Hidup tanpa genom: apa itu prion. Bukan virus, bukan protein, tapi namanya prion, disingkat Prion

Istilah ini memiliki arti lain, lihat Prion (arti).

Mereka tidak boleh bingung dengan preon - partikel elementer hipotetis.

Prion(Bahasa inggris) prion dari protein- "protein" dan infeksi- "infeksi", kata tersebut diusulkan pada tahun 1982 oleh Stanley Prusiner) adalah kelas khusus agen infeksi yang diwakili oleh protein dengan struktur tersier abnormal dan tidak mengandung asam nukleat. Posisi ini mendasari hipotesis prion Namun ada pandangan lain mengenai komposisi prion, lihat Hipotesis tentang komposisi prion.

Prion dapat meningkatkan jumlahnya dengan menggunakan fungsi sel hidup (dalam hal ini, prion mirip dengan virus). Prion adalah protein dengan struktur tiga dimensi (tersier) abnormal yang mampu mengkatalisis transformasi konformasi protein seluler normal yang homolog menjadi protein serupa (prion). Biasanya, ketika protein bertransisi ke keadaan prion, heliks α-nya berubah menjadi lembaran β. Prion yang muncul sebagai hasil transisi tersebut pada gilirannya dapat mengatur ulang molekul protein baru; Dengan demikian, reaksi berantai dimulai, di mana sejumlah besar molekul yang terlipat tidak teratur terbentuk. Prion adalah satu-satunya agen infeksi yang diketahui, reproduksinya terjadi tanpa partisipasi asam nukleat. Pertanyaan apakah prion harus dianggap sebagai bentuk kehidupan saat ini masih terbuka.

Semua prion yang diketahui menyebabkan pembentukan amiloid - agregat protein yang mencakup lembaran β yang padat. Amiloid adalah fibril yang tumbuh di ujungnya, dan fraktur fibril menghasilkan empat ujung yang tumbuh. Masa inkubasi penyakit prion ditentukan oleh laju pertumbuhan eksponensial jumlah prion, dan pada gilirannya, bergantung pada laju pertumbuhan linier dan fragmentasi agregat (fibril). Untuk perbanyakan prion, diperlukan keberadaan awal protein prion seluler yang terlipat secara normal; organisme yang kekurangan protein prion dalam bentuk normal tidak menderita penyakit prion.

Bentuk protein prion sangat stabil dan terakumulasi di jaringan yang terkena, menyebabkan kerusakan jaringan dan akhirnya kematian. Stabilitas bentuk prion berarti bahwa prion tahan terhadap denaturasi oleh bahan kimia dan fisik, sehingga sulit untuk menghancurkan partikel-partikel ini atau menahan pertumbuhannya. Prion ada dalam beberapa bentuk - strain, masing-masing dengan struktur yang sedikit berbeda.

Prion menyebabkan penyakit ensefalopati spongiform menular (TSEs) pada berbagai mamalia, termasuk ensefalopati spongiform sapi (“penyakit sapi gila”). Pada manusia, prion menyebabkan penyakit Creutzfeldt-Jakob, varian penyakit Creutzfeldt-Jakob (vCJD), sindrom Gerstmann-Straussler-Scheinker, insomnia keluarga yang fatal, dan kuru. Semua penyakit prion yang diketahui mempengaruhi otak dan jaringan saraf lainnya dan saat ini tidak dapat disembuhkan dan pada akhirnya berakibat fatal.

Semua penyakit prion mamalia yang diketahui disebabkan oleh protein PrP. Bentuknya dengan struktur tersier normal disebut PrP (dari bahasa Inggris. umum- biasa atau seluler- seluler), dan bentuk abnormal yang menular disebut PrP (dari bahasa Inggris. scrapie- scrapie domba (scrapie), salah satu penyakit pertama yang bersifat prion) atau PrP (dari bahasa Inggris. Ensefalopati Spongiform Menular ).

Protein pembentuk prion juga ditemukan pada beberapa jamur. Kebanyakan prion jamur tidak memiliki efek negatif yang nyata terhadap kelangsungan hidup, namun masih ada perdebatan tentang peran prion jamur dalam fisiologi inang dan perannya dalam evolusi. Penjelasan tentang mekanisme reproduksi jamur prion ternyata penting untuk memahami proses serupa pada mamalia.

Pada tahun 2016, muncul pesan tentang kehadiran Arabidopsis thaliana protein dengan sifat prion.

Cerita

Deskripsi penyakit prion

Ensefalopati spongiform menular terbuka yang pertama adalah scrapie domba. Kasus pertama penyakit ini tercatat di Inggris pada tahun 1700an. Dengan penyakit ini, domba menderita rasa gatal yang parah sehingga menyebabkan hewan tersebut terus-menerus menggosok dirinya sendiri. mengikis) tentang pohon, dari situlah nama penyakit itu berasal. Selain itu, domba tersebut mengalami nyeri saat menggerakkan kakinya dan mengalami kejang parah. Semua gejala ini merupakan tanda klasik kerusakan otak, dan penyakit aneh ini telah membingungkan para ilmuwan. Beberapa saat kemudian, pada tahun 1967, Chandler (eng. Pedagang lilin) menemukan bahwa scrapie juga dapat menyerang tikus, yang tidak diragukan lagi merupakan kemajuan dalam studi penyakit ini.

Pada abad ke-20, penyakit prion pada manusia juga dijelaskan. Pada tahun 1920-an, Hans Gerhard Creutzfeldt dan Alfons Maria Jacob menyelidiki penyakit baru pada sistem saraf manusia yang tidak dapat disembuhkan, gejala utamanya adalah pembentukan rongga di jaringan otak. Selanjutnya, penyakit ini dinamai menurut nama mereka.

Pada tahun 1957, Carlton Gajduzek dan Vincent Zigas menggambarkan sindrom neurologis yang umum terjadi pada masyarakat Fore yang tinggal di dataran tinggi Papua Nugini. Penyakit ini ditandai dengan tremor, ataksia, dan pada tahap awal - gerakan athetoid. Gejala-gejala ini kemudian ditambah dengan kelemahan dan demensia, dan penyakit ini pasti berakhir dengan kematian. Dalam bahasa Fore, penyakit ini disebut “kuru”, yang diterjemahkan berarti “gemetar” atau “kerusakan”; Inilah nama penyakit yang masih dikenal sampai sekarang. Ternyata penyebab penyebaran kuru adalah ritual kanibalisme yang tidak jarang terjadi di kalangan Fore. Selama ritual keagamaan, mereka memakan organ tubuh kerabat mereka yang dibunuh. Pada saat yang sama, anak-anak memakan otaknya, karena diyakini dapat “meningkatkan kecerdasan” pada anak-anak. Masa inkubasi penyakit ini bisa mencapai 50 tahun, namun pada anak perempuan, yang sangat rentan terhadap kuru, masa inkubasinya bisa hanya empat tahun atau kurang. Carlton Gajduzek dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1976 atas penemuannya tentang sifat menular penyakit Kuru.

Perkembangan gagasan tentang prion

Pada tahun 1960-an di London, dua peneliti, ahli radiobiologi Tikvah Alper (eng. Tikvah Alper) dan ahli matematika John Stanley Griffith, berhipotesis bahwa beberapa ensefalopati spongiform menular disebabkan oleh patogen yang seluruhnya terdiri dari protein. Alper dan Griffith mencoba menjelaskan fakta bahwa agen penular misterius yang menyebabkan kudis pada domba dan penyakit Creutzfeldt-Jakob sangat tahan terhadap radiasi pengion. Dosis radiasi yang diperlukan untuk menghancurkan setengah partikel agen infeksi bergantung pada ukurannya: semakin kecil partikelnya, semakin kecil kemungkinannya untuk terkena partikel bermuatan. Jadi diputuskan bahwa prion terlalu kecil untuk virus tersebut.

Francis Crick menyadari pentingnya hipotesis protein Griffith dalam menjelaskan penyebaran kudis pada domba dalam edisi kedua The Central Dogma of Molecular Biology (1970). Meskipun Crick berpendapat bahwa aliran informasi dari protein ke protein atau dari protein ke DNA atau RNA tidak mungkin terjadi, ia mencatat bahwa hipotesis Griffith mengandung kemungkinan kontradiksi (namun, Griffith sendiri tidak memandang hipotesisnya seperti itu). Dia kemudian merumuskan hipotesis halusnya dengan mempertimbangkan keberadaan transkripsi terbalik, ditemukan pada tahun 1970 oleh David Baltimore dan Howard Temin.

Pada tahun 1982, Stanley Prusiner dari Universitas California, San Francisco melaporkan bahwa kelompoknya telah mengisolasi agen infeksi hipotetis (prion) dan sebagian besar terdiri dari satu protein (walaupun mereka tidak mengisolasi protein ini sampai dua tahun setelah laporan Prusiner. ). Untuk penelitiannya tentang prion, Prusiner dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1997.

Struktur

Isoform

Protein penyusun prion (PrP) dapat ditemukan di seluruh bagian tubuh manusia dan hewan sehat. Namun, PrP terdapat di jaringan yang terkena, yang memiliki struktur abnormal dan resisten terhadap protease (enzim yang menghidrolisis protein). Seperti disebutkan di atas, bentuk normal disebut PrP, dan bentuk menular disebut PrP. Dalam kondisi tertentu, pelipatan isoform PrP yang kurang lebih terstruktur dapat dicapai secara in vitro, yang mampu menginfeksi organisme sehat, meskipun dengan tingkat efisiensi yang lebih rendah dibandingkan organisme yang diisolasi dari organisme berpenyakit.

