Moderna aspekter av behandling av ospecifik ulcerös kolit hos barn. Aminosalicylsyra Indikationer för användning av aminosalicylater

Typen av kosten för Crohns sjukdom beror på platsen och omfattningen av tarmskadan, sjukdomsfasen samt patientens tolerans mot vissa livsmedel. Under exacerbationsperioden ordineras fraktionerade måltider 5-6 gånger om dagen. Proteinhalten i kosten, särskilt vid ihållande diarré, bör ökas till 1,3-2 g/kg per dag. I den akuta fasen bör kosten vara mekaniskt och kemiskt skonsam med högt innehåll av protein, vitaminer, uteslutning av mjölk om den är intolerant och en begränsad mängd grova växtfibrer, speciellt när områden i tarmen är förträngda. Dessa tillstånd motsvarar diet nr 4, sedan nr 46 (se kapitlet "Behandling av kronisk enterit").

Vid omfattande skador på tunntarmen under en exacerbationsperiod rekommenderas enterala elementära balanserade monodieter (se kapitlet "Behandling av malabsorptions- och matsmältningssyndrom") innehållande hydrolyserat protein, fetter, kolhydrater med undantag av laktos och fibrer. Vid betydande utmattning av patienter och ihållande diarré är parenteral näring indicerat; det är också nödvändigt vid behandling av tarmskador som fistlar, obstruktiva processer, korttarmssyndrom, såväl som för att förbereda patienter för operation med undervikt och metabola störningar .

2. Behandling av malabsorptionssyndrom

Behandling av malabsorptionssyndrom, korrigering av metabola störningar, obalans av vitaminer, mikroelement och intestinal oxalaturi är extremt viktigt i den komplexa behandlingen av Crohns sjukdom och möjliggör snabbare remission.

Denna inriktning av behandlingsprogrammet genomförs på samma sätt som beskrivs i kapitel. "Behandling av kronisk enterit" och "Behandling av malabsorptions- och matsmältningssyndrom."

3. Grundläggande patogenetisk terapi

Grundläkemedel påverkar de patogenetiska faktorerna vid Crohns sjukdom och är grunden för behandlingen.

3.1. Behandling med läkemedel som innehåller 5-aminosalicylsyra (5-asc)

Dessa läkemedel inkluderar sulfasalazin, salazopyridazin, såväl som 5-ASA i form av salofalk, mesalazin, mesacol, etc.

Verkningsmekanismen för dessa medel beskrivs i detalj i kapitel. "Behandling av ospecifik ulcerös kolit." Den viktigaste aspekten är hämningen av lipoxygenasvägen för omvandlingen av arakidonsyra, vars metaboliska produkter fungerar som mediatorer av inflammatoriska

process i tarmen, samt en immunmodulerande effekt (dessa effekter beror på 5-ASA).

Behandling sulfasolosin A.R. Zlatkina (1994) rekommenderar att man börjar med en dos på 0,5 g 4 gånger om dagen, efter 2-3 dagar fördubblas dosen och efter en vecka ökas den till 2 g 4 gånger om dagen, i svåra fall - upp till 2 g 5 gånger om dagen inom 2-3 veckor. Den dagliga dosen av sulfasalazin kan i vissa fall vara 4-6 t. Varaktigheten av behandlingen med sulfasalazin är inte strikt reglerad, den bestäms av sjukdomens dynamik och kan vara från 3-4 veckor till 3-4 månader eller mer.

Litteraturen innehåller data om behandling med läkemedel som innehåller 5-ASA under ett år eller ännu längre (Plame K., 1980). Effektiviteten av behandling med sulfasalazin för terminal ileit är lägre än för Crohns sjukdom i tjocktarmen. Detta förklaras av det faktum att nedbrytningen av sulfasalazin till 5-ASA och sulfapyridin sker under påverkan av kolonmikroflora.

En drog salazopyridazin använd 2 g per dag i 4 veckor, och de kommande 3-4 veckorna - 1,5 g per dag.

5-Amshusalicylsyra(salofalk, mesalazin) ordineras 3 g per dag. Läkemedlets effektivitet är högre och dess tolerabilitet är bättre än sulfasalazin och salazopyridazin.

Biverkningar av läkemedel som innehåller 5-ASA manifesteras av dyspeptiska störningar, hudutslag, leukopeni, agranulocytos (sulfasalazin, salazopyridazin), så det är nödvändigt att kontrollera analysen blod En gång var 10:e dag.

Föreliggande uppfinning avser 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra, vilka beskrivs med den allmänna formeln:

eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, en farmaceutisk komposition med en terapeutisk effekt för ulcerös kolit, baserad på dessa föreningar, såväl som ett terapeutiskt medel för användning vid ulcerös kolit, inklusive 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra som en aktiv ingredienssyra, 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller 5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoesyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan effektivt levereras till tjocktarmen som dess verkningsställe, föremål för sönderdelning av tarmbakteriefloran, så att 5-aminosalicylsyra som den aktiva ingrediensen produceras i tjocktarmen. 3 n.p. f-ly, 1 bord., 9 ill.

Ritningar för RF-patent 2341529

Teknikområdet

Föreliggande uppfinning avser 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra (nedan kallad "förening", beskriven med den allmänna formeln, eller 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra ( hädanefter hänvisad till som "förening" beskriven av den allmänna formeln, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav

Dessutom hänför sig föreliggande uppfinning till ett terapeutiskt medel för användning vid ulcerös kolit, innefattande som en aktiv ingrediens föreningen eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Toppmodern

5-Aminosalicylsyra (hädanefter kallad "5-ASA") har fri radikalfångande (DPPHL) aktivitet, väteperoxidfångande, hypokloritjonfångande, lipidperoxidationshämning och leukotrien B4-biosyntes och används därför som ett terapeutiskt medel för ulcerösa kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD), vanligtvis klassificerade som inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD), som är inflammatoriska sjukdomar som är svåra att behandla, som kräver långa behandlingskurer, under vilka perioder av remission och exacerbation kan alternera (se, för exempel, icke-patentdokument 1).

Det är dock känt att oralt administrerat 5-ASA som sådant snabbt och fullständigt absorberas i den övre delen av tunntarmen och endast en liten mängd 5-ASA, som utövar sin effekt genom lokal verkan på inflammationsplatsen , levereras till tjocktarmen på skadeplatsen (se till exempel icke-patentdokument 3).

I detta avseende, i syfte att leverera 5-ASA till det önskade målstället i tjocktarmen, har ett läkemedelstillförselsystem (nedan kallat DDS) för 5-ASA och 5-ASA prodrugs studerats (se t.ex. Icke-patentdokument 1, 2 och 4).

Det finns ett 5-ASA SLD-läkemedel, handelsnamn Pentase (registrerat varumärke), tillverkat av Nisshin Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., som är formulerat för att uppnå gradvis frisättning av 5-ASA i ett område som sträcker sig från tunntarm till kolon genom beläggning 5-ASA med en porös film av etylcellulosa (se t.ex. icke-patentdokument 1 och 2). Det är dock känt att en betydande mängd 5-ASA överförs till plasma efter oral administrering av Pentaza till en vuxen fastande i en dos av 1000 mg som 5-ASA, även om plasmakoncentrationen av oförändrad läkemedelssubstans minskar vid en minimipunkt till nivån en fjortondedel (Cmax = 1448,6±586,4 ng/ml) jämfört med oral administrering av enbart 5-ASA (se t.ex. icke-patentdokument 5).

Vidare finns läkemedlet salazosulfapyridin, som är en prodrug av 5-ASA (hädanefter kallad "SASP") (varunamn: salazopyrine (registrerat varumärke), tillverkat av Pfizer Inc.) där aminogruppen av 5-ASA är nitrerad (se t.ex. icke-patentdokument 3). Denna förening metaboliseras till 5-ASA av tarmbakterier som finns i tjocktarmen, som innehåller ett enzym som reducerar azogruppen. Även om SASP har visat sig vara effektivt vid ulcerös kolit, finns det problem förknippade med olika biverkningar, såsom överkänslighet mot läkemedlet, manlig infertilitet, illamående och huvudvärk, som orsakas av sulfapyridin (SP), som bildas efter nedbrytningen av SASP av tarmbakterier (se t.ex. ett icke-patentdokument 3).

Dessutom är metyl-5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoat och metyl-2-acetoxi-5-(-D-glukopyranosylamino)bensoat, som är glukosglykosider av metyl-5-aminosalicylat, kända som andra prodrugs med höga vattenlöslighet (se t.ex. icke-patentdokument 6 och 7). Även om säkerheten för dessa föreningar har fastställts, har deras terapeutiska effekt vid ulcerös kolit inte studerats fullständigt.

Dessutom har det rapporterats att, förutom 5-ASA, används ett terapeutiskt medel såsom dexametason eller prednisolonglykosid med glukos eller liknande som en prodrug av en steroidförening vid behandling av ulcerös kolit (se t.ex. -Patentdokument 1). Syftet med att använda denna förening är att erhålla ett specifikt läkemedel som levereras till tjocktarmen. Emellertid har det rapporterats att efter intragastrisk administrering till råttor levereras endast 60 % av glukosderivatet av dexametason till blindtarmen och endast 15 % eller mindre av glukosderivatet av prednisolon till blindtarmen.

Som nämnts ovan finns det för närvarande inga kända läkemedel för behandling av ulcerös kolit som är säkra, kan administreras över en längre tidsperiod och som effektivt kan leverera 5-ASA, ett terapeutiskt medel för ulcerös kolit, till tjocktarmen. till platsen för lesionen, med liten eller ingen absorption eller metabolisering i magen eller övre tunntarmen.

[Patentdokument 1] JP-B-60-501105

[Icke-patentdokument 1] Folia Pharmacol. Jpn. 104, sid. 447-457 (1994)

[Icke-patentdokument 2] Folia Pharmacol. Jpn. 104, sid. 303-311 (1994)

[Non-Patent Document 3] Scandinavian Journal of Gastroenterology, 23, pp. 107-112 (1988)

[Icke-patentdokument 4] Advanced Drug Delivery Reviews, 7, pp. 143-199 (1991)

[Icke-patentdokument 5] Yakuri To Chiryo, 22 (Suppl. 10), s. S2467-2495 (1994)

[Icke-patentdokument 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), s. 143-148 (1991)

[Icke-patentdokument 7] Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332(9), pp. 321-326 (1999)

Beskrivning av uppfinningen

Problem som uppfinningen löser

Syftet med föreliggande uppfinning är att utveckla ett terapeutiskt medel för behandling av ulcerös kolit, med vilket det är möjligt att leverera 5-ASA, som används som ett terapeutiskt medel för ulcerös kolit, till tjocktarmen, till platsen för lesionen, utan dess absorption eller metabolisering i magen eller övre tunntarmen, tarmarna, och som säkert kan administreras under en lång tidsperiod.

Verktyg för att lösa befintliga problem

Som ett resultat av omfattande forskning har uppfinnarna av föreliggande uppfinning funnit en förening med vilken ovanstående syften kan uppnås, vilket är föremålet för föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning kan innefatta förening, eller förening, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Vidare kan föreliggande uppfinning innefatta en farmaceutisk komposition innehållande föreningen, eller föreningen, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav som en aktiv ingrediens, såväl som ett terapeutiskt medel för behandling av ulcerös kolit, inklusive föreningen, föreningen eller förening (för enkelhetens skull, hädanefter kommer alla att refereras till som kollektivt hänvisade till som "föreningen enligt föreliggande uppfinning") eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav som den aktiva ingrediensen.

Eftersom föreningen enligt föreliggande uppfinning metaboliseras till 5-ASA av bakterieflora i tarmen kan systemiska biverkningar reduceras vid användning av föreningen enligt föreliggande uppfinning och långtidsadministrering av en relativt hög dos blir möjlig.

Följande är en definition av termerna som används i föreliggande uppfinning.

Termen "ulcerös kolit" avser en erosiv ospecifik inflammation i tjocktarmen av okänd etiologi, som främst påverkar slemhinnan och ofta leder till bildandet av erosioner och sår.

Nedan beskrivs föreliggande beskrivning mer i detalj.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan framställas, till exempel, enligt följande metod från en känd förening eller en mellanprodukt som lätt kan framställas. Vid framställning av en förening enligt föreliggande uppfinning, om utgångsmaterialet innehåller en substituent som kan påverka reaktionen, enligt den allmänna strategin, utförs reaktionen efter att ha skyddat utgångsmaterialet med en lämplig skyddsgrupp enligt ett känt förfarande. Vidare, efter fullbordande av reaktionen, kan nämnda skyddsgrupp avlägsnas genom ett känt förfarande.

Erhålla metod 1

(I formlerna ovan är R1 en linjär eller grenad alkyl som innehåller från 1 till 6 kolatomer; R2 är D-glukopyranosyl eller D-galaktopyranosyl (varje hydroxylgrupp i R2 kan skyddas av en skyddsgrupp såsom acetyl) och X betyder en halogenatom såsom fluor, klor, brom och jod).

Steg 1

Detta steg är förestring av en känd förening och kan utföras enligt ett känt förfarande (se icke-patentdokument 7). Reaktionstemperaturen hålls inom ett acceptabelt område av 20°C till 200°C. I allmänhet kan lösningsmedlet som används i reaktionen variera beroende på typen av producerad karboxylsyraester, och exempel därpå kan innefatta alkoholer såsom metanol och etanol. Exempel på syran kan innefatta oorganiska syror såsom saltsyra och svavelsyra. Reaktionstiden varierar beroende på typen av utgångsmaterial som används, reaktionstemperaturen och varierar i allmänhet från 1 timme till 72 timmar.

Steg 2

Detta steg är kondensationen av en förening med en förening erhållen genom halogenering av glukos eller galaktos i en anomer position, vilket kan utföras med en känd metod i sig (se icke-patentdokument 7). Denna reaktion sker genom inversion av konfigurationen i närvaro av en katalysator. Exempel på katalysatorer för denna reaktion kan innefatta silver(I)oxid, kvicksilver(II)oxid och AgOCOR3 (R3 betecknar linjär eller grenad alkyl innehållande 1 till 6 kolatomer). I allmänhet är lösningsmedlet som används i reaktionen inte speciellt begränsat så länge det inte deltar i reaktionen, och kinolin kan nämnas som ett exempel därpå. Reaktionstemperaturen hålls inom ett acceptabelt område av 0°C till 100°C. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgångsmaterial som används, reaktionstemperaturen etc. och sträcker sig från 1 timme till 72 timmar. Vidare, om så önskas, kan skyddsgruppen för varje hydroxylgrupp i R2 i den resulterande föreningen avlägsnas med kända tekniker.

