البريونات، أي أنها من الناحية النظرية محصنة ضد مرض TSE. يعتمد هذا الاستنتاج على دراسة مفادها أن الفئران التي تفتقر إلى الشكل الطبيعي لبروتين البريون كانت مقاومة لبريون سكرابي.

تؤثر البريونات على العديد من أنواع الثدييات المختلفة، كما أن بروتين PRP متشابه جدًا في جميع الثدييات. بسبب الاختلافات الطفيفة بين PRPs بين الأنواع المختلفة، فإن انتقال المرض من نوع إلى آخر أمر غير معتاد بالنسبة لمرض البريون. ومع ذلك، هناك نوع مختلف من مرض البريون البشري (مرض كروتزفيلد جاكوب) ينجم عن بريون يؤثر عادة على الأبقار ويسبب اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري، والذي ينتقل عن طريق اللحوم الملوثة.

طرق الحدوث

يُعتقد أن مرض البريون يمكن الإصابة به بثلاث طرق: من خلال العدوى المباشرة، أو العدوى الوراثية أو المتفرقة (العفوية). وفي بعض الحالات، يلزم وجود مجموعة من هذه العوامل لتطور المرض. على سبيل المثال، لكي يتطور مرض سكرابي، من الضروري وجود كل من العدوى والحساسية الخاصة بالنمط الوراثي. في معظم الحالات، تحدث أمراض البريون بشكل عفوي لأسباب غير معروفة. تمثل الأمراض الوراثية حوالي 15% من جميع الحالات. وأخيرا، هناك أقلية هي نتيجة للعمل البيئي، أي أنها علاجية المنشأ بطبيعتها أو نتيجة لعدوى البريون.

حدوث عفوي

يحدث مرض البريون المتقطع (أي العفوي) في مجموعة سكانية في فرد عشوائي. وهذا، على سبيل المثال، هو النسخة الكلاسيكية من مرض كروتزفيلد جاكوب. هناك فرضيتان رئيسيتان فيما يتعلق بالحدوث التلقائي لأمراض البريون. وفقا للأول منهم، يحدث تغيير عفوي في البروتين الطبيعي حتى الآن في الدماغ، أي أن تعديل ما بعد الترجمة يحدث. هناك فرضية بديلة وهي أن خلية واحدة أو أكثر من خلايا الجسم في مرحلة ما تخضع لطفرة جسدية (أي غير موروثة) وتبدأ في إنتاج بروتين PRP المعيب. ومهما كان الأمر، فإن الآلية المحددة لحدوث أمراض البريون بشكل عفوي غير معروفة.

الوراثة

المقال الرئيسي: PRNP

تم التعرف على الجين الذي يشفر بروتين PrP الطبيعي، PRNP، المتوضع على الكروموسوم 20. في جميع أمراض البريون الوراثية، تحدث طفرة في هذا الجين. تم عزل العديد من الطفرات المختلفة (حوالي 30) لهذا الجين، ومن المرجح أن تطوي البروتينات الطافرة الناتجة إلى شكل غير طبيعي (بريون). يتم توريث كل هذه الطفرات بطريقة وراثية جسمية سائدة. أظهر هذا الاكتشاف ثغرة في النظرية العامة للبريونات، والتي تنص على أن البريونات يمكنها فقط تحويل البروتينات ذات تركيبة الأحماض الأمينية المتطابقة إلى شكل البريون. يمكن أن تحدث الطفرات في جميع أنحاء الجين. تؤدي بعض الطفرات إلى تمدد ثماني الببتيد المتكرر عند الطرف N لبروتين PrP. يمكن أن تحدث طفرات أخرى تؤدي إلى مرض البريون الوراثي في ​​المواضع 102 و117 و198 (متلازمة جيرستمان-ستراوسلر-شينكر)، و178، و200، و210، و232 (مرض كروتزفيلد جاكوب)، و178 (الأرق العائلي المميت).

عدوى

وفقا للأبحاث الحديثة، فإن الطريقة الرئيسية للإصابة بأمراض البريون هي من خلال تناول الأطعمة الملوثة. ويعتقد أن البريونات يمكن أن تبقى في البيئة في بقايا الحيوانات الميتة، كما أنها موجودة في البول واللعاب وسوائل وأنسجة الجسم الأخرى. ولهذا السبب، يمكن أن تحدث العدوى بالبريونات أيضًا أثناء استخدام الأدوات الجراحية غير المعقمة (لمزيد من المعلومات، راجع قسم "التعقيم"). ويمكنها أيضًا البقاء في التربة لفترة طويلة عن طريق الارتباط بالطين ومعادن التربة الأخرى.

أثبت فريق من الباحثين من جامعة كاليفورنيا، بقيادة الحائز على جائزة نوبل ستانلي بروسينر، أن عدوى البريون يمكن أن تتطور من البريونات الموجودة في السماد. وبما أن الروث موجود حول العديد من المسطحات المائية والمراعي، فإن ذلك يوفر فرصة لانتشار أمراض البريون على نطاق واسع. في عام 2011، تم الإبلاغ عن اكتشاف البريونات التي تنتقل عبر الهواء في جزيئات الهباء الجوي (أي القطرات المحمولة جوا). تم هذا الاكتشاف خلال تجربة على الفئران المصابة بالسكرابي. وفي عام 2011 أيضًا، تم نشر أدلة أولية على أن البريونات يمكن أن تنتقل عن طريق موجهة الغدد التناسلية البشرية المشتقة من البول بعد انقطاع الطمث، والتي تستخدم لعلاج العقم.

تعقيم

يعتمد انتشار العوامل المعدية التي تحتوي على الأحماض النووية على الأحماض النووية. ومع ذلك، تزيد البريونات أعدادها عن طريق تغيير بنية الشكل الطبيعي للبروتين إلى شكل بريون. لذلك، فإن التعقيم ضد البريونات يجب أن يتضمن تغيير طبيعة هذه البريونات إلى حالة لا تستطيع فيها تغيير تكوين البروتينات الأخرى. البريونات عمومًا مقاومة للبروتياز، والحرارة، والإشعاع، وتخزين الفورمالين، على الرغم من أن هذه التدابير تقلل من قدرتها على العدوى. يجب أن يشمل التطهير الفعال ضد البريونات التحلل المائي للبريونات أو إتلاف/تدمير بنيتها الثلاثية. يمكن تحقيق ذلك عن طريق المعالجة بالمبيضات وهيدروكسيد الصوديوم والمنظفات شديدة الحموضة. إن قضاء 18 دقيقة عند 134 درجة مئوية في جهاز تعقيم بالبخار مغلق لن يؤدي إلى تعطيل البريونات. تتم حاليًا دراسة تعقيم الأوزون كوسيلة محتملة لإلغاء تنشيط البريونات وتغيير طبيعةها. لم يتم تسجيل إعادة طبيعة البريون المشوه بالكامل إلى حالة معدية، لكن هذا ممكن بالنسبة للبريونات المشوهة جزئيًا في بعض الظروف الاصطناعية.

البريونات والمعادن الثقيلة

تشير الدراسات الحديثة إلى أن التمثيل الغذائي غير الطبيعي للمعادن الثقيلة في الدماغ يلعب دورًا مهمًا في السمية العصبية المرتبطة بـ PRP، على الرغم من صعوبة تفسير الآلية الكامنة وراء ذلك بالمعلومات المتاحة حتى الآن. هناك فرضيات تفسر هذه الظاهرة من خلال حقيقة أن PrP يلعب دورًا ما في استقلاب المعادن، كما أن اضطرابه بسبب تجميع هذا البروتين (على شكل PrP) في الألياف يسبب خللًا في استقلاب المعادن الثقيلة في الدماغ. وفقًا لوجهة نظر أخرى، يتم تعزيز سمية PRP من خلال إدراج المعادن المرتبطة بـ PRP في المجاميع، مما يؤدي إلى تكوين مجمعات PRP مع نشاط الأكسدة والاختزال. إن الأهمية الفسيولوجية لبعض المجمعات المعدنية PrP معروفة، ولكن البعض الآخر ليس كذلك. تشمل التأثيرات المرضية للمعادن المرتبطة بـ PrP الضرر التأكسدي الناجم عن المعدن، وفي بعض الحالات، تحويل PrP إلى شكل يشبه PrP.