PRP

PrP adalah protein membran mamalia normal yang dikodekan oleh gen pada manusia PRNP. mRNA PRNP manusia mengkodekan polipeptida dengan panjang 253 residu asam amino (aa), yang diperpendek oleh enzim seluler selama pematangan. Bentuk matang PrP terdiri dari 208 residu asam amino dan memiliki berat molekul 35-36 kDa. Selain proteolisis terbatas, PrP mengalami modifikasi pasca-translasi lainnya: N-glikosilasi pada posisi Asn-181 dan Asn-197, penambahan glikosilfosfatidilinositol ke Ser-230, dan pembentukan ikatan disulfida antara Cys-179 dan Cys-214. Residu asam amino yang terlibat dalam semua modifikasi pasca-translasi ini sangat terpelihara di antara mamalia.

Struktur spasial PrP mencakup wilayah terminal-N yang tidak terstruktur (aa 23-125 pada manusia) dan domain globular (aa 126-231), yang terdiri dari tiga heliks α dan lembaran β antiparalel beruntai ganda.

Beberapa bentuk topologi PrP diketahui sehubungan dengan membran: dua transmembran dan satu ditambatkan pada membran oleh jangkar glikolipid.

PrP dibentuk di RE dan selanjutnya dimatangkan di kompleks Golgi, kemudian PrP dikirim ke membran plasma menggunakan vesikel membran. Setelah itu, ia akan menempel pada membran setelah penghancuran endosom, atau mengalami endositosis dan dihancurkan di lisosom.

Berbeda dengan bentuk protein normal yang dapat larut, prion diendapkan melalui sentrifugasi berkecepatan tinggi, yang merupakan uji standar untuk mengetahui keberadaan prion. PrP mempunyai afinitas yang tinggi terhadap kation tembaga. Arti penting dari fakta ini tidak jelas, namun mungkin ada hubungannya dengan struktur atau fungsinya. Terdapat bukti bahwa PrP memainkan peran penting dalam perlekatan sel dan transmisi sinyal intraseluler, dan oleh karena itu mungkin terlibat dalam komunikasi sel-sel otak. Namun, fungsi PrP belum dipahami dengan baik.

PRP

Isoform menular dari PrP - PrP - mampu mengubah protein PrP normal menjadi isoform menular dengan mengubah konformasinya (yaitu, struktur tersier); ini pada gilirannya mengubah interaksi PrP dengan protein lain. Meskipun struktur spasial PrP yang tepat tidak diketahui, telah diketahui bahwa PrP didominasi oleh lembaran β, bukan heliks α. Isoform abnormal ini beragregasi menjadi serat amiloid berstruktur tinggi yang terakumulasi membentuk plak. Tidak jelas apakah formasi ini merupakan penyebab kerusakan sel atau hanya produk sampingan dari proses patologis. Ujung setiap serat berfungsi sebagai semacam benih tempat melekatnya molekul protein bebas, menyebabkan fibril tumbuh. Dalam kebanyakan kasus, hanya molekul PrP yang identik dalam struktur primer PrP yang dapat menempel (oleh karena itu, transmisi prion biasanya spesifik pada spesies tertentu). Namun, kasus penularan prion antarspesies juga mungkin terjadi.

Mekanisme reproduksi prion

Hipotesis pertama yang menjelaskan reproduksi prion tanpa partisipasi molekul lain, khususnya asam nukleat, adalah model heterodimerik. Menurut hipotesis ini, satu molekul PrP berikatan dengan satu molekul PrP dan mengkatalisis transisinya ke bentuk prion. Kedua molekul PrP kemudian terpisah dan terus mengubah PrP lainnya menjadi PrP. Namun, model reproduksi prion (replikasi) harus menjelaskan tidak hanya mekanisme reproduksi prion, tetapi juga mengapa kemunculan prion secara spontan sangat jarang terjadi. Manfred Eigen (lat. Manfred Eigen) menunjukkan bahwa model heterodimerik memerlukan PrP untuk menjadi katalis yang sangat efisien: ia harus meningkatkan frekuensi konversi protein normal menjadi bentuk prion sebesar 10 kali lipat. Masalah ini tidak muncul jika kita berasumsi bahwa PrP hanya ada dalam bentuk agregat (misalnya amiloid), di mana kooperatifitas bertindak sebagai penghalang transisi spontan ke bentuk prion. Selain itu, meskipun telah dilakukan upaya, tidak mungkin mengisolasi PrP monomer.

Alternatif model fibrilar menunjukkan bahwa PrP hanya ada sebagai fibril, dengan ujung fibril mengikat PrP, di mana ia diubah menjadi PrP. Jika hal ini terjadi, maka jumlah prion akan meningkat secara linier. Namun, seiring berkembangnya penyakit prion, terjadi peningkatan eksponensial dalam jumlah PrP dan konsentrasi total partikel infeksius. Hal ini dapat dijelaskan dengan memperhitungkan fraktur fibril. Di dalam tubuh, pemecahan fibril dilakukan oleh protein pendamping, yang biasanya membantu membersihkan sel dari kumpulan protein.

Laju pertumbuhan jumlah partikel prion menular sangat ditentukan oleh akar kuadrat konsentrasi PrP. Lamanya masa inkubasi ditentukan oleh laju pertumbuhannya, hal ini dibuktikan dengan penelitian secara alami pada tikus transgenik. Ketergantungan mendasar yang sama diamati dalam percobaan dengan berbagai protein amiloid secara in vitro.

Mekanisme replikasi prion mempunyai implikasi terhadap pengembangan obat. Karena masa inkubasi penyakit prion sangat lama, obat yang efektif tidak perlu menghancurkan semua prion, cukup dengan mengurangi laju pertumbuhan eksponensial jumlahnya. Pemodelan memperkirakan bahwa obat yang paling efektif adalah obat yang mengikat ujung fibril dan menghambat pertumbuhannya.

Fungsi PrP

Salah satu penjelasan untuk degenerasi saraf yang diinduksi prion mungkin adalah gangguan fungsi PrP. Namun, fungsi normal protein ini masih kurang dipahami. Data secara in vitro menunjukkan banyak peran yang berbeda, dan percobaan pada tikus yang kehabisan gen ini memberikan informasi yang relatif sedikit, karena hewan-hewan ini hanya menunjukkan sedikit penyimpangan dari norma. Penelitian terbaru pada tikus menunjukkan bahwa pembelahan PrP di saraf perifer mengaktifkan perbaikan lapisan mielin oleh sel Schwann dan tidak adanya PrP menyebabkan demielinasi saraf.

Pada tahun 2005, disarankan bahwa PrP biasanya berperan dalam menjaga memori jangka panjang. Selain itu, pada tikus kekurangan gen tersebut Prnp, perubahan potensiasi jangka panjang hipokampus diamati.

Pada tahun 2006, para ilmuwan dari Whitehead Institute for Biomedical Research menunjukkan ekspresi gen Prnp dalam sel induk hematopoietik diperlukan untuk pemeliharaan sumsum tulang. Studi ini menemukan bahwa sel induk hematopoietik berumur panjang membawa PrP pada membran sel, dan jaringan hematopoietik dengan sel induk yang kekurangan PrP memiliki sensitivitas lebih besar terhadap penipisan sel.

Hipotesis tentang komposisi prion

Menurut sudut pandang paling mapan, prion adalah agen penular protein murni. Namun, hipotesis ini ( "protein murni" hipotesis) memiliki kekurangannya, dan oleh karena itu pendapat alternatif tentang esensi prion telah muncul. Semua hipotesis di atas dibahas di bawah ini.

Hipotesis "protein murni".

Sebelum penemuan prion, diyakini bahwa semua agen infeksi menggunakan asam nukleat untuk reproduksi. Hipotesis "protein murni" menyatakan bahwa struktur protein dapat berkembang biak tanpa partisipasi asam nukleat. Hipotesis ini awalnya dianggap bertentangan dengan dogma utama biologi molekuler bahwa asam nukleat adalah satu-satunya cara untuk mentransmisikan informasi herediter, namun sekarang diyakini bahwa meskipun prion mampu mentransmisikan informasi tanpa partisipasi asam nukleat, mereka tidak dapat mentransmisikannya. informasi ke asam nukleat.

Bukti yang mendukung hipotesis “protein murni”:

• Penyakit prion tidak dapat dikaitkan secara pasti dengan patogen virus, bakteri atau jamur, meskipun pada ragi Saccharomyces cerevisiae prion tidak mematikan diketahui, misalnya Sup35p (lihat prion jamur);
• infektivitas prion tidak diketahui berhubungan dengan asam nukleat; prion tahan terhadap nuklease dan radiasi ultraviolet, yang berdampak buruk pada asam nukleat;
• Prion tidak menyebabkan respon imun;
• pada organisme yang terinfeksi prion dari spesies lain, PrP dengan rangkaian asam amino prion spesies donor tidak terdeteksi. Akibatnya, replikasi prion donor tidak terjadi;
• Dalam keluarga dengan mutasi gen PrP, terjadi penyakit prion herediter. Tikus dengan mutasi gen ini juga mengembangkan penyakit prion, meskipun kondisi kandang dikontrol secara ketat untuk mengecualikan infeksi dari luar;
• hewan yang tidak memiliki protein PrP tidak rentan terhadap penyakit prion.

Hipotesis multikomponen

Rendahnya infektivitas prion yang diperoleh dari protein murni secara in vitro telah menyebabkan munculnya apa yang disebut multikomponen hipotesis, yang mendalilkan bahwa molekul kofaktor lain diperlukan untuk pembentukan prion menular.

Pada tahun 2007, ahli biokimia Surachai Supattapone dan rekan-rekannya di Dartmouth College memperoleh prion menular yang dimurnikan dari PrP, protein lipid yang memurnikan, dan molekul polianionik sintetik. Mereka juga menunjukkan bahwa molekul polianionik yang diperlukan untuk pembentukan prion memiliki afinitas tinggi terhadap PrP dan membentuk kompleks dengannya. Hal ini memberi mereka alasan untuk berasumsi bahwa prion menular tidak hanya mengandung protein, tetapi juga molekul tubuh lainnya, termasuk lipid dan molekul polianionik.