Dessutom, även om utgångsmaterialföreningen är kommersiellt tillgänglig, kan den också framställas, till exempel, genom följande förfarande. Denna reaktion är en halogeneringsreaktion vid den anomera positionen av ett socker, såsom glukos eller galaktos, och kan utföras med kända metoder i sig. Exempel på halogeneringsmedlet kan i allmänhet innefatta vätebromid i ättiksyra, fosforoxibromid, fosforoxiklorid och liknande. I allmänhet är lösningsmedlet som används i reaktionen inte speciellt begränsat så länge det inte deltar i reaktionen, och exempel därpå kan innefatta halogeninnehållande lösningsmedel såsom metylenklorid, kloroform och 1,2-dikloretan. Reaktionstemperaturen hålls inom ett acceptabelt område av 0°C till 100°C. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgångsmaterial som används eller reaktionstemperaturen och sträcker sig från 1 timme till 72 timmar.

Steg 3

Detta steg är hydreringen av föreningen och kan utföras med kända tekniker i sig (se icke-patentdokument 7). Denna reaktion kan exempelvis utföras i närvaro av en metallkatalysator i ett lämpligt lösningsmedel, vanligtvis i en väteatmosfär vid ett tryck av från 1 till 10 atm och vid en temperatur av från 0°C till 100°C. Exempel på metallkatalysatorer kan i allmänhet innefatta palladium på kol, palladiumsvart, platinadioxid, platina på kol och liknande. Valet av lösningsmedel som används i denna reaktion är inte särskilt begränsat så länge som det inte är involverat i reaktionen, och exempel på lämpliga lösningsmedel kan inkludera etrar såsom tetrahydrofuran, 1,4-dioxan och 1,2-dimetoxietan, alkoholer som t.ex. såsom metanol och etanol, amider såsom N,N-dimetylformamid och N,N-dimetylacetamid, kolväten såsom bensen, toluen och xylen, och blandningar av dessa lösningsmedel. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgångsmaterial som används i reaktionen, reaktionstemperaturen och varierar i allmänhet från 1 timme till 48 timmar.

Dessutom, om så önskas, i den resulterande föreningen, kan skyddsgruppen för varje hydroxylgrupp i R2 avlägsnas i enlighet med kända tekniker.

Steg 4

Detta steg är hydrolysen av karboxylsyraestern av föreningen och kan utföras enligt kända tekniker i sig. Reaktionstemperaturen hålls inom ett lämpligt område från 0°C till 100°C. Lösningsmedlet som används i denna reaktion är inte särskilt begränsat så länge som det inte är involverat i reaktionen, och exempel på ett lämpligt lösningsmedel kan innefatta alkoholer såsom metanol och etanol. Exempel på basen kan innefatta oorganiska baser såsom natriumhydroxid och kaliumhydroxid. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgångsmaterial som används i reaktionen eller reaktionstemperaturen och varierar i allmänhet från 1 timme till 72 timmar.

Dessutom, som ett exempel på en annan metod som används för att framställa föreningen, beskrivs en annan procedur nedan.

[I de givna formlerna beskrivs R1 och R2 ovan. X^ representerar en halogenatom såsom en fluor-, klor-, brom- eller jodatom].

Steg 1

Detta steg är en förestringsreaktion av en känd förening och kan utföras enligt ett känt förfarande (se icke-patentdokument 7). Reaktionstemperaturen hålls inom ett lämpligt område från 20°C till 200°C. Lösningsmedlet som vanligtvis används i reaktionen kan variera beroende på typen av producerad karboxylsyraester, och exempel därpå kan inkludera alkoholer såsom metanol och etanol. Exempel på syran kan innefatta oorganiska syror såsom saltsyra och svavelsyra. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgångsmaterial som används i reaktionen eller reaktionstemperaturen och varierar i allmänhet från 1 timme till 72 timmar.

Steg 2

Detta steg är en kondensationsreaktion av en förening med ett glukos- eller galaktosderivat och kan utföras enligt ett känt förfarande i sig. I denna reaktion, eftersom konfigurationen av den anomera positionen inte kan kontrolleras, är det nödvändigt att separera och rena den individuella diastereomeren genom silikagelkromatografi eller liknande. Genom att använda detta separationsförfarande kan föreningar med både anomera positionskonfigurationer (p-form och p-form) erhållas. Exempel på basen som används i denna reaktion inkluderar 1,5-diazabicyklo-5-nonen, 1,4-diazabicyklooktan och 1,8-diazabicyklo-7-undecen. I allmänhet är lösningsmedlet som används i reaktionen inte särskilt begränsat så länge som det inte är involverat i reaktionen, och exempel därpå inkluderar acetonitril och dimetylsulfoxid. Reaktionstemperaturen hålls inom ett lämpligt område från 0°C till 100°C. Reaktionstiden kan variera beroende på typen av utgångsmaterial som används i reaktionen, reaktionstemperaturen etc. och är i allmänhet från 1 timme till 72 timmar. Vidare, om så önskas, i den resulterande föreningen, kan skyddsgruppen för varje hydroxylgrupp i R2 avlägsnas i enlighet med kända tekniker.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning erhållen genom den beskrivna metoden kan isoleras och renas med användning av kända tekniker i sig, såsom koncentration, lösningsmedelsutbyte, fasöverföring, lösningsmedelsextraktion, kristallisation, omkristallisation, fraktionerad destillation eller kromatografi.

Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan användas som ett läkemedel såsom den tas emot eller kan omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav genom en känd metod.

Termen "salt" av en förening enligt föreliggande uppfinning som den används häri kan inkludera ett farmaceutiskt godtagbart salt, till exempel salter av oorganiska syror, såsom saltsyra, svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, fluorvätesyra och bromvätesyra, salter av organiska syror såsom ättiksyra, vinsyra, mjölksyra, citronsyra, fumarsyra, maleinsyra, bärnstenssyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och kamfersulfonsyra, samt salter av alkali eller alkaliska jordartsmetaller såsom natrium, kalium och kalcium. Föredraget är saltsyrasaltet (hydroklorid).

Hydrokloriden enligt föreliggande uppfinning kan erhållas genom att behandla föreningen enligt föreliggande uppfinning med en alkohollösning av väteklorid eller en lösning därav i dietyleter, och sedan erhålla utfällda kristaller genom filtrering eller, i det fall där kristaller inte fälls ut, genom att koncentrera lösningen och därigenom få kristallerna att fällas ut och sedan erhålla kristaller, till exempel genom filtrering.

Som kommer att visas senare i de experimentella exemplen har föreningen enligt föreliggande uppfinning en anmärkningsvärd egenskap som är svår att överföra till plasma, vilket för närvarande tillgängliga 5-ASA-baserade produkter inte har, och på grund av vilken 5-ASA, eftersom den är den aktiva ingrediensen, levereras den effektivt efter administrering till de drabbade områdena, dvs. in i blindtarmen och in i tjocktarmen, in i de proximala och distala delarna av tarmen och in i ändtarmen när de administreras oralt. I detta avseende är föreningen enligt föreliggande uppfinning användbar som ett terapeutiskt medel för ulcerös kolit, vilket är säkert och kan administreras under en lång tidsperiod. Speciellt har föreningen en uttalad effekt.

I en råttmodell av trinitrobensensulfonsyra (TNBS)-inducerad kolit, som kommer att beskrivas i de relevanta exemplen nedan, undertrycker föreningen enligt föreliggande uppfinning signifikant lesionspoäng och minskar kolon våtvikt, vilket indikerar dess potential som ett utmärkt terapeutiskt medel. för ulcerös kolit.

Med avseende på administreringen av föreningen enligt föreliggande uppfinning som ett läkemedel, kan föreningen enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav administreras till däggdjur, inklusive människor, i form av själva föreningen eller i form av en farmaceutisk komposition därav innehållande föreningen i en farmaceutiskt godtagbar icke-toxisk och inaktiv bärare, i en mängd, till exempel från 0,1 % till 99,5 %, företrädesvis från 0,5 % till 90 %.

Den farmaceutiskt godtagbara bäraren kan inkludera utspädningsmedel och hjälpämnen i form av fasta, halvfasta eller flytande eller andra tillsatser som används i formuleringen av kompositionerna, och åtminstone en av dessa används. Den farmaceutiska kompositionen administreras företrädesvis i doseringsform. Den farmaceutiska kompositionen kan administreras oralt eller parenteralt (t.ex. genom transrektal administrering, etc.). Och, naturligtvis, för administrering används en doseringsform lämplig för de givna administreringsvägarna. Till exempel är oral administrering föredragen.

Doseringen av föreningen enligt föreliggande uppfinning kan företrädesvis justeras baserat på patientens tillstånd, med hänsyn tagen till faktorer såsom ålder, kroppsvikt, sjukdomens natur och svårighetsgrad, och administreringssätt, och i allmänhet den effektiva mängden av föreningen enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav är från 10 mg per vuxen upp till 10 g per vuxen, företrädesvis 1 g till 4 g per vuxen och dag, när den administreras oralt. I vissa fall kan en lägre dos än det angivna dosintervallet vara tillräckligt, eller en dos som är större än det angivna intervallet kan krävas. Vanligtvis administreras den dagliga dosen en gång om dagen eller flera gånger, uppdelad i flera portioner.

För oral administrering kan en fast eller flytande beredningsform användas, såsom ett partikelformigt preparat, pulver, tablett, sockerdragerad tablett, kapsel, granulat, suspension, vätska, sirap, droppar, sublingual tablett eller andra doseringsformer.

Det partikelformiga preparatet kan framställas genom nebulisering av en förening enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav till en lämplig partikelstorlek.

Pulvret kan erhållas genom att finfördela föreningen enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt salt därav till en lämplig partikelstorlek och sedan blanda det med en farmaceutisk bärare såsom en dietkolhydrat såsom stärkelse eller mannitol eller liknande. Doftämnen, konserveringsmedel, dispergeringsmedel, färgämnen, smakämnen eller liknande kan användas för blandning, om så erfordras.

Kapseln kan framställas genom att införas i ett kapselskal, såsom en gelatinkapsel, för att fylla den med partiklar eller pulver som har framställts genom sprayning, såsom beskrivits ovan, eller genom granulering, vilket kommer att beskrivas i relation till tabletter i lämpligt avsnitt. Ett smörjmedel eller flödeshjälpmedel såsom kolloidal kiseldioxid, talk, magnesiumstearat, kalciumstearat, fast polyetylenglykol kan tillsättas till pulvret och ett fyllningsförfarande kan sedan utföras. När ett sönderdelningsmedel eller solubiliseringsmedel, såsom karboximetylcellulosa, kalciumkarboximetylcellulosa, lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa, natriumkorskarmellos, natriumkarboximetylstärkelse, kalciumkarbonat eller natriumkarbonat, tillsätts, är effektiviteten av den läkemedelsprodukt för vilken kapselformen väljs. kommer att variera. kan ökas.

En tablett kan framställas genom att bereda en pulverblandning med ett hjälpämne, granulera eller klumpa ihop den, tillsätta ett desintegreringsmedel eller smörjmedel till den och sedan komprimera den till tabletter. Pulverblandningen kan erhållas genom att blanda det lämpligt sprutade materialet med ovanstående utspädningsmedel eller bas och, om nödvändigt, i kombination med dem kan ett bindemedel (till exempel natriumkarboximetylcellulosa, metylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, gelatin, polyvinylpyrrolidon eller polyvinylalkohol) användas upplösningshämmande medel (t.ex. paraffin), reabsorberande (t.ex. kvartärt salt) eller adsorbent (t.ex. bentonit, kaolin, dikalciumfosfat). Pulverblandningen kan först vätas med ett bindemedel såsom sirap, stärkelselim, gummi arabicum, cellulosalösning och polymerlösning, följt av blandning, torkning och målning. Istället för det ovan beskrivna pulvergranuleringsförfarandet, efter bearbetning i en tablettkompressionsmaskin, mals de resulterande halvfärdiga klumparna för att erhålla granuler. De sålunda bildade granulerna förhindras från att klibba ihop genom att tillsätta stearinsyra, stearatsalt, talk, mineralolja eller annat smörjmedel. Blandningen behandlad med smörjmedel utsätts vidare för tablettering. De resulterande obelagda tabletterna kan utsättas för en filmbeläggnings- eller sockerbeläggningsprocedur.

Dessutom kan föreningen enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav direkt komprimeras till tabletter efter blandning med en flytande inaktiv bärare, utan att införa granulerings- och klumpbildningsstegen som beskrivits ovan. En transparent eller genomskinlig skyddsfilm kan också användas, såsom en skyddande shellackfilm, en sockerpolymerfilm eller en glansig vaxfilm. Andra oralt administrerade former, såsom lösning, sirap och elixir, kan formuleras till en enhetsdosform så att en given mängd innehåller en motsvarande mängd läkemedel. En sirap kan framställas genom att lösa en förening enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i en vattenlösning med lämpliga smakämnen, och elixiret kan framställas med användning av en icke-toxisk alkoholisk bärare.

Om så önskas kan den orala doseringsenheten vara mikroinkapslad. Längre varaktighet och förlängd frisättning av den aktiva ingrediensen kan också uppnås genom att belägga kompositionen eller genom att nedsänka den i en polymer, vax eller liknande.

För parenteral administrering kan ett suppositorium eller liknande form användas. För transrektal administrering, ett suppositorium framställt genom att lösa eller suspendera en förening enligt föreliggande uppfinning eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav i ett vattenlösligt eller vattenolösligt fast ämne med låg smältpunkt, såsom polyetylenglykol, kakaosmör, halvsyntetisk olja och fett (till exempel Witepsol) kan användas Witepsol (registrerat varumärke)), högre estrar (t.ex. myristylpalmitat) eller en blandning därav.

Kort beskrivning av ritningar

[Figur 1] Figur 1 visar förändringen i plasma 5-ASA-koncentration. Den vertikala axeln anger plasma 5-ASA-koncentration (ng/ml) och den horisontella axeln anger tid (timme). Svarta cirklar, vita diamanter, vita trianglar och vita cirklar indikerar förändringen i 5-ASA-koncentrationen efter administrering av förening , förening , förening , respektive Pentase (registrerat varumärke).

[Figur 2] Figur 2 visar förändringen i mängden 5-ASA i innehållet i blindtarmen. Den vertikala axeln visar mängden 5-ASA (% av dosen) som finns i råttcekalinnehållet, och den horisontella axeln representerar tid (timme). Svarta cirklar, vita cirklar och svarta trianglar visar förändringen i mängden 5-ASA efter administrering av föreningen, Pentase (registrerat varumärke) respektive 5-ASA.