العلاج والتشخيص المحتمل

بفضل النمذجة الحاسوبية، تمكن العلماء من العثور على مركبات يمكن أن تكون علاجًا لأمراض البريون. على سبيل المثال، يمكن لمركب واحد أن يرتبط بأخدود في PRP ويثبت بنيته، مما يقلل من كمية PRP الضارة.

في الآونة الأخيرة، تم وصف الأجسام المضادة للبريونات التي يمكنها عبور حاجز الدم في الدماغ والتأثير على البريونات العصارة الخلوية.

في العقد الماضي، تم إحراز بعض التقدم في تعطيل عدوى البريون في اللحوم باستخدام الضغط الفائق.

في عام 2011، تم اكتشاف أن البريونات يمكن أن تتحلل بواسطة الأشنات.

إن مشكلة تشخيص أمراض البريون، وخاصة اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري ومرض كروتزفيلد جاكوب، لها أهمية عملية كبيرة. وتتراوح فترة حضانتها من أشهر إلى عقود، وخلال هذه الفترة لا يعاني الفرد من أي أعراض، على الرغم من أن عملية تحويل بروتينات PrP الطبيعية في الدماغ إلى بريونات PrP قد بدأت بالفعل. في الوقت الحالي، لا توجد طريقة تقريبًا للكشف عن PrP إلا عن طريق اختبار أنسجة المخ باستخدام طرق علم الأمراض العصبية والكيمياء المناعية بعد الموت. السمة المميزة لأمراض البريون هي تراكم الشكل البريوني لبروتين PRP، ولكنه يوجد بتركيزات منخفضة جدًا في سوائل وأنسجة الجسم المتوفرة بسهولة، مثل الدم والبول. وقد حاول الباحثون تطوير طريقة لقياس نسبة الـ PRP، ولكن لا توجد حتى الآن طرق مقبولة تمامًا لاستخدام مواد مثل الدم لهذا الغرض.

في عام 2010، وصف مجموعة من الباحثين من نيويورك طريقة للكشف عن PrP حتى عندما تكون نسبته في أنسجة المخ تساوي واحدًا في مائة مليار (10). تجمع هذه الطريقة بين التضخيم وتقنية جديدة تسمى المقايسة المناعية للألياف الضوئية المحيطة (SOFIA) وبعض الأجسام المضادة المحددة ضد PrP. بعد التضخيم لتركيز كل PRP المحتمل وجوده في العينة، يتم تمييز العينة بصبغة فلورسنت تحتوي على أجسام مضادة للنوعية ويتم تحميلها أخيرًا في أنبوب شعري دقيق. ثم يتم وضع هذا الأنبوب في جهاز خاص بحيث يكون محاطًا بالكامل بالألياف الضوئية ويتم امتصاص كل الضوء المنبعث على الأنبوب بواسطة الصبغة التي تم تحفيزها مسبقًا بواسطة الليزر. تتيح هذه التقنية اكتشاف PrP حتى بعد عدد صغير من دورات الانتقال إلى شكل البريون، مما يقلل أولاً من إمكانية تشويه النتيجة عن طريق المصنوعات التجريبية، وثانيًا، يسرع الإجراء. استخدم الباحثون هذه التقنية لاختبار دم الأغنام التي تبدو سليمة والتي كانت مصابة بالفعل بالسكرابي. وعندما أصبح المرض واضحا، تم فحص أدمغتهم أيضا. وهكذا، تمكن الباحثون من مقارنة اختبارات الدم وأنسجة المخ من الحيوانات التي تظهر عليها أعراض المرض، وتلك التي لديها مرض كامن، وتلك غير المصابة. أظهرت النتائج بوضوح أن التقنية المذكورة أعلاه تجعل من الممكن اكتشاف PrP في الجسم قبل وقت طويل من ظهور الأعراض الأولى.

تم العثور على نشاط Antiprion في الأستميزول.

البريونات الفطرية

المقال الرئيسي: البريونات الفطرية

تم اكتشاف البروتينات القادرة على نقل شكلها عن طريق الوراثة، أي الوراثة غير المندلية، في الخميرة خميرة الخمرريد ويكنر ريد ويكنر) في أوائل التسعينيات. بسبب تشابهها مع بريونات الثدييات، كانت هذه المطابقات البروتينية البديلة القابلة للتوريث تسمى بريونات الخميرة. وفي وقت لاحق، تم اكتشاف البريونات في الفطريات بودوسبورا أنسيرينا.

مجموعة سوزان ليندكويست سوزان ليندكويست) من معهد وايتهيد أن بعض البريونات الفطرية لا ترتبط بأي حالة مرضية ولكنها قد تلعب دورًا مفيدًا. ومع ذلك، فقد قدم الباحثون في المعاهد الوطنية للصحة أدلة على أن البريونات الفطرية قد تقلل من قدرة الخلية على البقاء. لذلك، فإن مسألة ما إذا كانت البريونات الفطرية عوامل مسببة للأمراض أو ما إذا كانت تلعب دورًا مفيدًا تظل دون حل.

اعتبارًا من عام 2012، تم التعرف على 11-12 بريونًا في الفطريات، بما في ذلك: سبعة في خميرة الخمر( (انظر الشكل التوضيحي). تتمتع هذه الخلايا بحالة فسيولوجية متغيرة ومستوى متغير من التعبير لبعض الجينات، مما أدى إلى فرضية مفادها أن تكوين البريونات في الخميرة قد يلعب دورًا تكيفيًا.

تم رفض المقال الخاص باكتشاف بريون Mca1 لاحقًا لأنه لا يمكن إعادة إنتاج النتائج التجريبية. والجدير بالذكر أن معظم البريونات الفطرية تعتمد على التكرارات الغنية بالجلوتامين/الأسباراجين، مع استثناءات Mod5 وHET-s.

تدعم دراسات البريونات الفطرية بقوة فرضية "البروتين النقي"، حيث أثبتت البروتينات النقية المعزولة من الخلايا التي تحتوي على بروتينات في شكل بريون القدرة على إعادة ترتيب البروتينات ذات الشكل الطبيعي إلى شكل بريون في المختبر، وفي نفس الوقت يتم الحفاظ على خصائص سلالة البريون هذه. تم إلقاء بعض الضوء أيضًا على مجالات البريون، أي مجالات البروتين التي تغير شكل بروتين آخر إلى بروتين بريون. ساعدت البريونات الفطرية في تقديم آلية محتملة للانتقال من الشكل الطبيعي إلى الشكل البريون، وهو ما ينطبق على جميع البريونات، على الرغم من أن البريونات الفطرية تختلف عن بريونات الثدييات المعدية في غياب العامل المساعد الضروري للتكاثر. قد تختلف ميزات مجال البريون بين الأنواع. على سبيل المثال، الخصائص المتأصلة في مجالات البريون للبريونات الفطرية غير موجودة في بريونات الثدييات.

كما ذكر أعلاه، البريونات الفطرية، على عكس بريونات الثدييات، تنتقل إلى الجيل التالي. وبعبارة أخرى، الفطر لديه آلية وراثة البريون (البروتين).، والتي يمكن أن تكون بمثابة مثال صارخ على الميراث السيتوبلازمي الحقيقي.

" - اكتشاف غير مؤكد.

يجب فهم البريونات على أنها فئة خاصة من البروتينات المعدية ذات بنية ثلاثية غير طبيعية، خالية من الأحماض النووية.