Pada tahun 2010, Jiyan Ma dan rekannya dari Ohio State University memperoleh prion menular dari PrP rekombinan, POPG fosfolipid, dan RNA yang disintesis oleh sel bakteri, yang juga menegaskan hipotesis multikomponen. Sebaliknya, dalam percobaan lain hanya prion dengan infektif lemah yang dapat diperoleh dari PrP rekombinan saja.

Pada tahun 2012, Supattapone dan rekannya mengisolasi lipid membran fosfatidiletanolamin sebagai kofaktor endogen yang mampu mengkatalisis pembentukan sejumlah besar prion rekombinan dari berbagai strain tanpa partisipasi molekul lain. Mereka juga melaporkan bahwa kofaktor ini diperlukan untuk mempertahankan konformasi PrP yang menular dan juga menentukan sifat regangan prion yang menular.

Hipotesis virus

Hipotesis "protein murni" mendapat kritik dari mereka yang percaya bahwa penjelasan paling sederhana untuk penyakit prion adalah sifat virusnya. Selama lebih dari sepuluh tahun, ahli neurohistologi Universitas Yale Laura Manuelides Laura Manuelidis) sedang mencoba membuktikan bahwa penyakit prion disebabkan oleh virus lambat yang tidak diketahui. Pada bulan Januari 2007, dia dan rekan-rekannya melaporkan bahwa mereka telah menemukan virus pada 10% (atau kurang) sel yang terinfeksi scrapie dalam kultur.

Hipotesis virus menyatakan bahwa TSE disebabkan oleh molekul pembawa pesan yang kompeten dalam replikasi (kemungkinan besar asam nukleat) yang berikatan dengan PrP. Terdapat strain prion yang diketahui terkait dengan TSE, termasuk bovine spongiform encephalopathy dan scrapie, yang dicirikan oleh sifat biologis tertentu, yang menurut pendukung hipotesis virus, tidak dapat dijelaskan dengan hipotesis “protein murni”.

Argumen yang mendukung hipotesis viral:

• Variasi antar strain: prion bervariasi dalam hal infektivitas, masa inkubasi, gejala dan laju perkembangan penyakit, mengingatkan pada perbedaan antar virus, khususnya virus RNA(virus yang mengandung RNA sebagai satu-satunya bahan keturunan);
• Masa inkubasi yang lama dan perkembangan gejala penyakit prion yang cepat menyerupai infeksi lentiviral. Misalnya, AIDS yang disebabkan oleh HIV terjadi dengan cara yang sama;
• Pada beberapa sel galur yang terinfeksi penyakit scrapie atau Creutzfeldt-Jakob, ditemukan partikel mirip virus yang tidak mengandung PrP.

Studi terbaru mengenai penyebaran bovine spongiform encephalopathy dalam sistem tanpa kandang dan dalam reaksi kimia dengan komponen yang dimurnikan jelas menentang sifat virus dari penyakit ini. Selain itu, karya Jiyan Ma yang disebutkan di atas menentang hipotesis viral.

Penyakit prion

Prion menyebabkan penyakit neurodegeneratif karena membentuk agregat ekstraseluler di sistem saraf pusat dan membentuk plak amiloid yang merusak struktur jaringan normal. Kehancuran ini ditandai dengan terbentuknya “lubang” (rongga) pada jaringan, dan jaringan menjadi berstruktur seperti spons akibat terbentuknya vakuola pada neuron. Perubahan histologis lain yang diamati dalam kasus ini adalah astrogliosis (peningkatan jumlah astrosit akibat rusaknya neuron di dekatnya) dan tidak adanya reaksi inflamasi. Meskipun masa inkubasi penyakit prion biasanya sangat lama, begitu gejalanya muncul, penyakit ini berkembang pesat, menyebabkan kerusakan otak dan kematian. Gejala neurodegeneratif yang diakibatkannya mungkin termasuk kejang, demensia, ataksia (gangguan koordinasi motorik), perubahan perilaku dan kepribadian.

Semua penyakit prion yang diketahui, yang secara kolektif dikenal sebagai transmissible spongiform encephalopathies (TSEs), tidak dapat disembuhkan dan berakibat fatal. Vaksin khusus telah dikembangkan untuk tikus; mungkin ini akan membantu mengembangkan vaksin terhadap penyakit prion untuk manusia. Selain itu, pada tahun 2006, para ilmuwan mengumumkan bahwa dengan menggunakan rekayasa genetika, mereka telah memperoleh seekor sapi yang tidak memiliki gen yang diperlukan untuk pembentukan prion, yang secara teoritis kebal terhadap TSE. Kesimpulan ini didasarkan pada penelitian bahwa tikus yang kekurangan protein prion dalam bentuk normal resisten terhadap scrapie prion.

Prion mempengaruhi banyak spesies mamalia yang berbeda, dan protein PrP sangat mirip pada semua mamalia. Karena adanya sedikit perbedaan antara PrP di antara spesies yang berbeda, penularan dari satu spesies ke spesies lainnya jarang terjadi pada penyakit prion. Namun, varian penyakit prion manusia (penyakit Creutzfeldt-Jakob) disebabkan oleh prion yang biasanya menyerang sapi dan menyebabkan ensefalopati bovine spongiform, yang ditularkan melalui daging yang terkontaminasi.

Cara terjadinya

Penyakit prion diyakini dapat ditularkan melalui 3 cara: melalui infeksi langsung, infeksi herediter, atau infeksi sporadis (spontan). Dalam beberapa kasus, kombinasi faktor-faktor ini diperlukan agar penyakit dapat berkembang. Misalnya, agar scrapie dapat berkembang, diperlukan infeksi dan sensitivitas spesifik genotipe. Dalam kebanyakan kasus, penyakit prion terjadi secara spontan karena alasan yang tidak diketahui. Penyakit keturunan menyumbang sekitar 15% dari seluruh kasus. Terakhir, sebagian kecil merupakan akibat dari tindakan lingkungan, yaitu bersifat iatrogenik atau akibat infeksi prion.

Kejadian spontan

Penyakit prion sporadis (yaitu spontan) terjadi pada suatu populasi pada individu acak. Misalnya, ini adalah versi klasik penyakit Creutzfeldt-Jakob. Ada dua hipotesis utama mengenai terjadinya penyakit prion secara spontan. Menurut yang pertama, terjadi perubahan spontan pada protein otak yang sampai sekarang normal, yaitu terjadi modifikasi pasca translasi. Hipotesis alternatifnya adalah bahwa satu atau lebih sel dalam tubuh pada suatu saat mengalami mutasi somatik (yaitu, tidak diturunkan) dan mulai memproduksi protein PrP yang rusak. Meski begitu, mekanisme spesifik terjadinya penyakit prion secara spontan belum diketahui.

Keturunan

Artikel utama: PRNP

Gen yang mengkode protein PrP normal, PRNP, yang terlokalisasi pada kromosom 20, telah diidentifikasi. Pada semua penyakit prion herediter, terjadi mutasi gen ini. Banyak mutasi berbeda (sekitar 30) dari gen ini telah diisolasi, dan protein mutan yang dihasilkan kemungkinan besar akan terlipat menjadi bentuk abnormal (prion). Semua mutasi tersebut diwariskan secara autosomal dominan. Penemuan ini menunjukkan adanya lubang dalam teori umum prion, yang menyatakan bahwa prion hanya dapat mengubah protein dengan komposisi asam amino yang identik menjadi bentuk prion. Mutasi dapat terjadi di seluruh gen. Beberapa mutasi menyebabkan peregangan pengulangan oktapeptida di ujung N protein PrP. Mutasi lain yang menyebabkan penyakit prion herediter dapat terjadi pada posisi 102, 117 dan 198 (sindrom Gerstmann-Straussler-Scheinker), 178, 200, 210 dan 232 (penyakit Creutzfeldt-Jakob) dan 178 (insomnia keluarga yang fatal).

Infeksi

Menurut penelitian modern, cara utama tertular penyakit prion adalah melalui konsumsi makanan yang terkontaminasi. Dipercayai bahwa prion dapat tetap berada di lingkungan dalam sisa-sisa hewan yang mati, dan juga terdapat dalam urin, air liur, serta cairan dan jaringan tubuh lainnya. Oleh karena itu, infeksi prion juga dapat terjadi selama penggunaan instrumen bedah yang tidak steril (untuk informasi lebih lanjut, lihat bagian “Sterilisasi”). Mereka juga dapat bertahan lama di dalam tanah dengan mengikat tanah liat dan mineral tanah lainnya.

Sebuah tim peneliti dari University of California, yang dipimpin oleh peraih Nobel Stanley Prusiner, membuktikan bahwa infeksi prion dapat berkembang dari prion yang terkandung dalam kotoran. Dan karena kotoran ternak terdapat di banyak perairan dan di padang rumput, hal ini memberikan peluang bagi penyakit prion untuk menyebar luas. Pada tahun 2011, penemuan prion yang ditularkan melalui udara dalam partikel aerosol (yaitu tetesan di udara) dilaporkan. Penemuan ini dilakukan selama percobaan pada tikus yang terinfeksi scrapie. Juga pada tahun 2011, bukti awal diterbitkan bahwa prion dapat ditularkan melalui gonadotropin menopause manusia yang berasal dari urin, yang digunakan untuk mengobati infertilitas.

Sterilisasi

Penyebaran agen infeksi yang mengandung asam nukleat bergantung pada asam nukleat. Namun, prion meningkatkan jumlahnya dengan mengubah struktur dari bentuk normal protein menjadi bentuk prion. Oleh karena itu, sterilisasi terhadap prion harus melibatkan denaturasi prion hingga tidak dapat mengubah konfigurasi protein lain. Prion umumnya resisten terhadap protease, panas, radiasi, dan penyimpanan formalin, meskipun tindakan ini mengurangi infektivitasnya. Desinfeksi yang efektif terhadap prion harus mencakup hidrolisis prion atau kerusakan/penghancuran struktur tersiernya. Hal ini dapat dicapai dengan mengolahnya dengan pemutih, natrium hidroksida, dan deterjen asam kuat. Menghabiskan 18 menit pada suhu 134°C dalam autoklaf uap tertutup tidak akan menonaktifkan prion. Sterilisasi ozon saat ini sedang dipelajari sebagai metode potensial untuk menonaktifkan dan mengubah sifat prion. Renaturasi prion yang terdenaturasi sempurna menjadi keadaan menular belum tercatat, tetapi untuk prion yang terdenaturasi sebagian dalam beberapa kondisi buatan, hal ini mungkin terjadi.