[Figur 3] Figur 3 visar förändringen i mängden 5-ASA i innehållet i den proximala tarmen. Den vertikala axeln visar mängden 5-ASA (% av dosen) som finns i råttans proximala tarminnehåll, och den horisontella axeln representerar tid (timme). Svarta cirklar, vita cirklar och svarta trianglar visar förändringen i mängden 5-ASA efter administrering av föreningen, Pentase (registrerat varumärke) respektive 5-ASA.

[Figur 4] Figur 4 visar förändringen i mängden 5-ASA i innehållet i den distala tarmen. Den vertikala axeln representerar mängden 5-ASA (% av dosen) som finns i råttans distala tarminnehåll, och den horisontella axeln representerar tid (timme). Svarta cirklar, vita cirklar och svarta trianglar visar förändringen i mängden 5-ASA efter administrering av föreningen, Pentase (registrerat varumärke) respektive 5-ASA.

[Figur 5] Figur 5 visar förändringen i mängden 5-ASA i det rektala innehållet. Den vertikala axeln visar mängden 5-ASA (% av dosen) som finns i råttans rektala innehåll, och den horisontella axeln representerar tid (timme). Svarta cirklar, vita cirklar och svarta trianglar visar förändringen i mängden 5-ASA efter administrering av föreningen, Pentase (registrerat varumärke) respektive 5-ASA.

[Figur 6] Figur 6 visar förändringen i koncentrationen av 5-ASA i kolonvävnad. Den vertikala axeln anger plasma-5-ASA-koncentrationen (μg/g) som finns i 1 g råtttjocktarm, och den horisontella axeln anger tid (timme). Vita diamanter och vita cirklar indikerar förändringen i 5-ASA-koncentrationen efter administrering av föreningen respektive Pentase (registrerat varumärke).

[Figur 7] Figur 7 visar förändringen i koncentrationen av 5-ASA i rektalvävnad. Den vertikala axeln anger koncentrationen av 5-ASA (µg/g) tillgängligt i 1 g av råttändtarmen, och den horisontella axeln anger tid (timme). Vita diamanter och vita cirklar indikerar förändringen i 5-ASA-koncentrationen efter administrering av föreningen respektive Pentase (registrerat varumärke).

[FIG. 8] Fig. 8 illustrerar den terapeutiska effekten av Pentase (registrerat varumärke) och föreningen hos råttor med TNBS-inducerad kolit med användning av lesionsutvecklingspoäng. Den vertikala axeln visar skadans svårighetsgrad, i punkter, och den horisontella axeln visar dosen av varje läkemedel som studeras (mg/kg/per enstaka administrering).

[Figur 9] Figur 9 illustrerar den terapeutiska effekten av Pentase (registrerat varumärke) och föreningen hos råttor med TNBS-inducerad kolit, bedömd genom våtvikt av vävnad som är relevant för utvecklingen av kolit. Den vertikala axeln visar kolonens våta vikt (u) och den horisontella axeln visar dosen av varje studieläkemedel (mg/kg/per dos).

Bästa läget för att utföra uppfinningen

Föreliggande uppfinning förklaras mer i detalj nedan med hjälp av illustrativa exempel, testexempel och kompositionsexempel, men uppfinningen är inte begränsad till dessa utföringsformer.

Exempel 1: 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra

Koncentrerad svavelsyra tillsätts droppvis till en lösning av 30 g 5-nitrosalicylsyra i 500 ml vattenfri metanol och blandningen återloppskokas i 2 dagar. Reaktionslösningen koncentrerades under reducerat tryck och späddes med 500 ml etylacetat, och därefter tillsattes ytterligare 500 ml vatten. Sedan, under kylning med is, tillsätts långsamt mättad natriumbikarbonatlösning till reaktionsblandningen tills reaktionen är alkalisk (pH 9). Den resulterande gula fällningen filtrerades av och det vattenhaltiga skiktet av filtratet extraherades med etylacetat. Det kombinerade organiska skiktet tvättades med vatten och saltlösning, torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades sedan. Lösningsmedlet koncentreras sedan för att erhålla 31,26 g metyl-5-nitrosalicylat.

Steg 2-1: 2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-D-galaktopyranosylbromid

En lösning av 1",2",3",4",6"-penta-O-acetyl-β-D-galaktopyranos i 500 ml metylenklorid kyls med is och 177,5 g av en 30% lösning av vätebromid i ättiksyra tillsätts droppvis. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 14 timmar och hälldes sedan i mättad natriumbikarbonatlösning innehållande is. Det organiska skiktet tvättades med mättad saltlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades. Därefter tillsattes lösningsmedlet koncentrerades för att erhålla 68,7 g av 2", 3",4",6"-tetra-O-acetyl-P-D-galaktopyranosylbromid.

Steg 2-2: Metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-a-D-galaktopyranosyloxi)bensoat

Till en lösning av 30,55 g metyl-5-nitrosalicylat erhållet i steg 1 och 63,7 g 2,3,4,6"-tetra-O-acetyl-β-D-galaktopyranosylbromid erhållet i steg 2-1, 35,92 g av silveroxid sattes till 250 ml kinolin och blandningen omrördes vid rumstemperatur i mörker under 62 timmar. Reaktionsblandningen späds med 1000 ml etylacetat och filtreras sedan genom Celite. Etylacetatskiktet tvättas två gånger med 1000 ml 2N. saltsyra, följt av dubbelextraktion med etylacetat. Det kombinerade organiska skiktet tvättades med mättat natriumbikarbonat, vatten och saltlösning, torkades över natriumsulfat och filtrerades sedan. Lösningsmedlet koncentreras sedan för att erhålla 71,7 g metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-P-D-galaktopyranosyloxi)bensoat.

Steg 2-3: Metyl-5-nitro-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat

Metanollösningen innehållande 10,55 g metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-β-D-galaktopyranosyloxi)bensoat erhållen i steg 2-2 omrörs vid en temperatur på 60°C och natriummetoxid tillsätts till den. Blandningen omrörs i 30 minuter, varefter 5,0 g Amberlite IRC-50 tillsätts för att neutralisera. Det organiska skiktet som erhölls efter filtrering koncentrerades för att erhålla 4,90 g metyl-5-nitro-2-(a-D-galaktopyranosyloxi)bensoat.

Steg 3: Metyl-5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat

Till en lösning av 4,90 g metyl-5-nitro-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat erhållen i steg 2-3 i 100 ml metanol, tillsätt 0,49 g 10% palladium på kol och utför katalytisk reduktion vid rumstemperatur i en väteatmosfär under ett tryck av 1 atm. Efter 20 timmar filtrerades reaktionslösningen för att avlägsna katalysatorn och det organiska skiktet koncentrerades för att erhålla 4,18 g metyl-5-amino-2-(a-D-galaktopyranosyloxi)bensoat.

Till en suspension av 4,18 g metyl-5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat erhållet i steg 2-4 i 120 ml vattenfri metanol, tillsätt droppvis 12,7 ml 1N. natriumhydroxidlösning. Blandningen omrörs vid återflöde i 16 timmar. Reaktionslösningen koncentreras under reducerat tryck och återstoden späds med destillerat vatten. Därefter neutraliseras lösningen genom att tillsätta 6,4 ml 2N. saltsyralösning. Blandningen koncentreras sedan för att erhålla 3,41 g av den önskade föreningen.

Färglöst pulver

MS (El): m/z = 338+

Rotation: D20 = -19,84 (C = 1,28, H2O)

Elementaranalys (C13H17NO8)

Beräkning (i%): C - 49,52; N - 5,43; N - 4,44;

Funnet (i%): C - 49,12; N - 5,37; N - 4,38

IH NMR (D2O): 3,74-4,01 (m, 6H, H-2 till 6), 5,04 (d, IH, J1,2 = 7,4 Hz, H-1), 7,30-7,39 (m, 3H, Ph)

Exempel 2: 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra

Steg 1: Metyl-2-fluor-5-nitrobensoat

En lösning innehållande 12,0 g 2-fluor-5-nitrobensoesyra, 60 ml vattenfri tetrahydrofuran och 60 μl dimetylformamid kyldes med is och 9,05 g oxalylklorid tillsattes droppvis. Efter att dropparna har tillsatts omrörs blandningen vid rumstemperatur i 5 timmar. 30 ml vattenfri tetrahydrofuran och 30 ml metanollösning sattes droppvis till reaktionslösningen, varefter blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Reaktionslösningen koncentrerades under reducerat tryck och späddes med 240 ml etylacetat. Den utspädda lösningen tvättades sedan med 5 % vattenlösning av natriumbikarbonat och saltlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmedlet koncentreras sedan och 24 ml isopropyleter sätts till den koncentrerade återstoden för att lösa återstoden. Därefter kyls lösningen till 5°C för att fälla ut kristaller. De utfällda kristallerna filtrerades av under reducerat tryck och torkades vid rumstemperatur och under reducerat tryck för att erhålla 10,5 g metyl-2-fluoro-5-nitrobensoat.

Steg 2: Metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl--D-galaktopyranosyloxi)bensoat

Till en lösning av 7,13 g metyl-2-fluor-5-nitrobensoat erhållet i steg 1 och 12,50 g 2,3,4,6"-tetra-O-acetyl-D-galaktopyranos i 70 ml acetonitril, 4,95 g av DBU tillsattes droppvis och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Reaktionslösningen koncentreras under reducerat tryck, späds med 300 ml etylacetat, tvättas med 150 ml IN. saltsyra, 150 ml 5%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och 150 ml saltlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmedlet koncentreras sedan. Koncentratet renas genom kolonnkromatografi (Wako Gel (registrerat varumärke) C-200 (tillverkat av Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), n-hexan:etylacetat = 4 till 1,5) för att erhålla 7,51 g metyl-5-nitro -2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-D-galaktopyranosyloxi)bensoat och 7,92 g metyl-5-nitro-2-(2",3", 4", 6"-tetra-O-acetyl-D-galaktopyranosyloxi)bensoat.

Steg 3-1: Metyl-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-a-D-galaktopyranosyloxi)bensoat

Till en lösning av 7,00 g metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-β-D-galaktopyranosyloxi)bensoat erhållet i steg 2-1 i 210 ml metanol Tillsätt 0,70 g 10% palladium på kol och utför katalytisk reduktion vid rumstemperatur i en väteatmosfär under ett tryck av 1 atm. Efter 18 timmar filtrerades reaktionslösningen för att avlägsna katalysatorn och det organiska skiktet koncentrerades. Koncentratet renades genom kolonnkromatografi (Wako Gel (registrerat varumärke) C-200 (tillverkat av Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), n-hexan:etylacetat = 3:1 - 3:2) för att erhålla 5,73 g metyl 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-P-D-galaktopyranosyloxi)bensoat.

Steg 3-2: Metyl-5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat

Till 5,52 g metyl-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-β-D-galaktopyranosyloxi)bensoat erhållet i steg 3-1 i 100 ml vattenfri tetrahydrofuran och vattenfri metanol (1:1), 307 mg kaliumkarbonat tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 15 timmar. Reaktionslösningen koncentrerades under reducerat tryck och koncentratet renades genom kolonnkromatografi (Wako gel (registrerat varumärke) C-200 (tillverkat av Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), kloroform:metanol = 10:1 - 5:1 (MgS04) för att erhålla 2,71 g metyl-5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat.

Steg 4: 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra

Till en suspension av 2,00 g metyl-5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoat erhållet i steg 3-2 i 40 ml vatten, tillsätt droppvis 6,07 ml 1N. vattenhaltig natriumhydroxidlösning och blandningen omrördes vid 50°C under 2 timmar. Reaktionslösningen filtreras för att avlägsna olösliga substanser, och filtratet neutraliseras genom tillsats av 6,07 ml IN. saltsyra. Reaktionslösningen koncentrerades under reducerat tryck för att erhålla 1,34 g av den önskade föreningen.

Lite gult pulver

MS (FAB): m/z = 338+

Rotation: D20 = 79,37 (C = 1,28, H2O)

Elementaranalys (C13H17NO8 0,8 H2O))

Beräkning (i%): C - 47,36; N - 5,69; N - 4,22;

Funnet (i%): C - 47,20; N - 5,48; N - 4,22

IH NMR (D2O): 3,70-4,10 (m, 6H, H-2 till 6), 5,76 (d, IH, J1,2 = 3,6 Hz, H-1), 7,37-7,40 (m, 3H, Ph)

Referensexempel 1: 5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoesyra

Steg 1: Metyl-5-nitrosalicylat

Syntesen utförs enligt proceduren som beskrivs i samband med steg 1 i exempel 1.

Steg 2: Metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxi)bensoat

Till en lösning av 6,0 g metyl-5-nitrosalicylat erhållet i steg 1 och 18,8 g 2,3,4,6"-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosylbromid i 60 ml kinolin 10,5 g silveroxid och lösningen omrörs kraftigt vid rumstemperatur under 1 timme. Reaktionslösningen späds med 300 ml etylacetat och filtreras sedan genom Celite. Etylacetatskiktet tvättas två gånger med 2 ml 2N. saltsyra och utför sedan dubbelextraktion av det vattenhaltiga skiktet med användning av 300 ml etylacetat. Det kombinerade organiska skiktet tvättades med mättat natriumbikarbonat, vatten och saltlösning, torkades över natriumsulfat och filtrerades sedan. Lösningsmedlet koncentreras sedan för att erhålla 15,63 g metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxi)bensoat.

Steg 3-1: Metyl-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranosyloxi)bensoat

Till en suspension av 12,0 g metyl-5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-β-D-glukopyranosyloxi)bensoat erhållet i steg 2 i 400 ml metanol tillsatt 2,4 g 10% palladium på kol och katalytisk reduktion utförs vid 30°C i en väteatmosfär under ett tryck av 3 atm. Efter 3 timmar, filtrera genom Celite. Lösningsmedlet koncentreras för att ge 11,2 g metyl-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-P-D-glukopyranosyloxi)bensoat.

Steg 3-2: Metyl-5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoat

Till 16 ml av en lösning av vattenfri tetrahydrofuran och metanol (1:1) innehållande 0,68 g metyl-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-acetyl-β-D 37,8 mg kaliumkarbonat tillsätts och blandningen rörs om över natten vid rumstemperatur. 0,14 ml 4N tillsätts droppvis till reaktionslösningen. väteklorid/etylacetatlösning och koncentrera lösningsmedlet. Den resulterande råprodukten renades med användning av silikagelkolonnkromatografi (Wako Gel (registrerat varumärke) C-200 (tillverkad av Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), metylenklorid:metanol = 10:1 till 8:1 och upp till 5: 1), vilket gav 332 mg metyl-5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoat.