لا يمكن تصنيف البريونات على أنها كائنات حية دقيقة، ولكن تكاثرها يحدث بسبب وظائف الخلايا الحية. البريونات هي جزيئات بروتينية ذات بنية غير طبيعية ثلاثية الأبعاد لديها القدرة على تسريع تحول البروتينات الطبيعية وتحويلها إلى بروتينات مماثلة. في معظم الحالات، في لحظة انتقال البروتينات من الشكل الطبيعي إلى شكل البريون، تبدأ حلزونات ألفا في التحول إلى صفائح بيتا. وهذا يجعل من الممكن للعوامل المعدية الناتجة إعادة ترتيب جزيئات البروتين الجديدة، مما يؤدي إلى إطلاق تفاعل متسلسل يتم من خلاله تكوين عدد كبير من الجزيئات المطوية بشكل غير صحيح.

يمكن أن توجد هذه العوامل المعدية في عدة أشكال - سلالات، يختلف هيكل كل منها قليلاً.

يمكن العثور على البروتينات التي تشكل البريونات (PrP) في جميع أعضاء وأنظمة البشر والثدييات. ولكن في الأنسجة المصابة يمكن العثور على PrP ببنية غير طبيعية، وهي أيضًا مقاومة للبروتياز (الإنزيمات التي تحلل البروتينات).

يُطلق على الشكل الطبيعي ثلاثي الأبعاد للبروتين اسم PrPC، ويسمى الشكل المعدي غير الطبيعي PrPSc. إذا تحدثنا عن الشكل الإسوي المعدي لـ PrP - PrPSс، فإنه لديه القدرة على تحويل بروتين PrPС الطبيعي إلى شكل إسوي معدي، أي استبدال هيكله ثلاثي الأبعاد، مما يؤثر على العلاقة الإضافية بين PrP والبروتينات الأخرى.

معلومات عن الخصائص الفيزيائية والكيميائية للبريونات

تتميز البريونات بمستوى عالٍ من المقاومة للعوامل الكيميائية والفيزيائية. لا تتغير البريونات عند درجات الحرارة العالية (90 درجة مئوية). جزيئاتها كارهة للماء (تخشى ملامسة الماء). الأشكال المعدية من البريونات (PrPSс) مقاومة للعديد من العوامل الفيزيائية والكواشف، مثل الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين، والنوكلياز، والمذيبات العضوية، والألدهيدات، والمنظفات الأيونية وغير الأيونية.

أمراض البريون: التصنيف

يمكن أن تسبب البريونات أمراضًا مختلفة في الحيوانات (مرض جنون البقر، واعتلال الدماغ الإسفنجي المعدي). في البشر، يمكن لهذه العوامل المعدية أن تسبب الحالات التالية:

• مرض الكورو؛
• داء الكريات البيض الضموري.
• الأرق العائلي القاتل.
• متلازمة غيرستمان شتراوسلر شاينكر .
• مرض كروتزفيلد جاكوب.

أما فترة حضانة أمراض البريون فتتراوح من عدة أشهر إلى 15-30 سنة.

جميع الأمراض المذكورة أعلاه تؤثر على الدماغ والجهاز العصبي المركزي، وهي اليوم غير قابلة للشفاء، وتنتهي دائمًا بالوفاة.

يمكن أن تسبب البريونات أمراض تنكس عصبي، وهذا نتيجة لتكوين وتراكم لويحات الأميلويد في الجهاز العصبي المركزي، مما يساهم في تدمير بنية الأنسجة الطبيعية. التدمير يعني تكوين تجاويف في الأنسجة، ونتيجة لذلك يصبح بنيتها إسفنجية.

من المقبول عمومًا أن أمراض البريون يمكن الإصابة بها بثلاث طرق:

• بطريقة عفوية؛
• عن طريق العدوى المباشرة
• وراثي.

وفي بعض الحالات، يكون وجود مجموعة معقدة من هذه العوامل ضروريًا لحدوث المرض. ولكن، كقاعدة عامة، تنشأ جميع أمراض البريون المذكورة أعلاه بشكل متقطع لأسباب غير معروفة. إذا تحدثنا عن العوامل الوراثية للمراضة، فإن هذا الخيار يمثل حوالي 15٪ من جميع الحالات المعروفة. يمكن أن تحدث عدوى البريون في الحالات التالية:

• تناول أغذية ذات أصل حيواني سيئة المعالجة حرارياً، على سبيل المثال: اللحوم وأدمغة الأبقار التي تعاني من اعتلال الدماغ الإسفنجي؛
• أثناء التدخلات الجراحية - زرع القرنية، ونقل الدم، وتناول المكملات الغذائية والهرمونات ذات الأصل الحيواني، باستخدام الأدوات الجراحية الملوثة أو سيئة التعقيم أو المعى؛
• فرط إنتاج RgR والحالات الأخرى التي يتم خلالها تحفيز عملية انتقال RgR إلى RgR.

ووفقا للدراسات الحديثة، فإن الطريق الرئيسي للعدوى هو استهلاك الأغذية الملوثة. من المعروف أن البريونات تزدهر في أنسجة وأعضاء الحيوانات الميتة (اللعاب والبول والسوائل الأخرى).

توجد البريونات في البيئة، لذلك يمكن أن تحدث العدوى تلقائيًا من خلال استخدام أدوات جراحية سيئة المعالجة أو غير معقمة. يتم حفظها بشكل مثالي في التربة نظرًا لأنها ترتبط بسهولة بمعظم معادن التربة.

كيفية تشخيص أمراض البريون؟

حتى الآن، لم يتم تطوير طرق لتشخيص عدوى البريون بدقة. لا يوجد سوى الطرق التالية:

• مخطط كهربية الدماغ (EEG) ؛
• البحث الوراثي الجزيئي (طريقة النشاف المناعي باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة MKA-15VZ، والتي يمكن استخدامها للتعرف على PrPSc وPrPc).

• التصوير بالرنين المغناطيسي (بمساعدته يمكنك اكتشاف ضمور الدماغ).
• فحص السائل الدماغي الشوكي (اختبار البروتين النوعي العصبي 14-3-3 في الحالات العفوية لمرض كروتزفيلد جاكوب).

• طرق تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR).
• الفحص المناعي (تحديد البريونات باستخدام طريقة التطعيم المناعي في الخلايا الليمفاوية المحيطية).
• دراسة مواد التشريح (الكشف عن الحالة الإسفنجية، علامات الداء النشواني الدماغي، تكوين لويحات الأميلويد).

عند تشخيص عدوى البريون، من الضروري التمييز بينها وبين جميع الأمراض، التي تتميز بالخرف المكتسب، على سبيل المثال، الزهري العصبي، ومرض باركنسون والزهايمر، والتهاب الأوعية الدموية، والتهاب السحايا بالمكورات العقدية، والتهاب الدماغ الهربسي، والصرع الرمع العضلي، وما إلى ذلك.)

معلومات عن علاج أمراض البريون

واليوم، وبفضل تكنولوجيا الكمبيوتر، تمكن العلماء من العثور على مواد يمكن أن تصبح علاجًا للأمراض التنكسية العصبية التي تتميز بتلف الدماغ التدريجي ببطء والذي يؤدي إلى نتيجة مميتة.

منذ عدة سنوات، تم اكتشاف أن البريونات لديها القدرة على التحلل عند تعرضها للأشنات. إن مشكلة دراسة أمراض مثل اعتلال الدماغ الإسفنجي ومرض كروتزفيلدت لها أهمية كبيرة. تكمن خطورة هذه الأمراض في أن الأمر قد يستغرق من شهر إلى 10-12 سنة قبل ظهور الأعراض الأولى. في الوقت الحالي، لا توجد طريقة عمليا لتحديد الآفة المعدية أثناء الحياة. الطريقة المثالية الوحيدة هي دراسة أنسجة المخ بعد وفاة المريض.

لقد حاول العلماء تطوير طرق بحث يمكن من خلالها استخدام البول أو الدم للتحليل. لكن لسوء الحظ، لم تكن التطورات ناجحة بعد.

حتى الآن، جميع الأمراض المعروفة الناجمة عن بروتين البريون المعدي غير قابلة للشفاء، ولكن يتم مناقشة طرق العلاج بنشاط في جميع أنحاء العالم. في اعتلال الدماغ الإسفنجي، لا توجد استجابة مناعية لعدوى البريون، وهذا نتيجة لحقيقة أن الشكل الطبيعي لبروتين PRP موجود دائمًا في جسم الإنسان.