Prion dan logam berat

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa metabolisme logam berat yang tidak normal di otak berperan penting dalam neurotoksisitas terkait PrP, walaupun sulit untuk menjelaskan mekanisme di balik hal ini dengan informasi yang tersedia hingga saat ini. Ada hipotesis yang menjelaskan fenomena ini dengan fakta bahwa PrP berperan dalam metabolisme logam, dan gangguannya akibat agregasi protein ini (dalam bentuk PrP) menjadi fibril menyebabkan ketidakseimbangan metabolisme logam berat di otak. Menurut sudut pandang lain, toksisitas PrP ditingkatkan dengan dimasukkannya logam yang terikat PrP ke dalam agregat, yang mengarah pada pembentukan kompleks PrP dengan aktivitas redoks. Signifikansi fisiologis dari beberapa kompleks logam PrP diketahui, namun kompleks lainnya belum diketahui. Efek patologis dari logam yang terikat PrP mencakup kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh logam dan, dalam beberapa kasus, konversi PrP menjadi bentuk mirip PrP.

Potensi Perawatan dan Diagnosis

Berkat pemodelan komputer, para ilmuwan mampu menemukan senyawa yang bisa menjadi obat penyakit prion. Misalnya, satu senyawa dapat mengikat alur di PrP dan menstabilkan strukturnya, sehingga mengurangi jumlah PrP yang berbahaya.

Baru-baru ini, antibodi antiprion telah dijelaskan yang dapat melewati sawar darah-otak dan bekerja pada prion sitosol.

Dalam dekade terakhir, beberapa kemajuan telah dicapai dalam menonaktifkan infektivitas prion pada daging dengan menggunakan tekanan sangat tinggi.

Pada tahun 2011, ditemukan bahwa prion dapat terurai oleh lumut kerak.

Masalah diagnosis penyakit prion, khususnya ensefalopati spongiform sapi dan penyakit Creutzfeldt-Jakob, sangatlah penting secara praktis. Masa inkubasinya berkisar dari bulan hingga dekade, selama waktu tersebut individu tidak mengalami gejala apa pun, meskipun proses mengubah protein PrP otak normal menjadi prion PrP telah dimulai. Saat ini, hampir tidak ada cara untuk mendeteksi PrP selain dengan menguji jaringan otak dengan metode neuropatologis dan imunohistokimia setelah kematian. Ciri khas penyakit prion adalah akumulasi bentuk prion dari protein PrP, namun ditemukan dalam konsentrasi yang sangat rendah dalam cairan dan jaringan tubuh yang tersedia, seperti darah dan urin. Para peneliti telah mencoba mengembangkan metode untuk mengukur proporsi PrP, namun masih belum ada metode yang sepenuhnya diterima dalam menggunakan bahan seperti darah untuk tujuan ini.

Pada tahun 2010, sekelompok peneliti dari New York menjelaskan cara untuk mendeteksi PrP meskipun proporsinya di jaringan otak sama dengan satu dalam seratus miliar (10). Metode ini menggabungkan amplifikasi dengan teknologi baru yang disebut Surround Optical Fiber Immunoassay (SOFIA) dan beberapa antibodi spesifik terhadap PrP. Setelah amplifikasi untuk mengkonsentrasikan semua PrP yang mungkin terkandung dalam sampel, sampel diberi label dengan pewarna fluoresen dengan antibodi untuk spesifisitasnya dan akhirnya dimasukkan ke dalam tabung mikrokapiler. Kemudian tabung ini ditempatkan dalam peralatan khusus sehingga dikelilingi seluruhnya oleh serat optik dan semua cahaya yang dipancarkan ke tabung diserap oleh pewarna, yang sebelumnya dieksitasi oleh laser. Teknik ini memungkinkan untuk mendeteksi PrP bahkan setelah sejumlah kecil siklus transisi ke bentuk prion, yang, pertama, mengurangi kemungkinan distorsi hasil artefak eksperimental, dan kedua, mempercepat prosedur. Para peneliti menggunakan teknik ini untuk menguji darah domba yang tampaknya sehat dan sebenarnya terinfeksi scrapie. Ketika penyakitnya mulai terlihat, otak mereka juga diperiksa. Dengan demikian, para peneliti dapat membandingkan tes darah dan jaringan otak dari hewan yang memiliki gejala penyakit, yang memiliki penyakit laten, dan yang tidak terinfeksi. Hasilnya jelas menunjukkan bahwa teknik di atas memungkinkan PrP terdeteksi dalam tubuh jauh sebelum gejala pertama muncul.

Aktivitas antiprion ditemukan di astemizole.

Prion jamur

Artikel utama: Prion jamur

Protein yang mampu mewarisi konformasinya, yaitu keturunan non-Mendel, ditemukan dalam ragi Saccharomyces cerevisiae Reed Wickner Reed Wickner) pada awal tahun 1990an. Karena kemiripannya dengan prion mamalia, konformasi protein alternatif yang diwariskan ini disebut prion ragi. Belakangan, prion ditemukan di dalam jamur Podospora anserina.

Grup Susan Lindquist Susan Lindquist) dari Whitehead Institute menunjukkan bahwa beberapa prion jamur tidak terkait dengan kondisi penyakit apa pun, tetapi mungkin memainkan peran yang bermanfaat. Namun, peneliti NIH telah memberikan bukti bahwa prion jamur dapat mengurangi kelangsungan hidup sel. Oleh karena itu, pertanyaan apakah prion jamur merupakan agen patogen atau apakah mereka memainkan peran yang menguntungkan masih belum terselesaikan.

Pada tahun 2012, 11-12 prion diketahui terdapat pada jamur, termasuk: tujuh in Saccharomyces cerevisiae( (lihat ilustrasi). Sel-sel tersebut memiliki keadaan fisiologis yang berubah dan tingkat ekspresi beberapa gen yang berubah, yang mengarah pada hipotesis bahwa pembentukan prion dalam ragi mungkin memainkan peran adaptif.

Artikel tentang penemuan prion Mca1 kemudian ditolak karena hasil eksperimennya tidak dapat direproduksi. Khususnya, sebagian besar prion jamur didasarkan pada pengulangan kaya glutamin/asparagin, dengan pengecualian Mod5 dan HET-s.

Studi tentang prion jamur sangat mendukung hipotesis “protein murni”, karena protein murni yang diisolasi dari sel dengan protein dalam bentuk prion menunjukkan kemampuan untuk mengatur ulang protein dari bentuk normal menjadi bentuk prion. secara in vitro, dan pada saat yang sama sifat-sifat strain prion ini dipertahankan. Beberapa penjelasan juga diberikan pada domain prion, yaitu domain protein yang mengubah konformasi protein lain menjadi protein prion. Prion jamur telah membantu memperkenalkan kemungkinan mekanisme transisi dari bentuk normal ke bentuk prion, yang berlaku untuk semua prion, meskipun prion jamur berbeda dari prion mamalia menular karena tidak adanya kofaktor yang diperlukan untuk reproduksi. Fitur domain prion mungkin berbeda antar spesies. Misalnya, sifat-sifat yang melekat pada domain prion prion jamur tidak ditemukan pada prion mamalia.

Seperti disebutkan di atas, prion jamur, tidak seperti prion mamalia, diturunkan ke generasi berikutnya. Dengan kata lain jamur mempunyai mekanisme pewarisan prion (protein)., yang dapat menjadi contoh mencolok dari pewarisan sitoplasma yang sebenarnya.

" - penemuan yang belum dikonfirmasi.

Prion harus dipahami sebagai kelas khusus protein menular dengan struktur tersier abnormal, tanpa asam nukleat.

Prion tidak dapat digolongkan sebagai mikroorganisme hidup, tetapi reproduksinya terjadi karena fungsi sel hidup. Prion adalah molekul protein dengan struktur tiga dimensi abnormal yang memiliki kemampuan untuk mempercepat transformasi protein normal dan mengubahnya menjadi protein serupa. Dalam kebanyakan kasus, pada saat transisi protein dari bentuk normal ke bentuk prion, heliks α mulai berubah menjadi lembaran β. Hal ini memungkinkan agen infeksi yang dihasilkan untuk mengatur ulang molekul protein baru, sehingga memicu reaksi berantai yang menyebabkan terbentuknya sejumlah besar molekul yang terlipat tidak teratur.

Agen infeksius ini dapat ada dalam beberapa bentuk - strain, struktur masing-masing strain sedikit berbeda.

Protein penyusun prion (PrP) dapat ditemukan di semua organ dan sistem manusia dan mamalia. Namun pada jaringan yang terkena, PrP dapat ditemukan dengan struktur abnormal, yang juga resisten terhadap protease (enzim yang menghidrolisis protein).

Bentuk protein tiga dimensi yang normal disebut PrPC, dan bentuk infeksi yang abnormal disebut PrPSc. Jika kita berbicara tentang isoform menular PrP - PrPSс, maka ia memiliki kemampuan untuk mengubah protein PrPС normal menjadi isoform menular, yaitu menggantikan struktur tiga dimensinya, yang mempengaruhi hubungan lebih lanjut antara PrP dengan protein lain.

Informasi tentang sifat fisikokimia prion

Prion dicirikan oleh tingkat ketahanan yang cukup tinggi terhadap faktor kimia dan fisik. Prion tidak berubah pada suhu tinggi (90 °C). Molekulnya bersifat hidrofobik (takut bersentuhan dengan air). Bentuk prion menular (PrPSс) resisten terhadap banyak faktor fisik dan reagen, seperti iradiasi ultraviolet dan radiasi pengion, nuklease, pelarut organik, aldehida, deterjen ionik dan nonionik.