Steg 4: 5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoesyra

Till en suspension av 100 mg metyl-5-amino-2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoat erhållet i steg 3-2 i 3 ml metanol, tillsätt droppvis 0,3 ml 1N. vattenhaltig natriumhydroxidlösning och blandningen omröres vid en temperatur av 50°C. Efter 5 timmar bringas temperaturen tillbaka till rumstemperatur och lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck. Den resulterande oljiga återstoden löses i 1 ml vatten och 0,3 ml 1 N tillsätts droppvis till den. saltsyra, under omrörning och kylning med is. Denna lösning koncentreras ytterligare till ungefär 1/3 av dess ursprungliga volym och det utfällda materialet separeras genom filtrering för att erhålla 93 mg av den önskade föreningen.

Elementaranalys (C13H17NO8 0,2H2O)

Beräkning (i%) C - 48,97; N - 5,50; N - 4,39

Funnet (i%): C - 48,80; N - 5,35; N - 4,31

Testexempel 1: Bestämning av 5-ASA-koncentration i plasma

7 veckor gamla SD-hanråttor administrerades intravenöst 5-ASA som studieläkemedlet och administrerades oralt förening, förening, förening eller Pentaza i en dos av 50 mg/kg som 5-ASA. Plasmakoncentrationer av 5-ASA bestäms med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC). När det gäller Pentaza (registrerat varumärke) används granulat som erhållits genom att spraya Pentaza (registrerat varumärke) tabletter.

De erhållna resultaten visas i tabellen.

Tabell Farmakokinetiska parametervärden baserade på 5-ASA-nivåer i råttplasma
Förening	Administreringssätt	Dos (50 mg/kg)	Tid uppnå maximal plasmakoncentration (Tmax) (timme)	Maximal plasmakoncentration (Cmax) (ng/ml)	Area under koncentrationskurvan (AUC) (ng h/ml)	Biotillgänglighet 1) (DB) (i%)
5-FRÅGA	IV	1	-	-	1417	-
Pentasa	Oralt	50	2	4958	10441	15
Förening	Oralt	50	0,5	435	1504	2
Förening	Oralt	50	8	160	571	0,8
Förening	Oralt	50	1	1962	4235	6
n = 2-3 1) (AUC efter oral administrering av varje testförening / AUC efter intravenös administrering av 5-ASA) × (mängd intravenös administrering av 5-ASA / mängd oralt administrerad varje testförening) × 100

Av ovanstående data är det tydligt att 5-ASA detekteras i plasma i en relativt hög koncentration efter oral administrering av Pentaza (registrerat varumärke) (se fig. 1), vilket innebär att 5-ASA frisätts från den del av det administrerade Pentaza i den övre delen av tunntarmen vid absorptionsstället.

Å andra sidan förblir plasmakoncentrationerna av 5-ASA efter oral administrering av förening, förening och förening, var och en en 5-ASA-glykosid, låga jämfört med koncentrationen av Pentaza (registrerat varumärke) (se FIG. 1). Dessutom, i fallet med administrering av föreningen eller föreningen, förblir koncentrationerna av 5-ASA i plasma låga i jämförelse med administreringen av föreningen när låga koncentrationer av 5-ASA detekteras (se fig. 1). Biotillgängligheten av 5-ASA (se tabell) efter oral administrering av förening, förening, förening och Pentase (registrerat varumärke) beräknades till 2, 0,8, 6 respektive 15 %. Nämligen, förening, förening och förening visade sig ha en lägre absorptionshastighet från mag-tarmkanalen jämfört med Pentase. Således har förening, förening och förening visat sig ha relativt låga biotillgänglighetsvärden.

Den troliga orsaken till detta är att föreningen och föreningen inte lätt kan hydrolyseras i magen och tunntarmen, till skillnad från föreningen och i detta avseende leder de inte till bildning av 5-ASA i magen och övre tunntarmen .

Testexempel 2: Förändring av koncentrationen av 5-ASA i innehållet i mag-tarmkanalen

7 veckor gamla SD-hanråttor administreras oralt föreningen Pentaza (registrerat varumärke) i en dos av 50 mg/kg som 5-ASA och sedan homogeniseras och centrifugeras innehållet i blindtarm, proximal kolon, distal kolon och rektum. . Därefter bestäms mängden 5-ASA på lämpliga platser i tjocktarmen med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC). För Pentaza (registrerat varumärke) används granulat som erhållits genom att spruta Pentaza (registrerat varumärke) tabletter för analysen.

De erhållna resultaten illustreras i Fig. 2 - Fig. 5.

Därefter administreras föreningen och Pentaza (registrerat varumärke) i en dos av 50 mg/kg som 5-ASA oralt och tjocktarmen och rektum homogeniseras och centrifugeras. Koncentrationerna av 5-ASA i kolon och rektalvävnad bestäms sedan med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC). För Pentaza (registrerat varumärke) används granulat som erhållits genom att spruta Pentaza (registrerat varumärke) tabletter för analysen.

De erhållna resultaten illustreras i Fig. 6 och Fig. 7.

I fallet med administrering av föreningen var koncentrationerna av 5-ASA i kolonvävnad och i rektalvävnad också högre än i varianten av administrering av Pentaza (registrerat varumärke) (se Fig. 6 och Fig. 7).

Resultaten av testexempel 1 bekräftar att föreningen och föreningen inte genomgår snabb hydrolys i magen och tunntarmen, inte bildar 5-ASA i magen och övre tunntarmen och absorberas i små mängder från mag-tarmkanalen.

Det framgår också av resultaten av testexempel 2 att föreningen och föreningen levereras till lesionsstället i tjocktarmen och metaboliseras till 5-ASA av tarmbakterier. I synnerhet när det gäller föreningen finns 5-ASA, som är effektivt vid ulcerös kolit, i höga koncentrationer i relevanta områden av tjocktarmen.

Testexempel 3: Studie av effekten av föreningen på trinitrobensensulfonsyra-inducerad kolit hos råttor (hädanefter förkortat TNBS)

Hos SD-råttor av honkön injicerades efter 24 timmars fasta en vattenlösning av TNBS/50 % etanol (30 mg/0,25 ml/råtta) i tjocktarmen på ett avstånd av 8 cm från anus med användning av en oral sondmatning under pentobarbital anestesi för att inducera kolit för att inducera kolit. 3 dagar efter administreringen av TNBS skärs tjocktarmen ut och tjocktarmens vikt i råtillstånd bestäms genom vägning på ett avstånd av 8 cm från anus. Graden av utveckling av kolit bedöms med användning av ett poängsystem enligt metoden enligt Wallas et al. (Wallace et al., Gastroenterology, 96, 29-36 (1989)). Testföreningarna administrerades oralt två gånger dagligen: Pentaza (registrerat varumärke) i doser av 30 mg/kg och 100 mg/kg och förening i doser av 61,8 mg/kg och 205,9 mg/kg (beräknat att motsvara 30 mg/kg och 100 mg/kg 5-ASA) (på dagen för TNBS-administrering, administrerat en gång om dagen 4 timmar före TNBS-administrering). Pentase (registrerat varumärke) administreras i form av granulat som erhålls genom att spraya Pentase (registrerat varumärke) tabletter.

De erhållna resultaten illustreras i Fig. 8 och Fig. 9.

Föreningen minskar signifikant graden av skada (enligt poängsystemet) när den används i en dos på 61,8 mg/kg (vilket motsvarar 30 mg/kg 5-ASA) och hämmar signifikant ökningen av våtvikt av tjocktarmen vid en dos på 205,9 mg/kg kg (motsvarande 100 mg/kg 5-ASA) (se fig. 8 och 9). Medan Pentaza (registrerat varumärke) inte visar någon tydlig effekt på vare sig svårighetsgraden av lesionen (som bedömts) eller nivån av ökning av våtvikt i tjocktarmen.

Exempel på beredning av komposition 1: Pulverform av läkemedlet (för internt bruk)

250 mg förening, 63,5 g majsstärkelse och 17,5 g kristallin cellulosa införes i den fluidiserade bädden av en granulator/tork och sprayas med 175 ml av en 10% vattenlösning av polyvinylalkohol för granulering. Magnesiumstearat (0,4 % v/v) tillsätts sedan till detta skikt för att erhålla ett 700 mg pulverpreparat innehållande 500 mg av denna förening.

Exempel på beredning av komposition 2: Tablett (beredning för internt bruk)

En pulverblandning av 400 g förening, 153 g majsstärkelse och 42 g kristallin cellulosa pressas med en torrgranulator och sprayas till granuler. Magnesiumstearat (0,8 % v/v) tillsätts sedan till blandningen och blandningen formas till tabletter som väger 600 mg och har en diameter av 11 mm, varigenom tabletter erhålls som var och en innehåller 400 mg av denna förening.

Beredningsexempel på komposition 3: Kapsel (för internt bruk)

En pulverblandning av 250 g förening, 222,5 g vattenfritt kalciumvätesulfat och 25 g kroskarmellosnatrium pressas med användning av en torr granulator och sprutas in i granuler. Magnesiumstearat (0,5% v/v) tillsätts sedan till nämnda blandning och 500 mg av blandningen fylls i hård kapsel nr. 0, varvid man erhåller en kapsel innehållande 250 mg av denna förening.

Beredningsexempel på komposition 4: Cylindriska granulat (beredning för internt bruk)

375 g av föreningen, 85 g majsstärkelse och 25 g kristallin cellulosa införes i en knådare och 125 ml av en 12% vattenlösning av polyvinylalkohol tillsätts och blandningen blandas. Det knådade materialet extruderas sedan genom en formsprutmaskin utrustad med en sikt med 0,7 mm diameter hål. Det extruderade materialet torkas och siktas för att erhålla pellets som väger 1000 mg, var och en innehållande 750 mg av denna förening.

Beredningsexempel på komposition 5: Sfäriskt belagda granulat (förberedelse för internt bruk)

200 mg nonpareil (24-32 mesh) införs i en granuleringsbeläggare med fluidiserad bädd utrustad med en centrifug, och medan man sprayar en 8% vattenlösning av hydroxipropylcellulosa (i 50% etanol), tillsätt långsamt en pulverblandning av 500 g av förening, 170 g majsstärkelse och 40 g lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa för granulering och de resulterande granulerna torkas för att bilda ungefär 900 g sfärisk granulbas.

Därefter införs 400 g av den sfäriska pärlbasen i den fluidiserade bädden av granulatorn/torken och 250 ml av en vattenlösning innehållande 12,5 g hydroxipropylmetylcellulosa, 2,5 g propylenglykol och 1,7 g titanoxid sprutas för att erhålla en skalbelagd sfärisk pärla som väger 1000 mg, var och en innehållande 500 mg av denna förening.

Industriell användbarhet

Föreningen enligt föreliggande uppfinning har vissa egenskaper för att effektivt leverera 5-ASA, som används som ett terapeutiskt medel för ulcerös kolit, direkt till tjocktarmen, dess verkningsställe, utan att tillåta överföring av 5-ASA till plasman. Med andra ord är det i detta fall möjligt att minska systemiska biverkningar och följaktligen öka den dos som krävs för att erhålla den maximala terapeutiska effekten.

KRAV

1. 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

2. Farmaceutisk komposition med en terapeutisk effekt för ulcerös kolit, innefattande som aktiv ingrediens 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller farmaceutiskt godtagbar därav salt och en farmaceutiskt godtagbar bärare.

3. Terapeutisk medel för användning vid ulcerös kolit, innefattande som aktiv ingrediens 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra, 5-amino-2-(-D-galaktopyranosyloxi)bensoesyra eller 5-amino- 2-(-D-glukopyranosyloxi)bensoesyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

M.V. SHAPINA, Ph.D., I.L. KHALIFA, MD, professor

State Scientific Center of Coloproctology uppkallad efter. EN. Ryzhikh hälsoministeriet i Ryssland, Moskva

ANVÄNDNING AV 5-AMINOSALICYLSYRA-LÄKEMEDEL FÖR BEHANDLING AV ULCERATIVA KOLITS

I OLIKA DOSERINGSLÄGEN

5-ASA-läkemedel är stöttepelaren i behandlingen av ulcerös kolit. Idag på marknaden för 5-ASA-läkemedel tillgängliga för behandling av ulcerös kolit, finns det många doseringsformer som skiljer sig åt i skalet, metoden för leverans av den aktiva substansen och doseringsregimerna för läkemedlet. Syftet med denna översyn är att jämföra dessa formulär enligt huvudparametrarna: effektivitet, säkerhet och följsamhet till behandling.

Nyckelord: ulcerös kolit, 5-aminosalicylsyra, doseringsschema, mesalazin. M.V. SHAPINA, doktor i medicin, I.L. KHALIF, MD, Prof.

Statens vetenskapliga centrum för Coloproctology dem. A. N. Redheads Hälsoministeriet i Ryssland, Moskva ANVÄNDNING AV 5-AMINOSALICYLSYRA FÖR BEHANDLING AV ULCERÖS KOLIT I OLIKA DOSSLÄGEN Beredningar av 5-ASA är förstahandsbehandlingen av ulcerös kolit (UC). Idag, på marknaden för läkemedel 5-ASA tillgängliga för behandling av UC, finns det många doseringsformer, varierande i beläggning, metod för tillförsel av aktiv substans och doseringsregimer för läkemedlet. Syftet med denna översyn är att jämföra dessa doseringsformer med huvudparametrarna: effektivitet, säkerhet och behandlingsföljsamhet.

Nyckelord: ulcerös kolit, 5-aminosalicylsyra, doseringsschema, mesalazin.

5-ASA DROGER I HISTORISKT PERSPEKTIV

I historiskt perspektiv har försök att behandla inflammatoriska tarmsjukdomar gjorts under lång tid. Men eran av framgångsrik behandling av ulcerös kolit (UC) började med tillkomsten av sulfasalazin, utvecklad av Nana Schwartz 1942. Sulfasalazin består av 5-aminosalicylsyra (5-ASA) kopplad till sulfapyridin genom en diazobindning. Denna bindning klyvs lätt av bakteriella azoreduktaser i tjocktarmen för att producera två komponenter. Mesalazin har visat sig vara den terapeutiskt aktiva komponenten, medan sulfapyridin, som huvudsakligen absorberas i blodet, tros fungera enbart som en bärarmolekyl.

Att ge patienter 5-ASA, obelagd eller obunden till en bärarmolekyl, har visat att mesalazin lätt absorberas i den övre tunntarmen och inte kan nå tjocktarmen vid terapeutiska koncentrationer. Bindningen till sulfapyridinmolekylen motstår till stor del för tidig absorption och kan därför fungera som ett leveranssystem som levererar 5-ASA till de drabbade områdena i tjocktarmen. Trots att användningen av kortikosteroider har en mer uttalad klinisk effekt jämfört med 5-ASA, är användningen av hormonella läkemedel tidsbegränsad på grund av utvecklingen av allvarliga biverkningar. Det var just detta problem som utseendet på

introduktionen av 5-ASA-läkemedel, som har visat sig vara effektiva i kliniska prövningar, inte bara för att inducera remission, utan också, ännu viktigare, för att bibehålla det under lång tid.