يتم تعطيل المرضى الذين يعانون من الأعراض السريرية لعدوى البريون. تتميز جميع الأمراض بتشخيص غير موات، وينتهي المرض دائمًا بموت المريض.

تم إعداد المقال من قبل الطبيب Tyutyunnik D.M.

البريونات (بريون إنجليزي من البروتين - "البروتين" والعدوى - "العدوى").

تم اقتراح هذا المصطلح من قبل الشخص الذي وضع أسس المعرفة الحديثة حول هذه البروتينات - ستانلي بروسينر في عام 1982.

الآن نعلم أن هذه البروتينات مرضية تسبب عددًا من حالات الاعتلال الدماغي لدى البشر (مرض كروتزفيلدت - متلازمة جاكوبس جيرستمان - شتراوسلر - شينكر، الأرق العائلي المميت، الكورو وغيرها)، والماشية (مرض جنون البقر، والسكرابي في الأغنام) والطيور . نوع انتقال العدوى، المرضية، الخ. وفي هذه الأمراض لا يشبه الفيروسات أو البكتيريا. ولكن أول الأشياء أولا.

قصة

المرض الأول من قائمة أمراض البريون التي وصفها البشر هو مرض سكرابي - جرب الأغنام. في عام 1700، في إنجلترا (الدولة التي كان بها أكبر عدد من الأغنام الداجنة في ذلك الوقت)، تم وصف الأعراض التالية - حكة شديدة، وألم في الأطراف عند الحركة، ونوبات متشنجة. تقدم المرض في غضون أسبوع. حدثت فاشيات في مقاطعات مختلفة. وهز الأطباء البيطريون والأطباء أكتافهم دون أن يعرفوا مصدر المرض. وتشير جميع الأعراض إلى تلف في الدماغ.

بحلول القرن العشرين، لم تتم إضافة أي بيانات جديدة حول نوع المرض الذي يصيب الأغنام الفقيرة. وهكذا، في عشرينيات القرن العشرين، وصف هانز جيرهارد كروتزفيلدت وألفونس ماريا جاكوب بشكل منفصل (كلاهما في عام 1920، ولكن كروتزفيلدت سابقًا) آفة غير قابلة للشفاء في الجهاز العصبي البشري، والتي سُميت فيما بعد باسمهما.

معرض مخصص:لم يتم العثور على صور

تم وصف الصورة المرضية (الآفات البؤرية لأنسجة المخ). جرت محاولة أولى لتصنيف الأعراض. كان تعريف المرض هو "التصلب الكاذب التشنجي أو اعتلال الدماغ مع بؤر متناثرة في القرون الأمامية للحبل الشوكي، والجهاز خارج الهرمي والهرمي".

عينة نسيجية من الدماغ تظهر التجاويف الدقيقة

كان لدى هانز جيرهارد كروتزفيلدت، بصفته طبيب أعصاب ألماني، علاقات مع النازية. نظرًا لعدم كونه عضوًا في الحزب، فقد عمل كخبير طبي في قضايا الوراثة، أي أنه حل قضايا التعقيم القسري والقتل الرحيم.

هناك روايات مختلفة عن أنشطته في هذا المجال. يكتب البعض أن كروتزفيلد أنقذ الناس من هذه الإجراءات من خلال إخفاء الأمراض وتصحيح التاريخ الطبي، ويكتب آخرون أن الطبيب كان لا يزال متورطًا في إرسال الأشخاص إلى معسكرات الموت وإلى عيادة كيل (حيث تم تنفيذ "القتل الرحيم").

وعلى أية حال، لم تجد سلطات الاحتلال البريطاني أي أثر للجريمة في قضيته، وواصل الطبيب البالغ من العمر 60 عاما نشاطه في ميونيخ.

تطور تاريخ أمراض البريون بشكل أكبر. في عام 1957، اكتشف كارلتون جاجدوشك وفنسنت زيجاس مرضًا مشابهًا في الصورة السريرية لمرض كروتزفيلد جاكوب (يحمل المرض الآن اسمي هذين الطبيبين). إذا كان المرض المكتشف في العشرينات يؤثر على سكان أوروبا الغربية، فقد أثر المرض الجديد على ممثلي قبيلة واحدة في نيوزيلندا.

وقد اقترح أن هذا المرض سببه فيروس. تمت دراسة الصورة السريرية التي تتميز بالرعشة والتشنجات والصداع.

واستنادا إلى أن القبائل المجاورة لم تمارس أكل لحوم البشر وأكل الدماغ ولا تعاني من أمراض مماثلة، بدأت تظهر نظريات مفادها أن الفيروس موجود في أنسجة المخ ويمكن أن ينتقل عن طريق التغذية.

وفي عام 1967، تم إجراء أول تجربة ناجحة بإصابة فئران التجارب بالسوائل البيولوجية للأغنام المصابة بالسكرابي. وكانت النتيجة إيجابية. ظهرت على الفئران نفس الأعراض التي ظهرت على "المانحين". وتزايدت الأدلة على عدوى المرض.

ومن المثير للاهتمام أنه في عام 1976، حصل جيدوشك على جائزة نوبل لاكتشافاته المتعلقة بالآليات الجديدة لأصل وانتشار الأمراض المعدية المرتبطة بدراسة مرض قبيلة فور. وكان حتى نهاية حياته على يقين من أن سببه فيروسات.

كما ذكر أعلاه، تم وضع أسس المعرفة حول البريونات من قبل ستانلي بروزينر.

قليلا من سيرته الذاتية. ولد في الولايات المتحدة الأمريكية عام 1942. أسلافه مهاجرون من الإمبراطورية الروسية، من أصل يهودي، أجبروا على مغادرة البلاد بسبب المذابح اليهودية.

تخرج ستانلي بروسينر نفسه من جامعة بنسلفانيا في عام 1968 وعمل كطبيب مقيم في طب الأعصاب في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا (سان فرانسيسكو).
في عام 1970، واجه لأول مرة مرض كروتزفيلد جاكوب.

لم يتم اكتشاف أي مسبب للمرض لدى المريض الذي كان يعالج بواسطة بروسينر.

بعد أن شارك عن كثب في هذا البحث، تحول طبيب الأعصاب إلى أعمال طبيب آخر، سيجوردسون، الذي حدد أنماطًا معينة من الأمراض التي كانت غير مفهومة في ذلك الوقت. أصبحت هذه الأنماط:

- فترة حضانة طويلة بشكل غير عادي (أشهر وسنوات)؛

- الطبيعة التقدمية ببطء للدورة؛

- تلف غير عادي للأعضاء والأنسجة.

- حتمية الموت .

كانت الأمراض المعروفة في ذلك الوقت والتي تفي بهذه المعايير هي مرض كروتزفيلد جاكوب، والكورو في البشر، والسكرابي، والتي بدأت تؤثر ليس فقط على الأغنام، ولكن أيضًا على الماعز.

تم تحضير الاستعدادات للعدوى وإجراء المزيد من الأبحاث من السوائل البيولوجية (السائل النخاعي والبول والسائل المنوي واللعاب) للأغنام التي تعاني من أمراض متكررة.

أجريت التجارب على الفئران. وقد وجد أن فترة الحضانة تستمر من 100 إلى 200 يوم. يتطور المرض في جميع فئران التجارب.

تم إحراز تقدم بعد ظهور الهامستر في المختبر. وكانت فترة الحضانة أقصر بكثير، ولكن المظاهر السريرية ظلت كما هي.

لذلك، بعد 10 (!) سنوات من العمل المضني على العدوى، وذبح الحيوانات، وتنظيف وفحص المواد، تم تحديد الكائن الممرض. أشارت التجارب بقوة إلى أنه يتكون من بروتين واحد، أطلق عليه بروسينر اسم البريون.