Penyakit prion: klasifikasi

Prion dapat menyebabkan berbagai patologi pada hewan (penyakit sapi gila, ensefalopati spongiform menular). Pada manusia, agen infeksi ini dapat menyebabkan kondisi berikut:

• penyakit kuru;
• leukospongiosis amiotrofik;
• insomnia keluarga yang fatal;
• sindrom Gerstmann-Straussler-Scheinker;
• Penyakit Creutzfeldt-Jakob.

Adapun masa inkubasi penyakit prion bervariasi dari beberapa bulan hingga 15-30 tahun.

Semua penyakit di atas menyerang otak, sistem saraf pusat, dan saat ini tidak dapat disembuhkan, yang selalu berakhir dengan kematian.

Prion dapat menyebabkan penyakit neurodegeneratif, yang merupakan konsekuensi dari pembentukan dan akumulasi plak amiloid di sistem saraf pusat, yang berkontribusi terhadap rusaknya struktur jaringan normal. Penghancuran berarti pembentukan rongga pada jaringan, akibatnya strukturnya menjadi kenyal.

Secara umum diterima bahwa penyakit prion dapat ditularkan melalui 3 cara:

• Secara spontan;
• Melalui infeksi langsung;
• Turun temurun.

Dalam beberapa kasus, kombinasi kompleks dari faktor-faktor ini diperlukan untuk timbulnya penyakit. Namun, biasanya, semua penyakit prion di atas terjadi secara sporadis karena alasan yang tidak diketahui. Jika kita berbicara tentang faktor morbiditas keturunan, maka varian ini menyumbang sekitar 15% dari semua kasus yang diketahui. Infeksi prion dapat terjadi pada kasus-kasus berikut:

• konsumsi makanan asal hewan yang diproses secara termal buruk, misalnya: daging, otak sapi yang menderita ensefalopati spongiform;
• selama intervensi bedah - transplantasi kornea, transfusi darah, mengonsumsi suplemen makanan dan hormon yang berasal dari hewan, menggunakan instrumen bedah atau catgut yang terkontaminasi atau tidak disterilkan dengan baik;
• hiperproduksi RgR dan kondisi lain di mana proses transisi RgR ke RgR dirangsang.

Menurut penelitian terbaru, jalur utama penularan adalah konsumsi makanan yang terkontaminasi. Diketahui bahwa prion tumbuh subur di jaringan dan organ hewan yang mati (air liur, urin, dan cairan lainnya).

Prion ditemukan di lingkungan, sehingga infeksi dapat terjadi secara spontan melalui penggunaan instrumen bedah yang tidak dirawat dengan baik atau tidak steril. Mereka terawetkan dengan sempurna di dalam tanah karena mudah berikatan dengan sebagian besar mineral tanah.

Bagaimana cara mendiagnosis penyakit prion?

Sampai saat ini, belum ada metode yang dikembangkan untuk mendiagnosis infeksi prion secara akurat. Hanya ada metode berikut:

• Elektroensefalogram (EEG);
• Penelitian genetika molekuler (metode imunoblotting menggunakan antibodi monoklonal MKA-15VZ, yang dapat digunakan untuk mengenali PrPSc dan PrPc).

• MRI (dapat digunakan untuk mendeteksi atrofi otak).
• Pemeriksaan CSF (tes protein neurospesifik 14-3-3 pada kasus penyakit Creutzfeldt-Jakob spontan).

• Metode reaksi berantai polimerase (PCR).
• pemeriksaan imunologi (identifikasi prion menggunakan metode imunobloting pada limfosit perifer).
• Kajian materi otopsi (deteksi Status spongiosis, tanda amiloidosis serebral, pembentukan plak amiloid).

Saat mendiagnosis infeksi prion, perlu untuk membedakannya dari semua patologi, ciri khasnya adalah demensia didapat, misalnya neurosifilis, penyakit Parkinson dan Alzheimer, vaskulitis, meningitis streptokokus, ensefalitis herpetik, epilepsi mioklonus, dll.)

Informasi tentang pengobatan penyakit prion

Saat ini, berkat teknologi komputer, para ilmuwan telah mampu menemukan zat yang dapat menyembuhkan patologi neurodegeneratif yang ditandai dengan kerusakan otak progresif perlahan yang berakibat fatal.

Beberapa tahun lalu diketahui bahwa prion memiliki kemampuan terurai bila terkena lumut kerak. Masalah mempelajari penyakit seperti ensefalopati spongiform dan penyakit Creutzfeldt sangatlah penting. Bahaya penyakit ini adalah diperlukan waktu satu bulan hingga 10-12 tahun sebelum gejala pertama muncul. Saat ini, praktis tidak ada cara untuk menentukan lesi menular selama hidup. Satu-satunya cara optimal adalah mempelajari jaringan otak setelah kematian pasien.

Para ilmuwan telah mencoba mengembangkan metode penelitian yang memungkinkan menggunakan urin atau darah untuk analisis. Namun sayangnya, pengembangan tersebut belum berhasil.

Sampai saat ini, semua penyakit yang diketahui disebabkan oleh protein prion menular tidak dapat disembuhkan, namun metode pengobatannya dibahas secara aktif di seluruh dunia. Pada ensefalopati spongiform, tidak ada respon imun terhadap infeksi prion, hal ini disebabkan oleh fakta bahwa bentuk normal dari protein PrP selalu ada dalam tubuh manusia.

Pasien dengan gejala klinis infeksi prion dinonaktifkan. Semua patologi ditandai dengan prognosis yang buruk, penyakit ini selalu berakhir dengan kematian bagi pasien.

Artikel ini disiapkan oleh dokter Tyutyunnik D.M.

Prion (prion bahasa Inggris dari protein - "protein" dan infeksi - "infeksi").

Istilah ini dikemukakan oleh orang yang meletakkan dasar pengetahuan modern tentang protein ini - Stanley Prusiner pada tahun 1982.

Sekarang kita tahu bahwa ini adalah protein patologis yang menyebabkan sejumlah ensefalopati pada manusia (penyakit Creutzfeldt - sindrom Jacobus Gerstmann - Straussler - Schenker, insomnia keluarga yang fatal, Kuru, dll.), ternak (penyakit sapi gila, scrapie pada domba) dan burung . Jenis penularan, patogenesis, dll. pada penyakit ini tidak mirip dengan virus atau bakteri. Tapi hal pertama yang pertama.

Cerita

Penyakit pertama dari daftar penyakit prion yang dideskripsikan manusia adalah scrapie - kudis domba. Pada tahun 1700, di Inggris (negara dengan populasi domba domestik terbesar pada saat itu), gejala berikut dijelaskan - gatal parah, nyeri pada anggota badan saat bergerak, dan kejang. Penyakit ini berkembang dalam waktu seminggu. Wabah terjadi di berbagai daerah. Dokter hewan dan dokter mengangkat bahu, tidak mengetahui sumber penyakitnya. Semua gejala menunjukkan kerusakan otak.

Pada abad ke-20, tidak ada data baru yang ditambahkan tentang jenis penyakit apa yang menyerang domba-domba malang tersebut. Maka, pada tahun 1920-an, Hans Gerhard Creutzfeldt dan Alfons Maria Jacob secara terpisah (keduanya pada tahun 1920, tetapi Creutzfeldt sebelumnya) menggambarkan lesi yang tidak dapat disembuhkan pada sistem saraf manusia, yang kemudian dinamai menurut nama mereka.

Galeri Khusus: tidak ada gambar yang ditemukan

Gambaran patologis dijelaskan (lesi fokal jaringan otak). Upaya pertama dilakukan untuk mengklasifikasikan gejala. Definisi penyakit ini adalah “pseudosklerosis spastik atau ensefalopati dengan fokus tersebar di tanduk anterior sumsum tulang belakang, sistem ekstrapiramidal dan piramidal.”

Spesimen histologis otak menunjukkan rongga mikro

Hans Gerhard Creutzfeldt, sebagai ahli saraf Jerman, memiliki hubungan dengan Nazisme. Bukan sebagai anggota partai, ia berperan sebagai ahli medis dalam masalah keturunan, yaitu menyelesaikan masalah sterilisasi paksa dan euthanasia.

Ada versi berbeda tentang aktivitasnya di bidang ini. Beberapa orang menulis bahwa Creutzfeldt menyelamatkan orang dari prosedur ini dengan menyembunyikan patologi dan mengoreksi riwayat kesehatan, yang lain mengatakan bahwa dokter masih terlibat dalam pengiriman orang ke kamp kematian dan ke klinik Kiel (tempat “eutanasia” dilakukan).

Bagaimanapun, otoritas pendudukan Inggris tidak menemukan jejak kejahatan dalam kasusnya dan dokter berusia 60 tahun itu melanjutkan aktivitasnya di Munich.

Sejarah penyakit prion berkembang lebih jauh. Pada tahun 1957, Carlton Gajdushek dan Vincent Zigas menemukan penyakit yang gambaran klinisnya mirip dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob (penyakit tersebut sekarang menyandang nama kedua dokter tersebut). Jika penyakit yang ditemukan pada tahun 20-an menyerang penduduk Eropa Barat, maka penyakit baru menyerang perwakilan salah satu suku di Selandia Baru.

Ada dugaan bahwa patologi ini disebabkan oleh virus. Gambaran klinisnya, ditandai dengan tremor, kejang, dan sakit kepala, dipelajari.

Berdasarkan fakta bahwa suku-suku tetangga tidak melakukan kanibalisme dan makan otak serta tidak menderita penyakit serupa, mulai bermunculan teori bahwa virus tersebut terletak di jaringan otak dan dapat ditularkan melalui nutrisi.

Pada tahun 1967, percobaan pertama yang berhasil dilakukan dengan menginfeksi tikus percobaan dengan cairan biologis domba yang terinfeksi scrapie. Hasilnya positif. Tikus tersebut mengalami gejala yang sama dengan “donor”. Bukti penularan penyakit ini semakin meningkat.