Men trots ett betydande genombrott i behandlingen av UC upplevde cirka 30 % av patienterna som fick sulfasalazin biverkningar som leukopeni med agranulocytos, toxisk-allergiska hudskador, njurfunktionsnedsättning, pankreatit, infertilitet hos män, etc. Den främsta orsaken till ett stort antal biverkningar var sulfapyridinmolekylen, vars toxicitet redan hade bevisats tidigare. Samtidigt visade sig några av biverkningarna vara beroende av läkemedlets dos, vilket avsevärt begränsade de terapeutiska alternativen. Mer än 10 års forskning krävdes för att hitta och förbättra alternativa leveranssystem för 5-ASA.

Toxicitetsproblemet löstes genom att skapa 5-ASA-preparat utan sulfapyridin i mesalazinmolekylen. Liksom sulfasalazin absorberas dessa läkemedel dåligt i den övre gastrointestinala (GI)-kanalen men metaboliseras lätt av tarmfloran i nedre tarmen. Effektiviteten och säkerheten för 5-ASA-preparat har utvärderats i ett flertal kliniska studier, som har bevisat mesalazins kliniska effektivitet och säkerhet, trots att ett antal studier inte hade tillräcklig statistisk styrka för att dra definitiva slutsatser. Systematiska översikter har visat att oralt

5-ASA i doser på 2 g per dag eller högre är effektivare än placebo. Således är de lika effektiva som sulfasalazin, och kanske överlägsna det, men utan dess biverkningar.

MELLAN LÄKEMEDELSFORMER 5-ASA

Det finns olika former av 5-ASA-preparat - för systemisk terapi (läkemedel som tas oralt) och för topikal terapi (läkemedel som administreras direkt i tjocktarmen). Bland 5-ASA-preparaten för lokal terapi finns suppositorier (deras effekt sträcker sig endast till ändtarmen), skum (för att behandla inflammation i ändtarmen och sigmoidkolon) och mikrolavemang (nå den vänstra böjningen av tjocktarmen). Alla lokala terapiläkemedel ordineras för lesioner i den distala kolon eller vänstersidiga lesioner. Systemisk terapi med 5-ASA-läkemedel utförs hos patienter med utbredda lesioner i tjocktarmen (första behandlingslinjen för total och vänstersidig UC, andra behandlingslinjen för proktit). För närvarande finns det olika orala former av tillförsel av mesalazin till tjocktarmen: fördröjd (förlängd) och omedelbar (icke-förlängd) frisättning av 5-ASA; enterisk belagd och semipermeabelt membranbelagd (tidsberoende frisättning av 5-ASA). Huvuduppgiften för orala former är att leverera den maximala mängden av den aktiva substansen till de inflammerade områdena i tjocktarmen, eftersom UC-remission beror direkt på koncentrationen av 5-ASA i tjocktarmens slemhinna (COTC) (Fig. 1).

Icke-förlängda former av 5-ASA inkluderar Salofalk, Asacol och Mesacol tabletter. För att undvika förlust av mesalazin i den övre mag-tarmkanalen är dessa läkemedel enteriskt belagda, som löses upp vid varierande pH-nivåer. Salofalk tabletter är belagda med en beläggning bestående av EuCgadi L - ett harts som löses upp vid ett pH över 6,0. Skalet av läkemedlet Asakol består av EuSgadk S, ett harts som löses upp vid ett pH över 7,0. Sammansättningen av Mesacol-läkemedlets skal inkluderar både EuSgadk S och EuSgadk L.

Figur 1. UC-remission är direkt beroende av koncentration

5-FRÅGA i SOTC

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

Patienter med endoskopisk remission av UC (n = 48)

Patienter utan endoskopisk remission av UC (n = 25)

Figur 2. Läkemedel med pH-beroende frisättning

ger den högsta koncentrationen av 5-ASA inom området för inflammation i UC

pH-beroende frisättning -2,4 g/dag (n=73)

Prodrugs - Sulfasalazin med fördröjd frisättning - 3,0 g/dag (n=18) pH-oberoende -3,0 g/dag (n=11)

På jakt efter den maximala terapeutiska effekten i lumen i tjocktarmen har mesalazinpreparat kontinuerligt utvecklats, nya doseringsformer har dykt upp som ger en konstant ökning av effektiviteten av UC-terapi. De mest moderna formerna av förlängd frisättning av mesalazin övervägs. Dessa inkluderar Pentasa, tabletter och granulat, Salofalk, granulat, Mezavant, tabletter.

Pentasa består av mikrogranuler av 5-ASA, i vilka, efter oral administrering, både tabletter och granulat av läkemedlet sönderfaller. Mikropärlorna är belagda med ett semipermeabelt etylcellulosamembran designat för kontrollerad frisättning som börjar i tolvfingertarmen och fortsätter till de drabbade områdena i den distala tarmen. Men med den tidiga frisättningen av 5-ASA i tunntarmen ökar risken för en minskning av dess koncentration i SOT. På grund av den tidiga frisättningen absorberas således cirka 30-50 % av den administrerade dosen av Pentasa i tunntarmen. pH-beroende frisättningsformuleringar har visat sig ge högre koncentrationer av mesalazin i tjocktarmens slemhinna jämfört med andra former av 5-ASA (Figur 2).

Därför är ett alternativ till konventionella former av mesalazin användningen av läkemedel som kan ge betydande nivåer av 5-ASA i den distala tjocktarmen. Nya former av mesalazin har visat sig vara mycket effektiva - 5-ASA-granulat och MMX-mesalazin (Mezavant), som är överlägsna konventionella 5-ASA vid distal UC.

Salofalk, granulat, är ett långsamt frisättande 5-ASA-preparat belagt med Eudragit L. . Mesalazine MMX (Mezavant) använder teknologin MuLti Matrix System (MMX®) (ett registrerat varumärke som tillhör Cosmo Technologies Limited) för att bromsa frisättningen av mesalazin och säkerställa leverans av den aktiva ingrediensen till tjocktarmen. Medan andra orala droger

5-ASA-parasiter frisätter mesalazin i tjocktarmens lumen, Mezavant multi-matrix-systemet har en vidhäftningseffekt, på grund av vilken 5-ASA "klibbar" till tjocktarmens vägg, vilket gör det möjligt att skapa en hög koncentration av mesalazin i tjocktarmen i hela tjocktarmen, inklusive ändtarmen (fig. .3).

5-ASA-läkemedel är den grundläggande terapin som är nödvändig för alla patienter med UC. Eftersom fullständig botning av patienter med UC endast uppnås genom att ta bort substratet för sjukdomen (kolproktomi), bör den opererade patienten efter att ha uppnått remission förbli på konstant underhållsbehandling (anti-relaps), vars grund som regel , är 5-ASA. Dessa läkemedel används både för induktion och underhåll av remission.

INDUKTION AV YAC REMISSION

Målet med UC-terapi är att uppnå och bibehålla steroidfri remission (sluta ta kortikosteroider inom 12 veckor efter behandlingsstart), förhindra komplikationer av UC, förebygga kirurgi och om processen fortskrider, samt utvecklingen av livs- hotande komplikationer, snabb ordination av kirurgisk behandling.

Enligt den europeiska konsensus ECCO och ryska kliniska riktlinjer för diagnos och behandling av ulcerös kolit, är indikationer för systemisk terapi med 5-ASA-läkemedel vänstersidiga eller totala lesioner i tjocktarmen av mild till måttlig svårighetsgrad. För att inducera remission ordineras 2,4-4,8 g mesalazin (beroende på endoskopisk aktivitet) per dag oralt i kombination med lokal terapi med 5-ASA-läkemedel eller topikala glukokortikosteroider i minst 37-45 dagar enligt ECCO-konsensus. Ryska experter rekommenderar att behandlingen fortsätter i upp till 6-8 veckor om ett positivt svar uppnås efter 2 veckor.

Målet med behandlingen är att uppnå klinisk och endoskopisk remission av UC. Du bör byta till underhållsbehandling efter att ha uppnått endoskopisk remission, vilket måste övervakas (Fig. 4). Under patientbehandling är det möjligt att icke-invasivt bedöma läkningen av slemhinnan (endoskopisk remission, tillräcklig underhållsbehandling) - studera koncentrationen av fekalt kalprotektin minst en gång var tredje månad.

UNDERHÅLL AV YAC REMISSION

5-ASA-läkemedel är den första linjen av underhållsterapi hos patienter som har svarat på mesalazin eller steroider (oralt eller rektalt).

För patienter som har uppnått remission av ulcerös kolit under behandling med 5-ASA-läkemedel, kan den orala dosen av läkemedlet, efter att ha erhållit ett kliniskt svar, reduceras till en underhållsdos på £2,0 g per dag. För rektal administrering - 3 g per vecka i uppdelade doser. Enligt ryska kliniska riktlinjer ordineras mesalazin (5-ASA) oralt 1,2-2,4 g per dag för underhållsbehandling. Dessutom rekommenderas rektal administrering av mesalazin 1-2 g tre gånger i veckan. Doserna kan dock justeras individuellt, eftersom högre underhållsdoser av 5-ASA i vissa fall är nödvändiga.

Enligt den europeiska ECCO-konsensus är det inte tillrådligt att förskriva doser av oral 5-ASA mindre än 2,0 g per dag för att bibehålla remission, även om lägre doser av 5-ASA anges i instruktionerna för medicinsk användning av läkemedlen. Att förskriva 5-ASA i lägre doser än rekommenderat eller frivilligt minska dem av patienten med en hög grad av sannolikhet kan leda till att klinisk remission misslyckas.

Polymerskalet, som är resistent mot magmiljön, börjar lösas upp vid pH 6,8 i terminal ileum

Den hydrofila matrisen interagerar med tarminnehållet och bildar en trögflytande gelliknande massa, vilket säkerställer en förlängd jämn fördelning av 5-ASA i hela tjocktarmen

Den lipofila matrisen säkerställer vidhäftningen av mesalazin till tarmslemhinnan och upprätthåller

hög koncentration av 5-ASA i hela tjocktarmen, inklusive ändtarmen

Figur 4. Endoskopisk bild av UC

Endoskopisk bild av UC, måttlig grad av aktivitet av den inflammatoriska processen

Endoskopisk bild av UC,

minimal grad av inflammatorisk processaktivitet

Endoskopisk bild av tidigare inflammation

Endoskopisk remission av UC

Bilderna tillhör Federal State Budgetary Institution "GNTsK im. EN. Ryzhikh" från Rysslands hälsoministerium

I de fall där remission uppnås under behandling med 5-ASA-läkemedel i en dos av 4,0-4,8 g per dag, och en förvärring av sjukdomen inträffar vid byte till underhållsbehandling vid lägre doser, rekommenderas att utföra kontinuerlig underhållsbehandling med 5-ASA läkemedel i terapeutisk dos 4,0-4,8 g per dag.

5-ASA-läkemedel för att upprätthålla remission ordineras också när remission uppnås med hjälp av glukokortikosteroider (GCS). I detta fall ordineras 5-ASA-läkemedel mot bakgrund av att minska dosen av systemisk

kortikosteroider, när deras dagliga dos når 40-45 mg, motsvarande prednisolon. Det bör särskilt noteras att GCS inte kan användas som underhållsbehandling, därför bör användningen av GCS efter 3 månaders behandling avbrytas samtidigt som grundläggande 5-ASA-terapi bibehålls.

5-ASA-preparat ordineras för daglig användning, dela upp den dagliga dosen i flera doser eller ta en gång om dagen (som för läkemedlet Mezavant med MMX® mesalazinleveranssystemet). Enligt gällande rekommendationer är användning av 5-ASA en gång om dagen att föredra för underhållsbehandling hos patienter med UC.

Det är tillrådligt att utföra underhållsbehandling av vänstersidig och total UC med en kombination av orala och rektala former av 5-ASA. I vissa fall är det möjligt att utföra monoterapi med en multimatrisform av mesalazin (läkemedlet Mezavant), när det används observeras en tillräcklig koncentration av 5-ASA i hela tjocktarmen, inklusive ändtarmen (fig. 5). Det har bevisats att långvarig kontinuerlig användning av mesalazin MMX som monoterapi är jämförbar i klinisk effektivitet med användning av kombinationsterapi (en kombination av orala och rektala former av 5-ASA) för behandling av distala former av UC. Hos vissa patienter med allvarlig inflammation i de distala delarna kan ett otillräckligt svar observeras, därför bör en rektal form av 5-ASA läggas till denna orala form för att öka koncentrationen av 5-ASA i rektalslemhinnan. Det är viktigt att utesluta att det minskade svaret på monoterapi inte berodde på att behandlingen inte följts.

Patienter med ulcerös kolit bör få kontinuerlig stödjande vård under hela livet (som ett alternativ till kolproktomi). Med adekvat anti-relapsterapi kan exacerbationer undvikas hos hälften av patienterna i 5 år och hos 20% av patienterna i 10 år.

Figur 5. MMX® säkerställer jämn fördelning av mesalazin i hela tjocktarmen

(SoZD Etomacfl

Rektum -- Sigmoid kolon

Gammascintigrafi 1 tablett Mezavant 1,2 g

JÄMFÖRELSE AV OLIKA DOSERINGSREGIMEN AV 5-ASA-läkemedel för framkallande av eftergift

Effektivitet

Två studier jämförde effektiviteten av mesalazinregimer med engångsdos och multipeldos för att inducera remission av UC.

Enligt den första studien, som inkluderade 380 patienter med aktiv UC, uppnådde 79,1 % av patienterna i singeldosgruppen (n = 191) och 75,7 % i gruppen med tre doser (n = 189) klinisk remission (p = 0,001) ) för icke-överlägsenhet). Således visade sig 3 g mesalazin en gång dagligen vara lika effektiv som 1 g mesalazin 3 gånger dagligen för att inducera UC. På grund av högre följsamhet bör enkeldosregimen föredras.

Enligt den andra studien, där patienter (n = 206) randomiserades till 2 behandlingsgrupper med mesalazin (4 g per dag, 8 veckor), som togs en gång om dagen eller två gånger om dagen, morgon och kväll. Patienterna fick också rektalt mesalazin 1 g dagligen under 4 veckor. Studien uppfyllde det primära effektmåttet av icke-överlägsenhet för dubbeldosregimen jämfört med enkeldosregimen i klinisk och endoskopisk remission vid vecka 8 (41,8 % respektive 52,1 %, 95 % konfidensintervall, p = 0,14). Förbättring på iC^A-skalan! (92 % vs. 79 %; p = 0,01) och slemhinneläkning (87,5 % vs. 71,1 %; p = 0,007) var högre i singeldosgruppen, tiden för att uppnå remission var signifikant kortare (26 vs. 28 dagar) p = 0,04).