وعلى الرغم من قاعدة الأدلة الهائلة التي تم جمعها على مدى سنوات من البحث، إلا أن النظرية لم تحظ بقبول عالمي. تعامل معظم علماء الفيروسات في ذلك الوقت (وكان ذلك بالفعل في عام 1982) مع هذا البيان بعدم الثقة.

وكان السبب الرئيسي لذلك هو افتقار العامل الممرض إلى النمط الجيني الخاص به. لم يكن هناك سوى أحماض أمينية، ولم يكن هناك أحماض نووية.
دون أن يفقد إلهامه، واصل سيغوردسون دراسة العامل الغريب. تم الكشف عن تسلسل الأحماض الأمينية. علاوة على ذلك، فإن إنتاج الأجسام المضادة لبروتين البريون جعل من الممكن تحديد توطينه في غشاء الخلية.

كانت مهنة العالم تسير على ما يرام. في عام 1980 أصبح أستاذاً لعلم الأعصاب وفي عام 1988 أستاذاً للكيمياء الحيوية.
وفي عام 1982، نشر بحثًا علميًا عن نوع جديد تمامًا من مسببات الأمراض.

حصل الطبيب والعالم على اعتراف عالمي في التسعينيات. وفي عام 1997، حصل على جائزة نوبل لاكتشافه البريونات، وهو مبدأ بيولوجي جديد للعدوى.

سبب آخر للاهتمام المتزايد بهذا المرض هو وباء مرض جنون البقر، أو اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري، الذي اجتاح المملكة المتحدة (كان هناك 179 ألف رأس من الماشية ظهرت عليها أعراض المرض).

ما هي البريونات وما هي آلية عملها في الجسم (أفكار حديثة)؟

في الواقع، يحتوي جسم الإنسان والعديد من الكائنات الحية الأخرى على بروتينات PrP C. باللغة الروسية - الشكل الطبيعي لبروتينات البريون (تم اكتشافها بعد بحث سيغوردسون، ولهذا السبب كان الاسم غريبًا جدًا). طوله وتسلسل الأحماض الأمينية وبنيته الثانوية معروفة. من المهم أن نعرف أن الهيكل النهائي يتكون من ثلاث حلزونات ألفا وصفيحة بيتا مزدوجة التوازي.

لديهم خاصية مثيرة للاهتمام، وهي أنها يتم ترسيبها بواسطة الطرد المركزي عالي السرعة، وهو اختبار قياسي لوجود البريونات. هناك أدلة على أن PrP يلعب دورًا مهمًا في ارتباط الخلايا ونقل الإشارات داخل الخلايا، وبالتالي قد يشارك في التواصل بين خلايا الدماغ. ومع ذلك، فإن وظائف PRP ليست مفهومة جيدًا.

(أ) طبيعي (ب) علم الأمراض

أظهرت التجارب التي أجريت على الفئران التي تفتقر إلى هذه البروتينات أن غياب PRP يؤدي إلى إزالة الميالين العصبية. من الممكن أن تدعم بروتينات البريون عادة الذاكرة طويلة المدى.

ولكن هذا أمر طبيعي.

في بعض الأحيان تحدث "مشاكل" وتظهر بروتينات تسمى PrP Sc (البريونات المعدية). وهي تختلف في أنه بدلاً من حلزونات ألفا، تسود فيها صفائح بيتا.

وهذا يؤدي إلى تغيرات في تفاعل البروتينات الأخرى مع البروتين الجديد.
لن يكون الأمر سيئًا للغاية إذا تم إنتاج بروتين واحد فقط لكل الجسم. المشكلة هي أنه بمجرد تكوين البروتين (!) نفسه يبدأ في تغيير بنية البروتينات الأخرى.
دعونا نفكر في الآليات الرئيسية لتكاثر PrP Sc

لنبدأ بآليات ظهورها في الجسم

يُعتقد أن مرض البريون يمكن الإصابة به بثلاث طرق: من خلال العدوى المباشرة أو الوراثية أو المتفرقة (العفوية) أو مزيج منها.

مرض بريون متقطع (أي عفوي).يحدث في مجتمع في فرد عشوائي. وهذا، على سبيل المثال، هو النسخة الكلاسيكية من مرض كروتزفيلد جاكوب. هناك فرضيتان رئيسيتان فيما يتعلق بالحدوث التلقائي لأمراض البريون. وفقا للأول منهم، يحدث تغيير عفوي في البروتين الطبيعي حتى الآن في الدماغ، أي أن تعديل ما بعد الترجمة يحدث. تنص الفرضية البديلة على أن خلية واحدة أو أكثر في الجسم تخضع في مرحلة ما لطفرة جسدية (أي غير موروثة) وتبدأ في إنتاج بروتين PrP Sc المعيب. ومهما كان الأمر، فإن الآلية المحددة لحدوث أمراض البريون بشكل عفوي غير معروفة.

والثاني هو العدوى.. وفقا للأبحاث الحديثة، فإن الطريقة الرئيسية للإصابة بأمراض البريون هي من خلال تناول الأطعمة الملوثة. يُعتقد أن البريونات يمكن أن تبقى في البيئة في بقايا الحيوانات الميتة، كما أنها موجودة في البول واللعاب وسوائل وأنسجة الجسم الأخرى (الدم والسائل النخاعي). ولهذا السبب، يمكن أن تحدث العدوى بالبريونات أيضًا أثناء استخدام الأدوات الجراحية غير المعقمة. وهذا يجعل من الصعب تعقيم الأدوات أو الأجهزة الجراحية في المسلخ. البريونات عمومًا مقاومة للبروتياز والحرارة والإشعاع والتخزين في الفورمالين، على الرغم من أن هذه التدابير تقلل من قدرتها على الإصابة بالعدوى.

يجب أن يتضمن التطهير الفعال ضد البريونات التحلل المائي أو إتلاف/تدمير بنيتها الثلاثية. يمكن تحقيق ذلك عن طريق المعالجة بالمبيضات وهيدروكسيد الصوديوم والمنظفات شديدة الحموضة. إن قضاء 18 دقيقة عند 134 درجة مئوية في جهاز تعقيم بالبخار مغلق لن يؤدي إلى تعطيل البريونات.

تتم حاليًا دراسة تعقيم الأوزون باعتباره الطريقة الحديثة الرئيسية لإلغاء تنشيط البريونات وتغيير طبيعةها. لم يتم تسجيل إعادة طبيعة البريون المشوه بالكامل إلى حالة معدية، لكن هذا ممكن بالنسبة للبريونات المشوهة جزئيًا في بعض الظروف الاصطناعية.

ومن الجدير بالذكر أيضًا أن هذه البروتينات يمكن أن تبقى في التربة لفترة طويلة بسبب ارتباطها بالطين ومعادن التربة الأخرى. لا تصاب بجنون العظمة، لكن من الناحية النظرية يمكن أن يكونوا في كل مكان.

في عام 2011، تم الإبلاغ عن اكتشاف البريونات التي تنتقل عبر الهواء في جزيئات الهباء الجوي (أي القطرات المحمولة جوا). وفي عام 2011 أيضًا، تم نشر أدلة أولية على أن البريونات يمكن أن تنتقل عن طريق موجهة الغدد التناسلية البشرية المشتقة من البول بعد انقطاع الطمث، والتي تستخدم لعلاج العقم.

من الناحية النظرية، مع حيوان واحد مريض بمرض البريون، من الممكن تدمير أمم وبلدان بأكملها بمجرد إضافة وجبة العظام إلى إضافات الأعلاف وبيعها إلى الحالة المرغوبة.
وحدثت حالة مماثلة في أواخر الثمانينات في بريطانيا (وباء مرض جنون البقر). بعد ذلك، على الأرجح بسبب الجهل (وليس بسبب النوايا الخبيثة)، حدثت العملية المذكورة أعلاه، والتي أودت بحياة حوالي 200 شخص (اعتبارًا من عام 2009) و179 ألف رأس من الماشية.