Menariknya, pada tahun 1976, Gaidushek dianugerahi Hadiah Nobel atas penemuan mekanisme baru asal usul dan penyebaran penyakit menular yang terkait dengan studi penyakit suku Fore. Hingga akhir hayatnya, ia yakin hal itu disebabkan oleh virus.

Seperti disebutkan di atas, dasar pengetahuan tentang prion diletakkan oleh Stanley Prusiner.

Sedikit dari biografinya. Lahir di Amerika pada tahun 1942. Nenek moyangnya adalah emigran dari Kekaisaran Rusia, asal Yahudi, terpaksa meninggalkan negara itu karena pogrom Yahudi.

Stanley Prusiner sendiri lulus dari University of Pennsylvania pada tahun 1968 dan bekerja sebagai residen neurologi di University of California School of Medicine (San Francisco).
Pada tahun 1970, ia pertama kali mengalami penyakit Creutzfeldt-Jakob.

Pasien yang dirawat oleh Prusiner tidak terdeteksi adanya patogen.

Setelah terlibat erat dalam penelitian ini, ahli saraf beralih ke karya dokter lain, Siggurdson, yang mengidentifikasi pola-pola penyakit tertentu yang tidak dapat dipahami pada saat itu. Pola-pola ini menjadi:

- masa inkubasi yang sangat lama (berbulan-bulan dan bertahun-tahun);

- sifat kursus yang progresif perlahan;

- kerusakan yang tidak biasa pada organ dan jaringan;

- kematian yang tak terhindarkan.

Penyakit yang diketahui saat itu memenuhi kriteria tersebut adalah penyakit Creutzfeldt-Jakob, Kuru pada manusia dan scrapie, yang mulai menyerang tidak hanya domba, tetapi juga kambing.

Dari cairan biologis (cairan serebrospinal, urin, cairan mani, air liur) domba yang sering menderita penyakit itulah persiapan untuk infeksi dan penelitian lebih lanjut disiapkan.

Percobaan dilakukan pada tikus. Diketahui masa inkubasi berlangsung 100-200 hari. Penyakit ini berkembang pada semua tikus percobaan.

Kemajuan dicapai setelah kemunculan hamster di laboratorium. Masa inkubasinya jauh lebih singkat, namun manifestasi klinisnya tetap sama.

Jadi, setelah 10 (!) tahun kerja keras dalam bidang infeksi, penyembelihan hewan, pembersihan dan pemeriksaan bahan, sebuah objek patogen diidentifikasi. Percobaan dengan kuat menunjukkan bahwa ia terdiri dari satu protein, yang oleh Prusiner disebut prion.

Meskipun banyak sekali bukti yang dikumpulkan selama penelitian bertahun-tahun, teori ini belum diterima secara universal. Sebagian besar ahli virologi pada waktu itu (dan ini sudah terjadi pada tahun 1982) memperlakukan pernyataan tersebut dengan rasa tidak percaya.

Alasan utamanya adalah kurangnya genotipe patogen tersebut. Yang ada hanya asam amino, tidak ada asam nukleat.
Tanpa kehilangan inspirasinya, Siggurdson terus mempelajari agen aneh tersebut. Urutan asam aminonya terungkap. Selanjutnya, produksi antibodi terhadap protein prion memungkinkan untuk menentukan lokalisasinya di membran sel.

Karier ilmuwan berjalan dengan baik. Pada tahun 1980 dia menjadi profesor neurologi dan pada tahun 1988 menjadi profesor biokimia.
Pada tahun 1982, ia menerbitkan makalah ilmiah tentang jenis patogen yang benar-benar baru.

Dokter dan ilmuwan mendapat pengakuan universal di tahun 90an. Pada tahun 1997, ia menerima Hadiah Nobel atas penemuan prion, sebuah prinsip biologis baru dalam infeksi.

Alasan lain meningkatnya minat terhadap patologi ini adalah epidemi penyakit sapi gila, atau bovine spongiform encephalopathy, yang melanda Inggris (terdapat 179 ribu ekor sapi dengan gejala penyakit tersebut).

Apa itu prion dan bagaimana mekanisme kerjanya terhadap tubuh (ide modern)?

Faktanya, tubuh manusia dan banyak makhluk hidup lainnya mengandung protein PrP C. Dalam bahasa Rusia - bentuk normal dari protein prion (ditemukan setelah penelitian Siggurdson, itulah sebabnya namanya sangat aneh). Panjangnya, urutan asam amino, dan struktur sekundernya diketahui. Penting untuk diketahui bahwa struktur akhir terdiri dari tiga heliks α dan lembaran β antiparalel beruntai ganda.

Mereka memiliki sifat yang menarik, yaitu diendapkan melalui sentrifugasi berkecepatan tinggi, yang merupakan uji standar keberadaan prion. Terdapat bukti bahwa PrP memainkan peran penting dalam perlekatan sel dan transmisi sinyal intraseluler, dan oleh karena itu mungkin terlibat dalam komunikasi sel-sel otak. Namun, fungsi PrP belum dipahami dengan baik.

(a) normal (b) patologi

Percobaan pada tikus yang kekurangan protein ini menunjukkan bahwa tidak adanya PrP menyebabkan demielinasi saraf. Ada kemungkinan bahwa protein prion biasanya mendukung memori jangka panjang.

Tapi ini normal.

Terkadang “masalah” terjadi dan protein yang disebut PrP Sc (prion menular) muncul. Mereka berbeda karena alih-alih heliks α, lembaran β mendominasi di dalamnya.

Hal ini menyebabkan perubahan interaksi protein lain dengan protein baru.
Tidaklah terlalu buruk jika hanya satu protein yang diproduksi per tubuh. Masalahnya adalah, setelah terbentuk, protein (!) itu sendiri mulai mengubah struktur protein lain.
Mari kita pertimbangkan mekanisme utama reproduksi PrP Sc

Pertama-tama, mekanisme kemunculannya di dalam tubuh

Penyakit prion diyakini dapat ditularkan melalui 3 cara: melalui infeksi langsung, keturunan atau sporadis (spontan) atau kombinasi keduanya.

Penyakit prion sporadis (yaitu spontan). terjadi dalam suatu populasi pada individu acak. Misalnya, ini adalah versi klasik penyakit Creutzfeldt-Jakob. Ada dua hipotesis utama mengenai terjadinya penyakit prion secara spontan. Menurut yang pertama, terjadi perubahan spontan pada protein otak yang sampai sekarang normal, yaitu terjadi modifikasi pasca translasi. Hipotesis alternatif menyatakan bahwa satu atau lebih sel dalam tubuh pada suatu saat mengalami mutasi somatik (yaitu, tidak diturunkan) dan mulai memproduksi protein PrP Sc yang rusak. Meski begitu, mekanisme spesifik terjadinya penyakit prion secara spontan belum diketahui.

Yang kedua adalah infeksi.. Menurut penelitian modern, cara utama tertular penyakit prion adalah melalui konsumsi makanan yang terkontaminasi. Dipercaya bahwa prion dapat tetap berada di lingkungan dalam sisa-sisa hewan yang mati, dan juga terdapat dalam urin, air liur, dan cairan serta jaringan tubuh lainnya (darah, cairan serebrospinal). Oleh karena itu, infeksi prion juga dapat terjadi saat penggunaan alat bedah yang tidak steril. Hal ini menyulitkan sterilisasi instrumen atau perangkat bedah di rumah potong hewan. Prion umumnya resisten terhadap protease, panas, radiasi, dan penyimpanan formalin, meskipun tindakan ini mengurangi kemampuannya untuk terinfeksi.

Desinfeksi yang efektif terhadap prion harus melibatkan hidrolisis atau kerusakan/penghancuran struktur tersiernya. Hal ini dapat dicapai dengan mengolahnya dengan pemutih, natrium hidroksida, dan deterjen asam kuat. Menghabiskan 18 menit pada suhu 134°C dalam autoklaf uap tertutup tidak akan menonaktifkan prion.

Sterilisasi ozon saat ini sedang dipelajari sebagai metode modern utama untuk menonaktifkan dan mengubah sifat prion. Renaturasi prion yang terdenaturasi sempurna menjadi keadaan menular belum tercatat, tetapi untuk prion yang terdenaturasi sebagian dalam beberapa kondisi buatan, hal ini mungkin terjadi.

Perlu juga diingat bahwa protein ini dapat bertahan lama di dalam tanah karena terikat pada tanah liat dan mineral tanah lainnya. Jangan paranoid, tapi secara teoritis mereka bisa ada dimana-mana.

Pada tahun 2011, penemuan prion yang ditularkan melalui udara dalam partikel aerosol (yaitu tetesan di udara) dilaporkan. Juga pada tahun 2011, bukti awal diterbitkan bahwa prion dapat ditularkan melalui gonadotropin menopause manusia yang berasal dari urin, yang digunakan untuk mengobati infertilitas.

Secara teoritis, hanya dengan satu hewan yang sakit dengan penyakit prion, adalah mungkin untuk menghancurkan seluruh bangsa dan negara hanya dengan menambahkan tepung tulangnya ke dalam pakan aditif dan menjualnya ke kondisi yang diinginkan.
Situasi serupa terjadi pada akhir tahun 80an di Inggris (epidemi penyakit sapi gila). Kemudian, kemungkinan besar karena ketidaktahuan (dan bukan karena niat jahat), terjadi proses di atas yang memakan korban jiwa sekitar 200 orang (per 2009) dan 179 ribu ekor sapi.

Perbanyakan prion

Mekanisme ketiga adalah genetik. Itu dibuka baru-baru ini dan tidak sesuai dengan gambaran keseluruhan sama sekali. Gen yang mengkode protein PrP normal, PRNP, yang terlokalisasi pada kromosom 20, telah diidentifikasi. Pada semua penyakit prion herediter, terjadi mutasi gen ini.