Säkerhet

Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i förekomsten av biverkningar mellan enstaka och traditionell dosering.

Tabell. Dosering för orala former av 5-ASA

Läkemedelsdos Doseringsfrekvens för exacerbation av UC Doseringsfrekvens för underhållsbehandling av UC

Sulfasalazin (tab.) 500 mg 8 tabletter per dag för 4 uppdelade doser 4 tabletter per dag för 4 uppdelade doser

Mesacol (tab.) 400 mg 10 tabletter per dag för 3-4 doser 5 tabletter per dag för 3-4 doser

Asacol (tab.) 400 mg 800 mg 10 tabletter per dag för 3-4 doser 5 tabletter per dag för 3-4 doser 5 tabletter per dag för 3 doser 3 tabletter per dag för 3 doser

Pentasa (tab.) 500 mg 8 tabletter per dag för 2-4 uppdelade doser 4 tabletter per dag för 2-4 uppdelade doser

Pentasa (granulat) 1 g 2 g 4 dospåsar per dag för 2 doser 2 dospåsar per dag för 2 doser 2 dospåsar per dag för 2 doser 1 dospåse per dag

Salofalk (tab.) 250 mg 500 mg 16 tabletter per dag i 4 doser 8 tabletter per dag i 4 doser 8 tabletter per dag i 4 doser 4 tabletter per dag i 4 doser

Salofalk (granulat) 500 mg 1 g 8 dospåsar per dag för 1-3 doser 4 dospåsar per dag för 1-3 doser 4 dospåsar per dag för 1-3 doser 2 dospåsar per dag för 1-2 doser

Mezavant (Tab. MMX) 1,2 g 4 tabletter 1 r/dag 2 tabletter 1 r/dag

*När det gäller maximala doser i enlighet med kliniska rekommendationer (4,0-4,8 g - för att inducera remission av UC; 2,0-2,4 g - för att bibehålla remission av UC).

JÄMFÖRELSE AV OLIKA DOSERINGSREGIMEN FÖR 5-ASA-läkemedel för att bibehålla eftergift

Effektivitet

Tre studier (1 871 patienter) rapporterade effektiviteten av underhållsbehandling i termer av antalet patienter kvar i klinisk och endoskopisk remission efter sex månader. Bland patienter som fick läkemedlet en gång upplevde 19 % av patienterna sjukdomsåterfall inom 6 månader efter behandlingen jämfört med 18 % av patienterna som fick läkemedlet som standard (OR 1,02, 95 % KI 0,85 till 1,23). Denna jämförelse avslöjade inga statistiskt signifikanta skillnader (p = 0,76, 12 = 0%). Vid jämförelse av undergrupper efter läkemedelsform identifierades inga skillnader i effektivitet mellan enstaka administrering och vanlig dosering.

Åtta studier (3 127 patienter) visade resultat av bibehållande av klinisk och endoskopisk remission efter 12 månader. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i återfallsfrekvensen efter 12 månader. I grupperna av patienter som fick läkemedlet en gång om dagen var andelen patienter med återfall 29 %, medan i gruppen patienter som fick läkemedlet i en standarddosregim, 31 % ^ - 0,91, 95 % KI 0,82 till 1 . 01). Denna jämförelse visade inga statistiskt signifikanta skillnader (p = 0,26, 12 = 22%). Eftersom effektiviteten av att ta mesalazin för att upprätthålla remission i en enstaka eller flera doser inte skiljer sig, bör man föredra att ta läkemedlet en gång om dagen på grund av högre patientföljsamhet och följaktligen bättre behandlingsresultat.

Säkerhet

Sex studier (2 714 patienter) rapporterade andelen patienter som rapporterade minst en biverkning.

Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i frekvensen av biverkningar. Ungefär 45 % av patienterna i doseringsgruppen en gång dagligen och standarddosgruppen rapporterade vardera minst en biverkning (OR 1,00, 95 % KI 0,92 till 1,08). Med denna jämförelse erhölls inga statistiskt signifikanta skillnader (p = 0,43; 12 = 0%). Sju studier (3 737 patienter) rapporterade andelen patienter som drogs tillbaka från studier på grund av biverkningar. Skillnader i grupper med olika doseringsregimer av läkemedlet registrerades inte.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades i studierna var: dyspepsi, buksmärtor, diarré, huvudvärk, nasofaryngit, inflammation i övre luftvägarna, gastroenterit och förvärrad ulcerös kolit.

TILLÄGG TILL BEHANDLING

Patienter med UC måste ta ett stort antal mediciner per dag. Många patienter följer inte vanliga flerdosregimer (två eller tre gånger dagligen), vilket kan resultera i minskad effektivitet och ökad risk för återfall hos patienter i remission och en sämre långtidsprognos. Dålig efterlevnad av behandlingen kan vara särskilt uttalad hos patienter i remission, eftersom patienterna inte har ihållande symtom som motiverar dem att ta mediciner. Många faktorer påverkar hur patienter med ulcerös kolit följer behandlingen: sjukdomens aktivitet och varaktighet, kostnad för behandling, rädsla för biverkningar, individuella psykosociala egenskaper och relationen mellan patient och läkare. Även om flera faktorer påverkar efterlevnaden av läkemedelsbehandling hos patienter med UC, tros stora pillerantal och flerdosregimer vara de huvudsakliga bestämningsfaktorerna.

uppdelningsfaktorer för otillräcklig vidhäftning. Således visade en onlineundersökning bland IBD-patienter i USA, som involverade 1 595 patienter med ulcerös kolit som tog 5-ASA, att 65 % (944) av patienterna medgav att de inte var följsamma till terapi. Samtidigt noterade 90% av dem bristande efterlevnad av doseringsregimen som huvudskälet - "jag glömde helt enkelt" att ta läkemedlet. Dessutom angavs orsakerna - frekvent intag per dag och ett stort antal tabletter, rektal användning, besvär med administration. Sammanfattning av undersökningsdata, bör man dra slutsatsen att användningen av orala former av mesalazin tagit

En gång om dagen, helst för patienter. Också i en stor öppen studie av verklig klinisk praxis, baserad på analys av data på cirka

Hos 2 tusen patienter med UC bekräftades det att läkemedlet Mezavant (mesalazin MMX) med en doseringsregim en gång dagligen visade den största följsamheten jämfört med läkemedel som togs två eller flera gånger om dagen.

Således kan mesalazinformuleringar som inkluderar dosering en gång dagligen förbättra vidhäftning och behandlingsresultat (tabell).

SLUTSATS

Framväxten av 5-ASA-läkemedel har väsentligt förändrat inställningen till behandling av UC. Denna klass i 45 år

förblir den grundläggande terapin för denna sjukdom både för induktion och underhåll av remission. Mesalazin är mycket effektivt för behandling av milda och måttliga former av UC, samt en god säkerhetsprofil.

Eftersom icke-opererade patienter efter att ha uppnått remission bör fortsätta på konstant underhållsbehandling (anti-relaps) med 5-ASA, är det viktigt

välja en terapi som patienterna kommer att följa under lång tid.

Uppkomsten av nya former av mesalazin, som gör det möjligt att öka koncentrationen av 5-ASA i de distala delarna av tjocktarmen och minska doseringsregimen till en gång om dagen, har lett till ökad patientföljsamhet till behandlingen, vilket i sin tur , är en prognos för långtidsupprätthållande av remission hos patienter med UC. f

LITTERATUR

1. Svartz N. SaLazopyrin, ett nytt sulfanilamidpreparat. A. Terapeutiska resultat vid reumatisk polyartrit. B. Terapeutiska resultat vid ulcerös kolit. C. Toxiska manifestationer vid behandling med SuLfaniLamid-preparat. Acta Med. Scand, 2009 apr, 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA och Goldman P. Tarmbakteriers roll i metabolismen av salicy-LazosuLfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1972 Jun, 181(3): 555-62.

3. Azad Khan AK, Piris J och TrueLove SC. Ett experiment för att bestämma den aktiva terapeutiska delen av suLphasaLazine. Lancet (London, England), 1977 oktober, 2(8044): 892-5.

4. KLotz U, Maier K, Fischer C och HeinkeL K. Terapeutisk effekt av suLfasaLazine och dess metaboliter hos patienter med ulcerös kolit och Crohns sjukdom N. Engl. J. Med., 1980 Dec, 303(26): 1499- 502,

5. van Hees PA, Bakker JH och van Tongeren JH. Effekt av sulphapyridine, 5-aminosalicylsyra och pLacebo hos patienter med idiopatisk proktit: en studie för att bestämma den aktiva terapeutiska delen av suLphasaLazine. Gut, 1980 JuL, 21(7): 632-5.

6. Schroder H och CampbeLL DES. Absorption, metabolism och utsöndring av salicyLazosuLfapy-ridin hos människa. Clin. Pharmacol. Ther., 1972 JuL, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen och Bondesen S. Kinetics of 5-aminosa LicyLic acid after jejunal instillation in man. Br.J. Clin. Pharmacol, 1983 december, 16(6): 738-40.

8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A och Richards D. Metabolism och urinutsöndring av 5-aminosalicylsyra hos friska frivilliga när de ges intravenöst eller frisätts för absorption på olika platser i mag-tarmkanalen. Gut, 1987 feb, 28(2): 196-200.

9. TrueLove SC och Witts LI. Kortison vid ulcerös kolit; slutrapport om en terapeutisk prövning. Br. Med. J, 1955 okt, 2 (4947): 1041-8.

10. TrueLove SC och Witts LJ. Kortison och kortikotrofin vid ulcerös kolit. Br. Med. J., 1959, 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. kontrollerad prövning av sulfasaLazin i underhållsbehandling för ulcerös kolit. Lancet, 1965, 1:185-8.

12. SutherLand L, May G och Shaffer E. SuLfasaLazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosa licyLic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. SuLfasaLazine intolerance. En retrospektiv undersökning av orsakerna till att avbryta behandlingen med sulfasaLazin hos patienter med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom. Scand. J Gastroenterol 1982 apr 17(3): 389-93.

14. D"lnca R. 5-ASA koncentrationer av slemhinnor i tjocktarmen resulterande från olika farmaceutiska formuleringar vid ulcerös kolit. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.

15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA och Sircus W. Biverkningar under SaLicyLa-zosuLfapyridineterapi och sambandet med läkemedelsmetabolism och Acetylator-fenotyp. N.Engl. J Med 1973 sep 289(10): 491-495.

16. SutherLand LR och MacDonaLd JK. Oral 5-aminosalicylsyra för upprätthållande av remission vid ulcerös kolit. I Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, Storbritannien: John WiLey & Sons, Ltd, 2006.

17. Sutherland LR, Roth DE och Beck PL. Alternativ till SuLfasaLazine: En metaanalys av 5-ASA vid behandling av ulcerös kolit. Inflamm. Bowel Dis, 1997, 3(2): 65-78.

18. Feagan BG och MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylsyra för upprätthållande av remission vid ulcerös kolit. I Cochrane Database of Systematic Reviews. Ed. Chichester, Storbritannien: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.

19. Hardy JG, Healey JNC och Reynolds JR. Utvärdering av en enterodragerad tablett med 5-aminosalicylsyra med fördröjd frisättning hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Aliment Pharmacol. Ther, 2007 Mar, 1(4): 273-280.

20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK och Rhodes J. Upprätthållande av remission vid ulcerös kolit med 5-aminosalicylsyra i höga doser genom munnen. Br. Med. J. (Clin Res. Ed), 1983, 287(6384): 23-4.

21. Knyazev O.V., Belyakov N.I., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. Effektivitet av behandling av måttlig ulcerös kolit med mesalazin MMX. Therapy, 2017, 1(11).

22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S och Flachs H. 5-amino-salicylsyra i ett preparat med långsam frisättning: bioa-tillgänglighet, plasmanivå och utsöndring hos människor. Gastroenterology, 1982 Nov, 83(5): 1062-70.

23. Dessa instruktioner för medicinsk användning av läkemedlet Pentasa granulat, förlängd verkan för oral administrering: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. Dessa instruktioner för medicinsk användning av läkemedlet Pentasa tabletter, förlängd verkan: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F och European Crohns and Colitis Organization Third European Evidensbaserad konsensus om diagnos och hantering av ulcerös kolit Del 2: Current Management J. Crohns Colitis, 2017 Jul, 11(7): 769-784.

26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K och Joseph R. Randomiserad prövning av MMX-mesalazin en eller två gånger dagligen för upprätthållande av remission vid ulcerös kolit. Gut, 2008, 57(7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U och Klotz U. Framgångsrik akut behandling av kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar med oral 5-aminosalicylsyra. Dtsch. Med. Wochenschr, 1985 Mar, 110(10): 363-8.

28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG och Müller M. Gastrointestinal transit och 5-ASA-frisättning från en ny formulering med förlängd frisättning av mesalazin. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003 feb, 17(3): 395-402.

29. Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Khalif I.L. och andra Kliniska rekommendationer från den ryska gastroenterologiska föreningen och Association of Coloproctologists of Russia för diagnos och behandling av ulcerös kolit. Coloproctology, 2017, 1(59).

30. Dessa instruktioner för medicinsk användning av läkemedlet Mezavant, långverkande tabletter, enterodragerade: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R och Mueller R. En gång dagligen kontra tre gånger dagligen mesalazingranuler vid aktiv ulcerös kolit: a dubbelblind, dubbeldummy, randomiserad, icke-inferioritetsprövning. Gut, 2009, 58(2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS och Aoucheta D. Randomiserad klinisk prövning: Once-vs. två gånger dagligen mesalazin med förlängd frisättning för aktiv ulcerös kolit. Aliment. Pharmacol. Ther., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S, Huo D och Magnantl K. En pilotstudie av en gång dagligen kontra konventionell dosering av mesalamin för underhåll av ulcerös kolit. Clin. Gastroenterol. Hepatol, maj 2003, 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D och Kane S. En gång dagligen dosering av fördröjd frisättning oral mesalamin (400 mg tablett) är lika effektiv som dosering två gånger dagligen för att upprätthålla remission av ulcerös kolit. Gastroenterology, 2010 april, 138(4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I och Streck P. Once-daily MMX(®) mesalamin för endoskopiskt underhåll av remission av ulcerös kolit. Am. J. Gastroenterol, 2012 jul, 107(7) : 1064-77.

36. Kane S, Holderman W, Jacques P och Miodek T. En gång dagligen kontra konventionell dosering av pH-beroende mesalamin på lång sikt för att bibehålla vilande ulcerös kolit: Preliminära resultat från en randomiserad studie. Patientpreferens. Efterlevnad. 2 februari 2008: 253-8.