انتشار البريون

الآلية الثالثة وراثية.تم افتتاحه مؤخرًا ولا يتناسب مع الصورة العامة على الإطلاق. تم التعرف على الجين الذي يشفر بروتين PrP الطبيعي، PRNP، المتوضع على الكروموسوم 20. في جميع أمراض البريون الوراثية، تحدث طفرة في هذا الجين.

يبدأ بروتين البريون "المشوه" الذي دخل بطريقة أو بأخرى في تغيير بنية البروتينات القريبة منه، وتحويلها إلى نفس العوامل المسببة للأمراض.

الفرضية الرئيسية التي تعكس هذه العملية بشكل وثيق بسيطة للغاية. يرتبط جزيء PrP Sc بجزيء PrP C واحد ويحفز انتقاله إلى شكل البريون. بعد ذلك، ينفصل جزيئين PrP Sc ويستمران في تحويل PrP Sc الآخرين إلى PrP Sc.

لكن المخطط يثير أسئلة أكثر من الإجابات.

عيادة

دعونا نتحدث عن الأمراض والمظاهر السريرية.

من الناحية النظرية، يمكن أن يحدث في جميع الكائنات الحية التي لديها PrP c

وهنا بعض الأمثلة.

في الأغنام والماعز، كما ذكر أعلاه، المظهر الرئيسي هو سكرابي.

تتميز الأبقار بمرض جنون البقر (اعتلال الدماغ الإسفنجي البقري).

في المنك - اعتلال دماغ المنك المنتقل. وما إلى ذلك وهلم جرا.

وقد تم تسجيل مظاهر الأمراض في القطط، وذوات الأصابع البرية، والنعام.

لكننا مهتمون بالأمراض التي تصيب الإنسان.

مرض كروتزفيلد جاكوب. رمز ICD-10 A81.0؛ F02.1.
الرمز A يتوافق مع الأمراض المعدية (A81 - الأمراض المعدية في الجهاز العصبي).

الرمز F – الاضطرابات العقلية، F02 – الخرف.

اللون الأخضر الداكن ينتشر K-Y اللون الأخضر الفاتح - مرض جنون البقر

المعايير السريرية الأساسية للتشخيص

• تقدم سريع - أكثر من عامين - الخرف ("المدمر") مع تفكك جميع الوظائف القشرية العليا؛ اضطرابات الهرمية (شلل جزئي تشنجي) ؛
• اضطرابات خارج الهرمية (الكنح الرقصي) ؛
• رمع عضلي.
• ترنح، الصمت الحركي.
• تلعثم؛
• نوبات الصرع؛
• الاضطرابات البصرية (شفع)

مراحل المرض:

1. الفترة البادرية- الأعراض غير محددة وتحدث في حوالي 30% من المرضى. تظهر قبل أسابيع وأشهر من ظهور العلامات الأولى للخرف وتشمل الوهن واضطرابات النوم والشهية والانتباه والذاكرة والتفكير وفقدان الوزن وفقدان الرغبة الجنسية وتغيرات في السلوك.
2. فترة أولية- العلامات الأولى للمرض عادة ما تتميز باضطرابات بصرية، صداع، دوخة، عدم الثبات وتشوش الحس. في غالبية المرضى، يتطور تدريجيا، في كثير من الأحيان - بداية حادة أو تحت الحادة. في بعض الحالات، كما هو الحال في ما يسمى الأشكال الضموري، قد تسبق العلامات العصبية ظهور الخرف.
3. فترة موسعة- عادة ما يكون هناك شلل تشنجي تدريجي للأطراف مع علامات خارج هرمية مصاحبة ورعاش وتصلب وحركات مميزة. وفي حالات أخرى، قد يكون هناك ترنح، أو انخفاض في الرؤية، أو رجفان عضلي وضمور الخلايا العصبية الحركية العليا.

هناك عدة أشكال سريرية:

عفوي - كلاسيكي (sCJD)

ووفقا للمفاهيم الحديثة (نظرية البريون)، تنشأ البريونات في هذا الشكل من المرض بشكل عفوي في الدماغ، دون أي سبب خارجي مرئي. يصيب المرض عادةً الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا ويحدث باحتمال 1-2 حالة لكل مليون نسمة. في البداية، يتجلى في شكل فقدان الذاكرة القصير، وتغيير المزاج، وفقدان الاهتمام بما يحدث حوله. وعلاوة على ذلك، تتطور أعراض الخرف مع كل العواقب المترتبة على ذلك.

وراثي (fCJD)

يحدث المرض في العائلات التي يتم فيها توريث تلف جين بروتين البريون. يكون بروتين البريون المعيب أكثر عرضة للتحول التلقائي إلى بريون. علامات ومسار المرض تشبه الشكل الكلاسيكي.

علاجي المنشأ (1CJD)

يحدث المرض بسبب الإدخال غير المقصود للبريونات في جسم المريض أثناء التدخل الطبي. كان مصدر البريونات عبارة عن أدوية أو أدوات أو سحايا معينة تم أخذها من الموتى واستخدامها لإغلاق الجرح أثناء جراحة الدماغ. علامات ومسار المرض تشبه الشكل الكلاسيكي.

خيار جديد (nvCJD)

ظهر المرض لأول مرة في عام 1995 في المملكة المتحدة، ومنذ ذلك الحين لم يتوفى بسببه أكثر من 100 شخص. على الأرجح، أصيبوا بمنتجات اللحوم التي تحتوي على البريونات البقرية.

• الاضطرابات النفسية والضعف الحسي ،
• من السمات المميزة ضعف الإدراك العالمي وترنح.
• تم وصف العديد من حالات المرض التي بدأت بالعمى القشري (متغير هايدنهاين).
• يتم تمثيل متلازمة النفاس أيضًا بنوبات الرمع العضلي.
• تم الكشف عن أعراض المخيخ بنسبة 100٪.

طريقة التشخيص الرئيسية هي خزعة الدماغ أثناء الحياة. كما يتم استخدام طرق التصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، وهناك أعراض مرضية لتخطيط كهربية الدماغ.

متلازمة غيرستمان-ستراوسلر-شينكر هو مرض تنكس عصبي نادر، وعادة ما يكون عائليًا، ومميتًا يصيب المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و60 عامًا. الكود A81.9. تسعة هنا تعني "الالتهابات الفيروسية البطيئة للجهاز العصبي المركزي، غير محددة".

تحدث المتلازمة عند الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 40-50 عامًا وتتميز بشكل رئيسي بالترنح المخيخي، واضطرابات البلع والنطق، والخرف التدريجي على مدى 6 إلى 10 سنوات (متوسط ​​مدة المرض 59.5 شهرًا)، وبعد ذلك تحدث الوفاة. وتستمر فترة الحضانة من 5 إلى 30 سنة.

درس قليلا. يتم إجراء الأبحاث على الفئران المختبرية والهامستر.

الأرق العائلي المميت - مرض وراثي نادر غير قابل للشفاء (البريون الموروث في الغالب) يموت فيه المريض بسبب الأرق. ومن المعروف أن 40 عائلة فقط مصابة بهذا المرض.

رمز ICD هو نفس الرمز السابق.

يبدأ المرض بين سن 30 و 60 عاما، بمعدل 50 عاما. ويستمر المرض من 7 إلى 36 شهرا، يموت بعدها المريض.

هناك 4 مراحل لتطور المرض.

• يعاني المريض من الأرق الشديد بشكل متزايد ونوبات الهلع والرهاب. تستمر هذه المرحلة في المتوسط ​​4 أشهر.
• تصبح نوبات الهلع مشكلة خطيرة، وتنضم إليها الهلوسة. تستمر هذه المرحلة في المتوسط ​​5 أشهر.
• - عدم القدرة الكاملة على النوم، ويصاحب ذلك فقدان سريع للوزن. تستمر هذه المرحلة في المتوسط ​​3 أشهر.
• يتوقف المريض عن الكلام ولا يتفاعل مع محيطه. وهذه هي المرحلة الأخيرة من المرض، وتستمر في المتوسط ​​6 أشهر، وبعدها يموت المريض.

الحبوب المنومة لا تساعد. على الاطلاق.