Protein prion yang “terdistorsi” yang masuk dengan satu atau lain cara mulai mengubah struktur protein yang dekat dengannya, mengubahnya menjadi agen patogen yang sama.

Hipotesis utama yang paling mencerminkan proses ini sangatlah sederhana. Satu molekul PrP Sc menempel pada satu molekul PrP C dan mengkatalisis transisinya ke bentuk prion. Kedua molekul PrP Sc kemudian terpisah dan terus mengubah PrP Sc lainnya menjadi PrP Sc.

Namun skema ini menimbulkan lebih banyak pertanyaan daripada jawaban.

Klinik

Mari kita bicara tentang penyakit dan manifestasi klinis.

Secara teoritis dapat terjadi pada semua makhluk hidup yang memiliki PrP c

Berikut beberapa contohnya.

Pada domba dan kambing, seperti disebutkan di atas, manifestasi utamanya adalah scrapie.

Sapi ditandai dengan penyakit sapi gila (bovine spongiform encephalopathy).

Di cerpelai - Ensefalopati cerpelai menular. Dan seterusnya.

Manifestasi penyakit telah tercatat pada kucing, artiodactyl liar, dan burung unta.

Tapi kami tertarik pada penyakit manusia.

penyakit Creutzfeldt-Jakob. kode ICD-10 A81.0; F02.1.
Kode A sesuai dengan penyakit menular (A81 - penyakit menular pada sistem saraf).

Kode F – gangguan jiwa, F02 – demensia.

Hijau tua menyebar K-Y Hijau muda - penyakit sapi gila

Kriteria klinis dasar untuk diagnosis

• berkembang pesat - lebih dari 2 tahun - demensia (“menghancurkan”) dengan disintegrasi semua fungsi kortikal yang lebih tinggi; gangguan piramidal (paresis spastik);
• gangguan ekstrapiramidal (koreoatetosis);
• mioklonus;
• ataksia, mutisme akinetik;
• disartria;
• serangan epilepsi;
• gangguan penglihatan (diplopia)

Tahapan penyakit:

1. Periode prodromal- gejala tidak spesifik dan terjadi pada sekitar 30% pasien. Gejala tersebut muncul berminggu-minggu dan berbulan-bulan sebelum timbulnya tanda-tanda pertama demensia dan termasuk asthenia, gangguan tidur dan nafsu makan, perhatian, ingatan dan pemikiran, penurunan berat badan, hilangnya libido, dan perubahan perilaku.
2. Periode awal- Tanda awal penyakit biasanya ditandai dengan gangguan penglihatan, sakit kepala, pusing, tidak stabil dan paresthesia. Pada sebagian besar pasien, penyakit ini berkembang secara bertahap, lebih jarang - serangan akut atau subakut. Dalam beberapa kasus, seperti yang disebut bentuk amiotrofik, tanda-tanda neurologis mungkin mendahului timbulnya demensia.
3. Periode yang diperluas- Biasanya terdapat kelumpuhan spastik progresif pada ekstremitas yang disertai tanda ekstrapiramidal, tremor, kekakuan, dan gerakan khas. Dalam kasus lain, mungkin terjadi ataksia, penurunan penglihatan, atau fibrilasi otot dan atrofi neuron motorik atas.

Ada beberapa bentuk klinis:

Spontan - klasik (sCJD)

Menurut konsep modern (teori prion), prion dalam bentuk penyakit ini muncul secara spontan di otak, tanpa penyebab eksternal yang terlihat. Penyakit ini biasanya menyerang orang yang berusia di atas 50 tahun dan terjadi dengan kemungkinan 1-2 kasus per juta penduduk. Awalnya, hal itu memanifestasikan dirinya dalam bentuk kehilangan ingatan singkat, perubahan suasana hati, dan hilangnya minat terhadap apa yang terjadi di sekitar. Selanjutnya, gejala demensia berkembang dengan segala konsekuensinya.

Keturunan (fCJD)

Penyakit ini terjadi pada keluarga di mana kerusakan gen protein prion diturunkan. Protein prion yang rusak jauh lebih rentan terhadap konversi spontan menjadi prion. Tanda-tanda dan perjalanan penyakitnya mirip dengan bentuk klasik.

Iatrogenik (1CJD)

Penyakit ini disebabkan oleh masuknya prion secara tidak sengaja ke dalam tubuh pasien selama intervensi medis. Sumber prion dulunya adalah obat-obatan, instrumen atau meninges tertentu yang diambil dari orang mati dan digunakan untuk menutup luka selama operasi otak. Tanda-tanda dan perjalanan penyakitnya mirip dengan bentuk klasik.

Opsi baru (nvCJD)

Penyakit ini pertama kali muncul pada tahun 1995 di Inggris dan sejak itu tidak lebih dari 100 orang meninggal karenanya. Kemungkinan besar, mereka terinfeksi produk daging yang mengandung prion sapi.

• gangguan jiwa dan gangguan sensorik,
• Gangguan kognitif global dan ataksia merupakan ciri khasnya.
• Beberapa kasus penyakit yang dimulai dengan kebutaan kortikal (varian Heidenhain) telah dijelaskan.
• Episindrom juga diwakili oleh kejang mioklonik.
• gejala serebelum terdeteksi 100%.

Metode diagnostik utama adalah biopsi otak intravital. Metode MRI dan PET juga digunakan.Ada gejala patognomonik elektroensefalografi.

Sindrom Gerstmann-Straussler-Scheinker adalah penyakit neurodegeneratif fatal yang jarang terjadi, biasanya bersifat familial, menyerang pasien berusia antara 20 dan 60 tahun. Kode A81.9. Sembilan di sini berarti “Infeksi virus yang lambat pada sistem saraf pusat, tidak ditentukan.”

Sindrom ini terjadi pada orang berusia 40-50 tahun dan ditandai terutama oleh ataksia serebelar, gangguan menelan dan fonasi, demensia progresif selama 6 hingga 10 tahun (durasi rata-rata penyakit ini adalah 59,5 bulan), setelah itu terjadi kematian. Masa inkubasi berlangsung dari 5 hingga 30 tahun.

Sedikit dipelajari. Penelitian sedang dilakukan pada tikus laboratorium dan hamster.

Insomnia keluarga yang fatal - penyakit keturunan (prion yang sebagian besar diturunkan) yang jarang dan tidak dapat disembuhkan, di mana pasien meninggal karena insomnia. Hanya 40 keluarga yang diketahui terkena penyakit ini.

Kode ICD sama dengan yang sebelumnya.

Penyakit ini dimulai antara usia 30 dan 60 tahun, dengan rata-rata 50 tahun. Penyakit ini berlangsung antara 7 hingga 36 bulan, setelah itu pasien meninggal.

Ada 4 tahap perkembangan penyakit.

• Pasien menderita insomnia yang semakin parah, serangan panik dan fobia. Tahap ini berlangsung rata-rata 4 bulan.
• Serangan panik menjadi masalah serius, dan halusinasi pun menyertainya. Tahap ini berlangsung rata-rata 5 bulan.
• Ketidakmampuan total untuk tidur, disertai penurunan berat badan yang cepat. Tahap ini berlangsung rata-rata 3 bulan.
• Pasien berhenti berbicara dan tidak bereaksi terhadap lingkungannya. Ini adalah tahap terakhir dari penyakit ini, yang berlangsung rata-rata 6 bulan, setelah itu pasien meninggal.

Obat tidur tidak membantu. Sama sekali.

Kuru, hampir tidak pernah terjadi saat ini, karena pemberantasan kanibalisme.

Menariknya, pada tahun 2009, ilmuwan Amerika membuat penemuan tak terduga: beberapa anggota suku Fore, berkat polimorfisme baru gen PRNP yang muncul relatif baru, memiliki kekebalan bawaan terhadap kuru.

Saat ini, tidak ada satu cara pun untuk menghentikan atau menghambat perkembangan penyakit prion.

Ada banyak penelitian yang sedang dilakukan.
Petunjuk utama:

• Obat – obat yang dapat menyembuhkan atau menghentikan/memperlambat perkembangan suatu penyakit
• Vaksin merupakan salah satu cara untuk mencegah penyakit
• Metode rekayasa genetika juga digunakan untuk menghasilkan hewan yang kebal terhadap penyakit prion.

Bagaimana perubahan genotipe dan komposisi protein akan mempengaruhi kehidupan mereka masih menjadi misteri.

Salah satu penemuan terbesar para ahli genetika ternyata hanya sedikit diperhatikan oleh pers dunia. Pekerjaan besar para ilmuwan terkemuka dunia untuk menguraikan genom manusia telah selesai - sekarang kita mengetahui struktur kimia semua gen kita. Tapi entah kenapa tidak ada sensasi. Ternyata tidak semua informasi yang diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan normal tubuh manusia tercatat dalam gen. Meskipun sekitar 100.000 gen telah diuraikan, hanya sepertiganya yang benar-benar “berfungsi” di tubuh manusia. Mengapa hal ini terjadi masih belum diketahui, namun diketahui bahwa struktur kimia gen terutama mengkodekan struktur kimia protein yang menyusun tubuh kita. Namun di mana informasi tentang penataan ruang tubuh kita, karakter dan kemampuan seseorang dicatat, ilmu pengetahuan belum mengetahuinya. Para ilmuwan sekali lagi menjadi yakin bahwa pengetahuan empiris dan material manusia tentang Kebijaksanaan Tuhan adalah proses yang tiada akhir.

Salah satu penemuan terbesar dalam biologi abad ke-20 adalah prion. Ahli biokimia Amerika Stanley Prusiner yang menemukannya pantas dianugerahi Hadiah Nobel pada tahun 1997. Faktanya adalah molekul protein dalam organisme hidup memiliki tiga tingkat struktur spasial. Dua yang pertama adalah heliks primer dan sekunder, mengingatkan pada heliks ganda pada lampu listrik. Struktur tersier adalah konfigurasi spasial volumetrik yang paling kompleks, secara lahiriah mengingatkan pada bola, dari spiral dua tingkat ini. Fungsi terpenting yang dilakukan oleh protein dalam sel hidup dan tubuh secara keseluruhan secara langsung bergantung pada struktur tersier.