37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P och Dignass A. Mesalazin vid vänstersidig ulcerös kolit: effektivitetsanalyser från PODIUM-studien på underhåll av remission och slemhinneläkning. J. Crohns. Kolit, maj 2012, 6(4): 476-82.

38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A och Bellinvia S. Klinisk prövning: ulcerös kolit underhållsbehandling med 5-ASA: a 1 -årig, randomiserad multicenterstudie som jämför MMX® med Asacol®. Aliment. Pharmacol. Ther, nov 2009, 30(9): 908-918.

39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K och Probert CSJ. Ett års forskarblind randomiserad multicenterstudie som jämförde Asacol 2,4 g en gång dagligen med 800 mg tre gånger dagligen för upprätthållande av remission vid ulcerös kolit. Inflamm. Bowel Dis, 2012 okt, 18(10): 1885-93.

40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M, Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R och Mueller R. Randomized clinical trial : en jämförande dos-finnande studie av tre armar av dubbelfrisättning mesalazin för att upprätthålla remission vid ulcerös kolit. Aliment. Pharmacol. Ther., feb 2011, 33(3): 313-322.

41. Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T och Suzuki Y. Jämförelse av OD och TID oralt mesalazin för upprätthållande av remission vid vilande ulcerös kolit: en dubbelblind, dubbeldummy, randomiserad multicenterstudie. Inflamm. Bowel Dis, 2013 jul, 19(8): 1681-90.

42. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE och Hanauer SB. Prevalens av icke-adherens med underhållsmesalamin vid vilande ulcerös kolit. Am. J Gastroenterol 2001 okt 96(10): 2929-33.

43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Rawsthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K och Bernstein CN. Prediktorer för medicinadherens vid inflammatorisk tarmsjukdom. Am. J Gastroenterol 2007 Jul 102(7): 1417-26.

44. Loftus EV. Ett praktiskt perspektiv på ulcerös kolit: patienters behov från aminosalicylatterapier. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Dec, 12(12): 1107-13.

45. Belousova E.A., Nikitina N.V., Tsodikova O.M. Behandling av mild och måttlig ulcerös kolit. Pharmateka. 2, 2013.

46. ​​Lachaine J. et al. Medicinadherens och persistens vid behandling av kanadensiska ulcerös kolitpatienter: analyser med RAMO-databasen. BMC Gastroenterology 2013. 13.

Farmakoterapi

Plats och syften med att använda aminosalicylater vid ulcerös kolit

Sammanfattning

Olika aspekter av användningen av 5-aminosalicylsyra (5-ASA) läkemedel vid ulcerös kolit beaktas. Verkningsmekanismerna för denna grupp och deras tillämpningspunkter i den inflammatoriska kaskaden i denna sjukdom analyseras i detalj. De allmänna egenskaperna hos olika 5-ASA-preparat ges, liksom egenskaperna hos deras farmakodynamik, som bestämmer tillrådligheten av deras användning i olika kliniska situationer. Indikationer för användning är listade, som indikerar behandlingsregimer och varaktigheten av deras användning under exacerbation och remission av ulcerös kolit. Behandlingen av distala former av sjukdomen med användning av olika doseringsformer av 5-ASA diskuteras i detalj. Tonvikten läggs på underhållsbehandlingens varaktighet beroende på målet - förebyggande av återfall av sjukdomen eller tjocktarmscancer. Mekanismerna för den anticarcinogena effekten av aminosalicylater och tillrådligheten av deras användning som ett sätt att förebygga cancer vid ulcerös kolit beskrivs med hänvisning till kontrollerade studier.

Nyckelord: 5-ASA, sulfasalazin, mesalazin, ulcerös kolit, tjocktarmscancer

Sedan 1946 har 5-aminosalicylsyra (5-ASA) preparat blivit fast etablerade i arsenalen av terapeutiska medel för ulcerös kolit (UC). Aminosalicylater (sulfasalazin och mesalazin) används traditionellt som förstahandsläkemedel för milda och måttliga former av sjukdomen för att stoppa en attack och framkalla remission, för att bibehålla remission.

Verkningsmekanism för aminosalicylater

Verkningsmekanismen för 5-ASA beror på hämningen av inflammatoriska mediatorer (arakidonsyraderivat och proinflammatoriska cytokiner) involverade i implementeringen av intercellulära interaktioner och utvecklingen av inflammation vid inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD). Till skillnad från salicylsyraderivat (aspirin, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID]), som blockerar cyklooxygenasvägen i arakidonsyrakaskaden och selektivt hämmar prostaglandinsyntesen, har aminosalicylater en multiriktad effekt på syntesen av arakidonsyrametaboliter1 (Fig. . Höga doser av 5-ASA och sulfasalazin undertrycker alltså produktionen av prostaglandiner, medan låga doser kan stimulera den. Detta är en fundamentalt viktig punkt, eftersom prostaglandiner vid IBD spelar samma skyddande roll för tarmslemhinnan som för magslemhinnan vid magsår. Deras brist minskar slemhinnans skyddande funktioner. Huvudpunkten för applicering av 5-ASA i arakidonkaskaden är enzymet 5-lipoxygenas, vilket resulterar i bildandet av eikosanoidperoxider och hydroperoxider av fettsyror och leukotriener. Den senare, främst leukotrien B4, spelar en stor roll vid utvecklingen av inflammation (Fig. 1). 5-ASA undertrycker också syntesen av pro-inflammatoriska cytokiner av makrofagursprung: interleukiner (IL) - IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 och tumörnekrosfaktor (TNF-α), produktionen av antikroppar av B-lymfocyter, neutraliserar fria syreradikaler (Fig. 2). Dessutom har det visat sig att 5-ASA kan undertrycka den nukleära faktorn NFkb, som är ansvarig för syntesen av proinflammatoriska cytokiner.

Egenskaper för 5-ASA-preparat

Sulfasalazin, syntetiserad 1946, är det 5-ASA kopplat med en kvävebindning till en sulfanilamid (sulfapyridin). Sulfapyridin är en inert del av molekylen, förhindrar absorptionen av läkemedlet i jejunum och fungerar faktiskt som en bärare av 5-ASA till tjocktarmen. Bindningen mellan 5-ASA och sulfapyridin klyvs i ileum och kolon under påverkan av bakteriella enzymer (azoreduktaser) och frisatt 5-ASA utövar sin antiinflammatoriska effekt genom att blockera syntesen av mediatorer i tjocktarmens slemhinna (COTC). Free 5-ASA absorberas endast 20-30% från tjocktarmen, så dess systemiska effekt är mycket obetydlig. Huvuddelen av läkemedlet förblir i tarmens lumen och i tarmepitelet i en delvis acetylerad form. Således har 5-ASA frisatt från sulfasalazin en huvudsakligen lokal effekt. En terapeutisk dos av sulfasalazin ordineras tills klinisk och endoskopisk remission uppnås (inom 4-8 veckor), varefter det rekommenderas att ta en underhållsdos för att förhindra återfall under i genomsnitt 1,5 år efter att UC-attacken avtagit. Varaktigheten av behandling mot skov kan dock variera kraftigt (från 6 månader till 2 år) beroende på sjukdomens individuella karaktär och återfallsfrekvensen.

Trots sin mer än 50-åriga historia har sulfasalazin inte förlorat sin kliniska betydelse, även om det har betydande nackdelar som begränsar möjligheten att öka doser och administreringstid. Sulfasalazin är giftigt och har ett brett spektrum av biverkningar, inklusive: leukopeni med agranulocytos, toxisk-allergiska hudmanifestationer, nedsatt njurfunktion, pankreatit, infertilitet hos män, etc. Dessa reaktioner förekommer hos 15-20% av patienterna. Utvecklingen av biverkningar är förknippad med sulfonamiddelen av läkemedlet, eftersom sulfapyridin nästan helt absorberas från tjocktarmen och metaboliseras i levern.

Mesalazin. Toxicitetsproblemet löstes genom skapandet av 5-ASA-preparat utan sulfopyridin i molekylen (mesalazin, olsalazin, balsalazid). Dessa läkemedel är inte sämre än sulfasalazin i effektivitet, och kanske till och med överlägsna det, men saknar dess biverkningar. Den mest utbredda både utomlands och i Ryssland mesalazin (mesalamin). Tablettmesalazinpreparat tillverkade i olika länder är lika i verkan och effektivitet och är 5-ASA i en skyddande beläggning. De skiljer sig åt i arten av den enteriska beläggningen (eudragit, akryl eller etylcellulosa) och följaktligen platsen och hastigheten för frisättning av 5-ASA i tarmen. Det finns en tydlig korrelation mellan den intraluminala koncentrationen av 5-ASA och klinisk effekt, så lokaliseringen av lesionen måste beaktas vid förskrivning av 5-ASA-läkemedel. Upplösningen av den enteriska eudragit-beläggningen av de flesta mesalazinpreparat (salofalk, azacol, samesil claversal, mezacol, etc.) och frisättningen av 5-ASA beror på pH i tarmens lumen och förstörs vid vissa värden (pH > 6-7) i terminal ileum och i tjocktarmen, där den maximala terapeutiska koncentrationen av 5-ASA uppnås. Av detta följer att mesalazin är optimalt för behandling av UC och terminal ileitis vid Crohns sjukdom. Långtidsstudier indikerar dess höga effektivitet i den specificerade lokaliseringen av den patologiska processen. I Ryssland har många års erfarenhet av användning av mesalazin förvärvats baserat på arbete med läkemedlet Salofalk , som används för behandling och förebyggande av återfall av IBD och har ett minimum av biverkningar associerade med individuell intolerans mot läkemedlet.

Indikationer för användning av aminosalicylater

Behandlingsmål för UC inkluderar undertryckande av inflammatorisk aktivitet och induktion av remission, upprätthållande av remission, förebyggande av komplikationer och förbättring av patienternas livskvalitet. Användningen av 5-ASA vid UC uppfyller helt dessa mål, dock gäller detta endast lindriga och måttliga former av sjukdomen. I svåra fall är dessa läkemedel inte effektiva.

Ulcerös kolit med utbredda lesioner i det akuta skedet

Aminosalicylater används som grundläggande medel för oral administrering under perioden med UC-attack. När det tas oralt uppnås den maximala koncentrationen av 5-ASA huvudsakligen i ileum och blindtarmen och i de uppåtgående och i mindre utsträckningen tvärgående sektionerna av tjocktarmen. I den vänstra halvan av tjocktarmen är koncentrationen av 5-ASA betydligt lägre, och i sigmoid och ändtarm är den minimal; här är läkemedlet praktiskt taget frånvarande. Därför är oral administrering av aminosalicylater effektiv för utbredd UC (totalt, subtotalt och, i mindre utsträckning, vänstersidigt). För mild UC räcker det vanligtvis att förskriva 5-ASA-läkemedel - sulfasalazin i en dos av 3-4 g/dag eller mesalazin 3 g/dag. Som regel finns det inget behov av att använda hormonella läkemedel, med undantag för sällsynta fall som är refraktära mot 5-ASA. För måttlig UC används sulfasalazin 4-6 g/dag eller mesalazin 4-4,8 g/dag. Om det inte finns någon effekt ordineras kortikosteroider efter 2-3 veckor.

Ulcerös kolit i remission

Vid UC är långtidsbehandling mot återfall en obligatorisk regel i frånvaro av kontraindikationer. Avslag på underhållsbehandling leder i de flesta fall snabbt till exacerbation. I fallet med induktion och uppnående av remission av aminosalicylater är dessa samma läkemedel naturligtvis de viktigaste medlen för underhållsbehandling. För vanliga former av UC är det valda läkemedlet för långtidsbehandling mesalazin. Sulfasalazin, på grund av dess höga toxicitet, rekommenderas inte för långvarig användning. Förebyggande av återfall av UC kräver långvarig behandling i 1,5-2 år efter att attacken avtagit och remission uppnåtts. Dosen av mesalazin är 1,5 g per dag, sulfasalazin 2 g per dag.

5-ASA-läkemedel är inte effektiva för underhållsbehandling av UC i fall av steroidberoende eller steroidresistent sjukdom. I dessa fall används azatioprin.

Distal ulcerös kolit

För distala former av UC (proktit, proctosigmoidit) och i vissa fall för vänstersidig kolit rekommenderas lokal behandling. För detta ändamål finns det doseringsformer av mesalazin i form av lavemang, skum, geler och stolpiller.

Rektala former av 5-ASA anses vara effektiva som förstahandsläkemedel (de har prioritet framför steroider) för att uppnå både klinisk och endoskopisk remission. Vid behandling av proctosigmoidit används lavemang med mesalazin (salofalk), 2 och 4 g per dag, beroende på graden av aktivitet. Vissa studier tyder på att användningen av 1, 2 eller 4 g mesalazin rektalt har samma effektivitet, men den kliniska erfarenheten från de flesta gastroenterologer runt om i världen visar att den dagliga dosen av läkemedel för rektal administrering i aktiv inflammatorisk process är densamma som för oral administrering av 3-4 g/dag. Denna dos gör att du snabbt kan uppnå remission om sjukdomsförloppet är gynnsamt, men vid behov fortsätter användningen i upp till 30 veckor utan att minska dosen. För att behandla ulcerös proktit ordineras mesalazin i suppositorier. Den dagliga dosen är 1-2 g per dag en gång eller i 2 uppdelade doser. Hos barn används lägre doser i suppositorier på 250 mg 2 - 3 gånger om dagen.

Doser, schema och behandlingslängd av distalt UC med aminosalicylater liknar dem för vanliga former av sjukdomen. Patienter kräver obligatorisk långvarig behandling mot återfall med lokalt aktiva läkemedel under lång tid. Underhållsdosen kan vara 1 g/dag mesalazin rektalt dagligen, varannan dag eller minst 2 gånger i veckan. Ekonomisk analys har visat att även med de höga kostnaderna för mesalazinläkemedel för lokal administrering, är långvarig behandling mer fördelaktigt för patienten, och den totala kostnaden för behandling per år är lägre, eftersom utgifterna för långsiktiga underhållsdoser är mindre än utgifterna för höga doser läkemedel mot skov.

Frågan om lämpligheten av kombinerad behandling med orala och rektala aminosalicylater diskuteras. Effektiviteten av sådana kombinationer för ulcerös proktit är tveksam, för proctosigmoidit har det inte bevisats, men för vänstersidig kolit kan det vara optimalt.

Nyligen skapade nya rektala former av läkemedel i form av skum för behandling av aktiv UC med distala eller vänstersidiga lesioner har en mer uttalad effekt och bättre tolerabilitet på grund av enhetlig sprayning och lång kontakt med slemhinnan jämfört med samma lavemang och suppositorier, särskilt hos de patienter som på grund av aktiv inflammation inte kan behålla ens minimala vätskevolymer i ändtarmen. Om det inte finns något svar på behandling med aminosalicylater inom 2-4 veckor, rekommenderas att byta till lokal administrering av hormonella medel (budesonid, hydrokortison, etc.). Om ytterligare misslyckande inträffar kan topikal behandling med 5-ASA eller steroider kombineras med oralt mesalazin eller sulfasalazin.