كورو، لا يحدث هذا أبدًا تقريبًا في الوقت الحاضر، بسبب القضاء على أكل لحوم البشر.

ومن المثير للاهتمام، في عام 2009، قام العلماء الأمريكيون باكتشاف غير متوقع: بعض أعضاء قبيلة فور، وذلك بفضل تعدد الأشكال الجديد لجين PRNP الذي ظهر فيهم مؤخرًا نسبيًا، لديهم مناعة فطرية ضد الكورو.

في الوقت الحالي، لا توجد وسيلة واحدة لوقف أو تثبيط تطور أمراض البريون.

هناك الكثير من الأبحاث الجارية.
الاتجاهات الرئيسية:

• الطب – دواء يمكنه علاج أو إيقاف/إبطاء تطور المرض
• اللقاح هو وسيلة للوقاية من المرض
• تُستخدم أيضًا طرق الهندسة الوراثية لإنتاج حيوانات محصنة ضد أمراض البريون.

كيف ستؤثر التغييرات في التركيب الوراثي وتكوين البروتين على حياتهم لا يزال لغزا.

تبين أن أحد أعظم اكتشافات علماء الوراثة لم يلاحظه أحد من قبل الصحافة العالمية. تم الانتهاء من العمل الضخم الذي قام به كبار العلماء في العالم لفك رموز الجينوم البشري - والآن أصبحنا نعرف التركيب الكيميائي لجميع جيناتنا. ولكن لسبب ما لم يكن هناك ضجة كبيرة. اتضح أنه ليس كل المعلومات اللازمة للنمو والتطور الطبيعي لجسم الإنسان مسجلة في الجينات. على الرغم من أنه تم فك رموز حوالي 100.000 جين، إلا أن ثلثها فقط "يعمل" فعليًا في جسم الإنسان. لا يزال سبب حدوث ذلك غير معروف، ولكن من المعروف أن التركيب الكيميائي للجينات يشفر بشكل أساسي التركيب الكيميائي للبروتينات التي يتكون منها جسمنا. ولكن حيث يتم تسجيل المعلومات حول التنظيم المكاني لجسمنا، وشخصية وقدرات الشخص، فإن العلم لا يعرف بعد. لقد أصبح العلماء مرة أخرى مقتنعين بأن معرفة الإنسان المادية التجريبية لحكمة الله هي عملية لا نهاية لها.

واحدة من أكبر الاكتشافات في علم الأحياء في القرن العشرين هي البريونات. وقد حصل عالم الكيمياء الحيوية الأمريكي ستانلي بروسينر، الذي اكتشفها، على جائزة نوبل بجدارة في عام 1997. الحقيقة هي أن جزيئات البروتين في الكائنات الحية لها ثلاثة مستويات من البنية المكانية. الأولان هما الحلزون الأساسي والثانوي، ويشبهان الحلزون المزدوج للمصباح الكهربائي. الهيكل الثالث هو الأكثر تعقيدًا، ويذكرنا ظاهريًا بالتكوين المكاني الحجمي لهذه الدوامة ذات المستويين. أهم الوظائف التي يؤديها البروتين في الخلية الحية والجسم ككل تعتمد بشكل مباشر على البنية الثلاثية.

مرض جنون البقر. ويؤثر هذا المرض على دماغ الأبقار، ولكنه يمكن أن ينتقل أيضًا إلى الإنسان من خلال لحوم البقر التي يتم تناولها كغذاء. العدوى نادرة - ولكن في حالة حدوثها، يكاد يكون من المستحيل منع الوفاة.

يجب القول أن مثل هذه الأمراض - ما يسمى بالالتهابات البطيئة - معروفة للأطباء منذ فترة طويلة (لفترة طويلة كان يعتقد أنها ناجمة عن فيروس "بطيء" معين، والذي لم يتم عزله أبدًا). وتشمل هذه الأمراض الكورو والأرق العائلي المميت والأمراض المماثلة في الثدييات. تم تحديد طبيعتها المعدية لأول مرة في عام 1957 لمرض الكورو، الذي اكتشفه عالم الفيروسات الأمريكي دانييل كارلتون جاجدوشك في غينيا الجديدة. كان هذا المرض شائعًا بين قبيلة فور، التي تنص تقاليدها على أن يأكل الأبناء أدمغة آبائهم المتوفين. أثبت جايدوشيك العلاقة بين عدوى الكورو وطقوس أكل لحوم البشر وبذل الكثير من الجهد للقضاء على هذه العادة الخطيرة. تم هزيمة المرض، وفي عام 1976، حصل جاجدوشك، مع باروخ بلومبرج، على جائزة نوبل.

تم اكتشاف العوامل الغامضة لـ "العدوى البطيئة" فقط في عام 1982 من قبل عالم الكيمياء الحيوية الأمريكي ستانلي بروسينر، وفي عام 1997 حصل اكتشافه على جائزة نوبل.

اقترح هذا الباحث مصطلح "بريون" (من البريون الإنجليزي - عدوى البروتين) للدلالة على البروتين الذي يسبب عددا من الأمراض الخطيرة. البريونات غير عادية للغاية ولا تزال تشكيلات غامضة من نواحٍ عديدة. مصطلح "بريون" في حد ذاته لا يزال غير مألوف حتى بالنسبة للعديد من علماء الأحياء، ناهيك عن عامة الناس. وفي الوقت نفسه، يعد اكتشاف البريونات، بالطبع، أحد ألمع إنجازات علم الوراثة الجزيئية في العشرين عامًا الماضية.

ومن الواضح أن العامل الممرض يجب أن يتضاعف، وإلا فإنه لا يشكل تهديدا للكائن المصاب. حتى الآن، عرف العلم طريقة واحدة فقط لإعادة إنتاج الفيروسات والكائنات الحية (من الحيوانات أحادية الخلية إلى الحيوانات العليا) - من خلال حاملات الوراثة وجزيئات الحمض النووي الريبي النووي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) (الأحماض النووية الريبية منزوعة الأكسجين والريبونوكليك).

البريونات - ليست خلايا أو فيروسات، ولكن مجرد جزيئات بروتينية خاصة - لا تحتوي على DNA أو RNA. ومع ذلك، بمجرد دخولها إلى الخلية، تستطيع البريونات أن تصيبها بالعدوى، وبمعنى ما، تتكاثر فيها.

اكتشف بروسينر المادة التي تتكون منها الحبال واللويحات الكثيفة التي تتشكل في دماغ حيوان مصاب بمرض البريون. اتضح أن جزيئات أحد البروتينات موجودة في خلايا النسيج العصبي في شكلين - طبيعي و "غير طبيعي" (بريون). كلا النوعين من البروتين لهما تسلسل مماثل من الأحماض الأمينية، ولكن جزيئاتهما تختلف في التعبئة المكانية. وإذا كان البروتين الطبيعي لا يتداخل بأي شكل من الأشكال مع حياة الخلية (على الرغم من أنه لا يزال من غير الواضح تماما ما هي وظيفته)، فإن البروتين "غير الطبيعي" (ويعرف أيضا باسم البريون)، مرة واحدة في الأنسجة العصبية، يشكل مجاميع غير قابلة للذوبان.

ولكن هنا أغرب شيء: اتضح أن جزيئات البروتين الطبيعية، بمجرد ملامستها للبريونات، تتحول إليها وتغير بنيتها المكانية! يكفي عدد قليل فقط من جزيئات المؤينة لبدء تفاعل متسلسل مدمر للخلية. يعمل البريون كعامل معدي يصيب الجزيئات الطبيعية وبهذه الطريقة يعيد إنتاج بنيته المكانية. وهذه هي طريقته في التكاثر.

من الواضح أن ما قيل لا يتناسب مع الأفكار الموجودة حول طرق نقل المعلومات الوراثية في الخلية.

لقد تعلمنا في المدرسة أن جميع خصائص جزيء البروتين يتم تحديدها من خلال تسلسل أحماضه الأمينية، والتي تُقرأ من جزيء الحمض النووي الريبي (RNA)، والذي بدوره يتم تصنيعه على جين، أي على مصفوفة الحمض النووي. ومع ذلك، أظهر اكتشاف البريونات أن تسلسل الأحماض الأمينية لا يحدد جميع خصائصها.

تاريخ موجز لاكتشاف البريونات

يتم تحديد جميع خصائص (خصائص) الكائنات الحية عن طريق الجينات. تحدث التغيرات في الخصائص نتيجة للتغيرات (الطفرات) في الجينات. ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه في الحمض النووي الذي تتكون منه الجينات، يتم "تسجيل" المعلومات حول بنية البروتينات والحمض النووي الريبي (RNA)، وهي الجزيئات الرئيسية التي تؤدي الوظائف الخلوية، بطريقة خاصة. عندما تنقسم الخلية الطافرة، تتلقى الخلايا الوليدة نسخة طافرة من الجين؛ هذه هي الطريقة التي يحدث بها وراثة الخصائص المتغيرة. تتبع أنماط وراثة الطفرات قواعد معينة تعرف باسم الأنماط المندلية. هذه الحقيقة ثابتة لا تقبل الشك، لكنها، كما اتضح في السنوات الأخيرة، تحتاج إلى إضافة كبيرة. وترتبط هذه الإضافة بدراسة بعض الصفات في الكائن الوراثي النموذجي - خميرة السكارومايسز (المعروفة في الحياة اليومية بخميرة الخباز).

ترجع قيمة الخميرة ككائن وراثي إلى كونها كائنًا وحيد الخلية من ناحية؛ ومن ناحية أخرى، فإن خلية الخميرة تشبه إلى حد كبير في تنظيمها خلايا الكائنات الحية العليا، بما في ذلك الإنسان. ويكفي أن نقول أنه من بين 24 ألف جين تشكل الجينوم البشري، هناك حوالي 2 ألف جين تشبه جينات الخميرة في البنية والوظيفة.

لقد مكنت الدراسة الوراثية الممتازة للخميرة من إظهار أنه لا يمكن تفسير ظهور ووراثة بعض السمات في إطار المفاهيم الكلاسيكية. إن تواتر حدوثها أعلى بعدة مرات من تواتر الطفرات؛ فمعالجة الخلايا بعوامل كيميائية معينة بتركيزات منخفضة للغاية "تشفيها" (أي أنها تعود إلى حالتها الطبيعية)، ولكن هذا العلاج قابل للعكس - التغيير يحدث مرة أخرى. وراثة هذه الخصائص في سلسلة من أجيال الخلايا لا يتوافق مع قوانين مندل.

تم اقتراح تفسير لطبيعتها لأول مرة من قبل عالم الوراثة الأمريكي ريد ويكنر في عام 1994. اقترح ذلك

لا يتم تحديد هذه الخصائص عن طريق الطفرات في الحمض النووي، ولكن عن طريق تغيير تكويني خاص في جزيئات البروتين، مدعومًا بالتحفيز الذاتي، والذي يحدد إمكانية وراثتها.

نظير المحددات الوراثية للبروتين هي بريونات الثدييات - فئة خاصة من العوامل المعدية، بروتين بحت، على عكس الفيروسات التي لا تحتوي على أحماض نووية، العوامل المسببة للأمراض التنكسية العصبية مثل "مرض جنون البقر"، مرض كروتزفيلد جاكوب في البشر إلخ. يعتمد تحول البريون على بروتينات الخميرة والثدييات التي تخضع لتحولات مماثلة في بنية جزيء البروتين. تتعلق فرضية ويكنر فقط بمحددين وراثيين للبريون معروفين في ذلك الوقت. وفي السنوات اللاحقة، تم العثور على خمسة بريونات أخرى في الخميرة، وتم اكتشاف بريون واحد في العفن تحت الأبواغ.

أصبح من الواضح تدريجيًا أن وراثة البريون (البروتين) في الكائنات الحية الدنيا ليس شيئًا استثنائيًا. علاوة على ذلك، بدأ التعبير عن أفكار مفادها أن تحويل بروتين البريون يسمح للخلايا بالتكيف مع الظروف المتغيرة لوجود الخميرة بشكل أكثر فعالية مما يحدث بسبب الآلية الكلاسيكية المرتبطة بحدوث الطفرات والانتقاء الطبيعي اللاحق. وفي حالة الوراثة البروتينية، يحدث تغير في خصائص الخلية دون تغيير مادتها الوراثية، أي أنه قابل للعكس.

أجبر اكتشاف S. Prusiner العلماء على الحديث عن نوع جديد من الوراثة - البريون، وراثة البروتين، أي. يمكن أن يحدث نقل المعلومات ليس فقط من خلال التركيب الكيميائي للجينات. حاليا، تم إثبات وجود مثل هذه الوراثة من قبل العلماء المحليين والأجانب. من المهم بشكل خاص بالنسبة لنا أن نلاحظ هنا انتقال المعلومات الهيكلية ثلاثية الأبعاد من البروتين إلى البروتين، والتي يمكن أن تشفر التنظيم المكاني للكائنات الحية (بنية أجسامنا، والسمات التشريحية الفردية لمختلف الأشخاص والأمم و سباقات).

الاكتشاف الأقدم بكثير للبشرية هو الاتصال الهاتفي. ولأول مرة واجه مربو الماشية هذه الظاهرة. وسرعان ما أصبحوا مقتنعين بأن أهم شيء للحفاظ على السلالة هو حماية الحيوانات الأصيلة من التهجين العرضي، لأنه حتى لو لم يحدث الحمل، فإن مثل هذه الأنثى لن تنتج أبدًا سلالة نقية في المستقبل. أي أن هناك بطريقة أو بأخرى نقلًا للمعلومات الوراثية التي يتم تضمينها في الجهاز الوراثي للأنثى، ويتشكل نسلها اللاحق على أساس هذه الوراثة التي أفسدها "الغريب". *

* كابيتسا إس.بي.، كورديوموف إس.بي.. مالينيتسكي جي.جي. التآزر والتنبؤات المستقبلية. - م.، 2001

ومن الأمثلة الصارخة على ذلك التجارب التي أجريت في النصف الأول من القرن العشرين على تهجين الخيول الأصيلة مع ذوات الحوافر الأكثر صلابة - الحمير الوحشية. عندما تم نقل الأفراس مرة أخرى، بعد سلسلة من عمليات العبور غير الناجحة مع ذكور الحمير الوحشية، إلى مزارع الخيول، بدأت في إنجاب أمهار من فحول أصيلة ذات لون يكرر الخطوط العمودية للحمار الوحشي، وهو ما لم يتم ملاحظته مطلقًا في الخيول العادية .

والمثال الثاني. 1957، موسكو. المهرجان العالمي للشباب والطلبة. انتهت هذه العطلة - "تأليه الحرية والحب" - بالنسبة لبعض محبي "المشاعر الأفريقية" لدينا بولادة أطفال سود، وبالنسبة لأولئك الذين تمكنوا، إذا جاز التعبير، من القيام بمثل هذه "العواقب" "دون عواقب" "حدث لأبنائهم وبناتهم. نعم، نعم، كان أطفالهم البيض، الذين ولدوا في زواج قانوني من أزواج بيض، بدأوا فجأة في إنجاب أطفال سود! وهذا يعني أن أسلافنا لم يكونوا بهذا الغباء، الذين حافظوا على شرف بناتهم وقالوا: "البيت الأمين أغلى من الحياة!" ومن الواضح أن الحياة الفاسدة لا تناسب الشباب للاستخدام في المستقبل. ونادرا ما يتباهى هؤلاء الناس بالصحة وطول العمر.

كانت آلية هذه الظاهرة الغامضة لا يمكن تفسيرها من وجهة نظر علم الوراثة الكلاسيكي في القرن العشرين، ولكن الآن، مع العلم بوجود وراثة البريون، يمكننا أن نلقي نظرة جديدة على هذه المشكلة. عند إعداد المقال، تم استخدام المواد من منشور Gazeta.ru.