Vanligtvis utvecklas den kliniska effekten av lokal behandling snabbt, men i vissa fall är distala former av UC mer ihållande och behandlingsrefraktära. I enlighet med de bestämmelser som tagits fram vid en internationell workshop (1991) anses distal UC vara resistent mot behandling om remission inte uppnås inom 6-8 veckor med rektal användning av aminosalicylater och kortikosteroider eller med en kombination av lokal behandling och oralt mesalazin.

Om resistens etableras och det inte finns någon effekt av lokal behandling, tillgriper de systemisk administrering av prednisolon i medelstora doser - pomg/dag tills förbättring uppnås, då ska de återigen gå över till rektal administrering av 5-ASA-läkemedel (tabell 1). Dessa rekommendationer är rent empiriska och stöds inte av kontrollerade studier.

Ulcerös kolit och tjocktarmscancer

Det är välkänt att UC är förknippat med en ökad risk att utveckla tjocktarmscancer (CC). Denna risk tros vara 7-8 gånger högre hos patienter med UC än i den allmänna befolkningen. En metaanalys baserad på resultaten från 194 studier visade att förekomsten av cancer bland patienter med UC varierar från 3-6/1000 per år. I Ryssland är förekomsten av RTC i UC, enligt olika författare, från 1,6 till 6,1 %. I detta avseende är frågan om att förhindra RTC i denna kategori av patienter brådskande. Som många studier har visat har aminosalicylater, som används som basläkemedel för behandling av UC, också en anticarcinogen effekt. Möjligheten att hämma tumörtillväxt har redan diskuterats för aspirin och NSAID. Likheten mellan strukturen och verkningsmekanismerna för salicylater och aminosalicylater gjorde det möjligt för oss att anta möjligheten av anticarcinogena effekter i de senare. Detta bekräftades i en retrospektiv studie där RTC upptäcktes hos 3 % av UC-patienterna som regelbundet tog 5-ASA-läkemedel, medan cancer utvecklades hos 31 % av patienterna som inte tog dessa läkemedel. En stor befolkningsbaserad studie genomförd i Sverige, som omfattade mer än 3000 UC-patienter med uppföljning under 10 år, visade en signifikant minskning av den relativa risken att utveckla CC för patienter som systematiskt tog aminosalicylater jämfört med de som tog läkemedlen då och då. . I synnerhet hos patienter som fick sulfasalazin minskade risken till 0,38 jämfört med patienter av samma ålder och kön med samma varaktighet och svårighetsgrad av sjukdomen, men som inte fick underhållsbehandling. Långvarig regelbunden användning av 5-ASA har också visat sig minska risken för CC med 75-81% jämfört med kontroller, med mesalazin som visar signifikant högre effekt än sulfasalazin. Verkningsmekanismen för aminosalicylater på tumörer beror på deras förmåga att hämma proliferation och förbättra apoptos av kolonepitelceller. Användningen av mesalazin (salofalk) i terapeutiska doser under 4 veckor hos patienter med UC åtföljs av en minskning av proliferationsindexet för epitelceller i tjocktarmens slemhinna med 2-6 gånger jämfört med de initiala värdena.

Eftersom långvarig användning av sulfasalazin begränsas av dess biverkningar, är det valda läkemedlet inte bara för att förebygga återfall, utan också för att förebygga RTC vid UC, mesalazin. Det bör antas att användningen av mesalazin som ett anticarcinogent läkemedel bör vara längre än dess användning för att förebygga återfall, möjligen livslång. Sådan långvarig användning hjälper till att minska epitelets proliferativa aktivitet och minskar sannolikheten för att utveckla CC i riskgrupper. Enligt allmänna rekommendationer är underhållsdosen, oavsett huvuduppgift, 2 g för både mesalazin och sulfasalazin. Samtidigt diskuteras möjligheten att använda högre doser för underhållsbehandling, nästan lika med terapeutiska (3-4 g mesalazin). Detta beror på att det ännu inte är känt vilken dos som har den optimala anticarcinogena effekten och är indicerad för att förebygga cancer.

Det finns således kliniska och experimentella bevis för den anticarcinogena effekten av 5-ASA-läkemedel. Det krävs dock utökade kliniska studier för att fastställa den minsta nödvändiga dosen av läkemedel och den optimala tidpunkten för dess administrering.

Litteratur

Crohns sjukdom och ulcerös kolit. M.: Geotar-Med, 2001. Belousova kolit och Crohns sjukdom. M.: Triad, 2002. Sandborn W. J. Medicinsk behandling av ulcerös kolit. I: Targan S., Shanahan S., Karp L., redaktörer. Inflammatorisk pluggsjukdom - från bänk till säng. 2:a uppl. London: Kluwer Academic publishers, 2002. s. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Klinisk farmakologi vid inflammatorisk tarmsjukdom: optimering av nuvarande medicinsk terapi. I: Targan S., Shanahan S., Karp L., redaktörer. Inflammatorisk tarmsjukdom - från bänk till säng. 2:a uppl. London: Kluwer Academic publishers, 2002. s. 495-522. Donovitz M. Arachidinsyrametaboliter och dess roll vid inflammatorisk tarmsjukdom. En uppdatering som kräver tillägg i en väg. Gastroenterology 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Cytokiner och verkningsmekanism av glukokortikoider och aminosalicylater vid behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(Suppl. 2):93-8. Hanauer S. B. Översynsartikel: aminosalicylater vid inflammatorisk tarmsjukdom. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl. 4):60-5. Frieri G., Pimpo M.T., Palumbo G.C., Onori L., et al. Rektal och kolon mesalazinkoncentration vid ulcerös kolit oral vs oral plus topikal behandling. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Medicinsk behandling av ulcerös kolit. I: Targan S., Shanahan S., Karp L., redaktörer. Inflammatorisk pluggsjukdom - från bänk till säng. 2:a uppl. London: Kluwer Academic publishers, 2002. s. 605-629. Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. En metaanalys och översikt av litteraturen om behandlingsalternativ för vänstersidig ulcerös kolit och ulcerös proktit. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Marshall J.K., Irvine E.J. Rektalkortikosteroider kontra alternativ behandling vid ulcerös kolit: en metaanalys. Gut 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G.C., et al. Mesalasinskum (Salofalk-skum) vid behandling av aktiv distal ulcerös kolit. En jämförande prövning vs. Salofalk lavemang. SAF-3 studiegruppen. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B., et al. Effekt och tolerabilitet av mesalazinskumlavemang (Salofalk-skum) för distal ulcerös kolit: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budesonidskum som ett nytt terapeutiskt koncept vid terapi av distal ulcerös kolit i jämförelse med mesalazinlavemang. En öppen, kontrollerad, randomiserad och prospektiv multicenterpilotstudie. Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Arbetslagsrapport: Medicinsk behandling av refraktär distal ulcerös kolit. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Cancerrisk hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom: en befolkningsbaserad studie. Cancer 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. Risken för kolorektal cancer vid ulcerös kolit: en metaanalys. Gut 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H. O. Ulcerös kolit och kolorektal cancer. En befolkningsbaserad studie. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Belousova kolit och tjocktarmscancer. Bildande av riskgrupper, screening och förebyggande. Pharmatheca 2004;(13):39-44. , etc. Koloncancer hos patienter med ulcerös kolit. Klin Med 1988;(9):108-13. Hixson L.J., Alberts D.S., Krutzsch M., et al. Antiproliferativ effekt av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel mot humana koloncancerceller. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S. J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Långtidsterapi med sulfasalazin skyddar mot risk för kolorektal cancer och överensstämmelse med behandling i Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W.A., Farmer K.S., Skinner S.A., et al. 5-aminosalicylsyra och olsalazin hämmar tumörtillväxt i en gnagarmodell av kolorektal cancer. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P. J., Nagtegaal I. D., Verspaget H. W., Lamers C. B., et al. Mesalazininducerad apoptos av kolorektal cancer: på gränsen till en ny kemopreventiv era? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld lphasalazinanvändning som förebyggande faktor för kolorektal cancer hos patienter med ulcerös kolit - en översikt (Klinisk översikt). Inflammatory Bowel Disease 1996;2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., et al. Förebyggande av kolorektal cancer vid ulcerös kolit: en fallkontrollstudie. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53. Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., et al. Mesalazin förändrar apoptos och proliferation i normal slemhinna hos patienter med sporadiska polyper i tjocktarmen. Endoscopy 2000;32(3):245-54. , Isakov-aktivitet av kolonepitelet vid ulcerös kolit. Material från TsNIIGs vetenskapliga session. M, 1998. Velayos F.S., Loftus E.V., Jess T. et al. Prediktiva och skyddande faktorer associerade med kolorektal cancer i ulcerös kolit: en fallkontrollstudie. Gastroenterology 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. et al. Förebyggande av kolorektal cancer vid inflammatorisk tarmsjukdom: värdet av screening och 5-aminosalicylater. Digestion 2006;73:11-9. , Nikitina kolorektal cancer: molekylära mekanismer för den anticarcinogena effekten av aminosalicylater av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Pharmatheca 2005;(14):37-43.

Tabell 1 Behandling av distal och vänstersidig ulcerös kolit

_____________________________________________________________________________________________

proctitis mesalazin suppositorier 500 mg x 4 r, 4-8 veckor innan

1 g x 2 r för att uppnå remission

500 mg x 2 gånger, 1,5 år

1 g x 1 r natt/natt, mot återfall

minimal terapi

500 mg h/dag

proctosigmoiditis mesalazin lavemang 2 g x 2 r, 4 g x 1 r 4-8 veckor innan

hydrokortison rektalt 125 mg x2 r, uppnår remission

dropp eller lavemang 250 mg x 1 r natt/natt

mesalazinlavemang 2 g dagligen eller varje timme i 1,5 år

mot återfall

vänstersidig kolit mesalazinlavemang 2-4 g/dag 4-8 veckor innan

hydrokortison rektalt 125-250 mg för att uppnå remission

budesonidlavemang 2-4 mg varje natt

mesalazin per os 2 g/dag

eller sulfasalazin 3-4 g/dag

mesalazin per os 1,5-2 g/dag mot återfall

eller sulfasalazin 2 g/dag terapi

refraktär prednisolon per os 40-60 mg

distal kolit +

mesalazin eller tills remission uppnås

steroider rektalt

mesalazinlavemang

eller suppositorier mot återfall

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Ris. 2. Schema för intercellulära interaktioner i lesionen och appliceringspunkter för läkemedel vid IBD

T-lymfocyter, Th1 - typ 1 hjälparceller, Tcyt - cytotoxiska celler, APC - antigenpresenterande cell, IF-interferon

» Läkemedel mot ulcerös kolit - recension

Observera: informationen är inte avsedd för självmedicinering. Vi garanterar inte dess riktighet, tillförlitlighet eller relevans för din situation (även om vi strävar efter att göra det). Behandling måste ordineras av en medicinsk specialist.

Det finns inga magiska läkemedel som helt kan bli av med ulcerös kolit, men valet av läkemedel som kan uppnå hållbar remission vid IBD är ganska brett.

Låt oss överväga några funktioner i läkemedelsbehandling för denna sjukdom (andra metoder för att bekämpa UC - kirurgi, en mild diet - diskuteras).

Hur behandlas UC?

Som noterats av S.R. Abdulkhakov och R.A. Abdulkhakov i artikeln "UC: moderna metoder för diagnos och behandling", det finns två grundläggande grupper av läkemedel som används i kampen mot ulcerös kolit:

• 5-ASA (aminosalicylater);
• GCS (glukokortikosteroider).

Behandling av ulcerös kolit: 5-ASA-läkemedel

5-aminosalicylsyramedel ökar den lokala koncentrationen av prostaglandiner som har en cytoskyddande effekt (d.v.s. ökar skyddsförmågan hos tarmslemhinnan).

I gruppen ingår först och främst sådana välkända läkemedel som sulfasalazin och mesalazin.

Sulfasalazin- en gammal drog, den har använts i mer än ett halvt sekel. Dess nackdel är en mängd olika biverkningar, från illamående till huvudvärk. Biverkningar förekommer i ungefär en fjärdedel av fallen. Den negativa effekten förklaras av påverkan av sulfapyridin, som bildas under nedbrytningen av läkemedlet och inte ger sin egen antiinflammatoriska effekt.

Mesalazin(preparat med 5-ASA i renare form) är en modernare utveckling. Listan över mediciner baserade på mesalazin inkluderar salofalk, mesacol, pentasa, tidokol. Hittills är dessa de bästa lösningarna för NIBD. De har relativt få biverkningar och rekommenderas ibland även för barn, samt gravida och ammande kvinnor.

Gruppens läkemedel finns i olika doseringsformer – inte bara i tabletter, utan även i rektala suppositorier och mikrolavemang. Suppositorier och mikrolavemang används mycket brett vid behandling av UC, eftersom med denna typ av IBD är de distala (nedre) delarna av tjocktarmen i första hand påverkade.

Användningsperioden för aminosalicylater kan vara ganska lång - månader eller till och med år. Korrekt och snabbt avbrytande av behandlingen hjälper till att förhindra återfall av sjukdomen.

Glukokortikosteroider för ulcerös kolit

Kända kortikosteroider som ordineras för ospecifik ulcerös kolit är:

• budesonid;
• hydrokortison;
• prednisolon och dess analoger.

Glukokortikosteroider administreras preoralt, rektalt och intravenöst.

De har antiinflammatoriska, desensibiliserande, immunsuppressiva och antitoxiska effekter.

Möjliga negativa effekter av långvarig användning av GCS-läkemedel är ökat blodtryck, överdriven tillväxt av terminalt hår, akne. I de värsta fallen kan utvecklingen av steroid osteoporos och neurologiska patologier inte uteslutas.

Om UC är mild är glukokortikosteroider inte nödvändiga; behandling är ofta begränsad till en kur av aminosalicylater.

Andra läkemedel

Vilka läkemedel används i kampen mot ulcerös kolit förutom GCS och 5-ASA?

Vid resistens mot steroider (det detekteras hos cirka 16% av patienterna) eller tvärtom, steroidberoende, ingår immunsuppressiva medel i behandlingsregimen - ciklosporin, azatioprin.

I situationer där UC upptäcks samtidigt med en tarminfektion är det nödvändigt att vända sig till bredspektrumantibiotika (gentamicin, kanamycin, etc.). Antibakteriella läkemedel krävs också om det finns ett hot om sepsis eller giftigt megakolon.