Penyakit sapi gila. Penyakit ini menyerang otak sapi, namun juga bisa menular ke manusia melalui daging sapi yang dikonsumsi sebagai makanan. Infeksi jarang terjadi - tetapi jika terjadi, kematian hampir tidak mungkin dicegah.

Harus dikatakan bahwa penyakit seperti itu - yang disebut infeksi lambat - telah diketahui oleh dokter sejak lama (sejak lama diyakini bahwa penyakit tersebut disebabkan oleh virus “lambat” tertentu, yang tidak pernah diisolasi). Ini termasuk kuru, insomnia fatal familial, dan penyakit serupa pada mamalia. Sifat menular mereka pertama kali diketahui pada tahun 1957 untuk kuru, ditemukan oleh ahli virologi Amerika Daniel Carleton Gajdushek di New Guinea. Penyakit ini umum terjadi di kalangan suku Fore, yang tradisinya menetapkan bahwa anak laki-laki harus memakan otak mentah orang tua mereka yang telah meninggal. Gaidushek membuktikan hubungan antara infeksi Kuru dan ritual kanibalisme dan menghabiskan banyak upaya untuk memberantas kebiasaan berbahaya ini. Penyakit ini berhasil dikalahkan, dan pada tahun 1976, Gajdushek, bersama dengan Baruch Blumberg, dianugerahi Hadiah Nobel.

Agen misterius “infeksi lambat” baru ditemukan pada tahun 1982 oleh ahli biokimia Amerika Stanley Prusiner, dan pada tahun 1997 penemuannya dianugerahi Hadiah Nobel.

Peneliti ini mengusulkan istilah “prion” (dari bahasa Inggris prion - infeksi protein) untuk merujuk pada protein yang menyebabkan sejumlah penyakit serius. Prion adalah formasi yang sangat tidak biasa dan dalam banyak hal masih misterius. Istilah “prion” sendiri masih asing bahkan di kalangan banyak ahli biologi, tak terkecuali masyarakat umum. Pada saat yang sama, penemuan prion, tentu saja, merupakan salah satu pencapaian paling cemerlang dalam genetika molekuler dalam dua puluh tahun terakhir.

Jelas bahwa agen patogen harus berkembang biak, jika tidak maka tidak akan menimbulkan ancaman bagi organisme yang terinfeksi. Hingga saat ini, ilmu pengetahuan hanya mengetahui satu cara untuk mereproduksi virus dan organisme hidup (dari hewan bersel tunggal hingga hewan tingkat tinggi) - melalui pembawa hereditas, molekul DNA dan RNA (asam deoksiribonukleat dan ribonukleat).

Prion - bukan sel atau virus, tetapi hanya molekul protein khusus - tidak mengandung DNA atau RNA. Namun, begitu berada di dalam sel, prion dapat menginfeksinya dan, dalam arti tertentu, berkembang biak di dalamnya.

Prusiner menemukan terbuat dari apa tali padat dan plak yang terbentuk di otak hewan yang terkena penyakit prion. Ternyata molekul salah satu protein ada di sel jaringan saraf dalam dua bentuk - normal dan “abnormal” (prion). Kedua jenis protein ini memiliki urutan asam amino yang identik, tetapi molekulnya berbeda dalam kemasan spasialnya. Dan jika protein normal sama sekali tidak mengganggu aktivitas sel (meskipun masih belum sepenuhnya jelas apa fungsinya), maka protein "abnormal" (alias prion), begitu berada di jaringan saraf, akan membentuk agregat yang tidak larut.

Tapi inilah hal yang paling aneh: ternyata molekul protein normal, segera setelah bersentuhan dengan prion, berubah menjadi prion dan mengubah struktur spasialnya! Hanya sejumlah kecil molekul prionisasi yang cukup untuk memulai reaksi berantai yang merusak sel. Prion bertindak sebagai agen infeksi yang menginfeksi molekul normal dan dengan cara ini mereproduksi struktur spasialnya. Ini adalah metode reproduksinya.

Apa yang telah dikatakan jelas tidak sesuai dengan gagasan yang ada tentang cara transmisi informasi herediter dalam sel.

Kami diajari di sekolah bahwa semua sifat molekul protein ditentukan oleh urutan asam aminonya, yang dibaca dari molekul RNA, yang selanjutnya disintesis pada gen, yaitu pada matriks DNA. Namun penemuan prion menunjukkan bahwa urutan asam amino tidak menentukan seluruh sifat-sifatnya.

Sejarah Singkat Penemuan Prion

Semua sifat (karakter) organisme hidup ditentukan oleh gen. Perubahan sifat terjadi akibat adanya perubahan (mutasi) pada gen. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa di dalam DNA yang menyusun gen, informasi tentang struktur protein dan RNA, molekul utama yang menjalankan fungsi seluler, “dicatat” dengan cara yang khusus. Ketika sel mutan membelah, sel anak menerima salinan gen mutan; Ini adalah bagaimana pewarisan karakteristik yang berubah terjadi. Pola pewarisan mutasi mengikuti aturan tertentu yang disebut pola Mendel. Kebenaran ini tidak dapat diubah dan tidak diragukan lagi, namun, sebagaimana telah menjadi jelas dalam beberapa tahun terakhir, kebenaran ini memerlukan tambahan yang signifikan. Penambahan ini dikaitkan dengan studi tentang beberapa sifat pada objek genetik model - ragi Saccharomyces (dalam kehidupan sehari-hari dikenal sebagai ragi roti).

Nilai ragi sebagai objek genetik disebabkan oleh fakta bahwa, di satu sisi, ia merupakan organisme bersel tunggal; di sisi lain, sel ragi sangat mirip organisasinya dengan sel organisme tingkat tinggi, termasuk manusia. Cukuplah dikatakan bahwa dari 24 ribu gen yang menyusun genom manusia, sekitar 2 ribu gen memiliki struktur dan fungsi yang mirip dengan gen ragi.

Studi genetik yang sangat baik tentang ragi telah menunjukkan bahwa kemunculan dan pewarisan sifat-sifat tertentu tidak dapat dijelaskan dalam kerangka konsep klasik. Frekuensi kemunculannya beberapa kali lipat lebih tinggi daripada frekuensi mutasi; memperlakukan sel dengan bahan kimia tertentu dalam konsentrasi yang sangat rendah “menyembuhkan” sel tersebut (yaitu, mereka kembali ke keadaan normal), namun penyembuhan ini bersifat reversible - the perubahan terjadi lagi. Pewarisan ciri-ciri ini dalam serangkaian generasi sel tidak sesuai dengan hukum Mendel.

Penjelasan tentang sifat mereka pertama kali dikemukakan oleh ahli genetika Amerika Reed Wikner pada tahun 1994. Dia menyarankan itu

Karakteristik ini ditentukan bukan oleh mutasi pada DNA, tetapi oleh perubahan konformasi khusus pada molekul protein, didukung secara autokatalitik, yang menentukan kemungkinan pewarisannya.

Analog dari determinan protein herediter adalah prion mamalia - kelas khusus agen infeksi, murni protein, berbeda dengan virus yang tidak mengandung asam nukleat, agen penyebab penyakit neurodegeneratif seperti "penyakit sapi gila", penyakit Creutzfeldt-Jakob pada manusia , dll. Transformasi prion didasarkan pada Protein ragi dan mamalia mengalami transformasi serupa dalam struktur molekul protein. Hipotesis Wikner hanya menyangkut dua faktor penentu keturunan prion yang diketahui pada saat itu. Pada tahun-tahun berikutnya, lima prion lagi ditemukan dalam ragi, dan satu prion ditemukan dalam cetakan subspora.

Lambat laun menjadi jelas bahwa pewarisan prion (protein) pada organisme tingkat rendah bukanlah sesuatu yang luar biasa. Selain itu, gagasan mulai diungkapkan bahwa konversi protein prion memungkinkan sel untuk beradaptasi dengan perubahan kondisi keberadaan ragi lebih efektif daripada yang terjadi karena mekanisme klasik yang terkait dengan terjadinya mutasi dan seleksi alam selanjutnya. Dalam kasus hereditas protein, perubahan sifat sel terjadi tanpa mengubah materi genetiknya, yaitu bersifat reversibel.

Penemuan S. Prusiner memaksa para ilmuwan untuk berbicara tentang jenis hereditas baru - prion, hereditas protein, yaitu. transfer informasi dapat terjadi tidak hanya melalui struktur kimia gen. Saat ini keberadaan hereditas tersebut telah dibuktikan oleh para ilmuwan baik dalam maupun luar negeri. Sangat penting bagi kita bahwa di sini kita mengamati perpindahan dari protein ke protein informasi struktural dan tiga dimensi, yang dapat mengkodekan organisasi spasial organisme hidup (struktur tubuh kita, ciri-ciri anatomi individu dari berbagai orang, bangsa dan balapan).

Penemuan umat manusia yang jauh lebih kuno adalah telegoni. Fenomena ini baru pertama kali ditemui oleh para peternak. Mereka dengan cepat menjadi yakin bahwa hal terpenting untuk melestarikan ras tersebut adalah melindungi hewan ras murni dari persilangan yang tidak disengaja, karena meskipun pembuahan tidak terjadi, betina tersebut tidak akan pernah menghasilkan ras murni di masa depan. Artinya, entah bagaimana ada transfer informasi herediter yang termasuk dalam alat herediter betina, dan keturunan berikutnya dibentuk berdasarkan hereditas yang dimanjakan oleh “orang asing”. *

* Kapitsa S.P., Kurdyumov S.P., Malinetsky G.G. Sinergis dan prakiraan masa depan. - M., 2001

Contoh yang mencolok adalah eksperimen yang dilakukan pada paruh pertama abad ke-20 dalam menyilangkan kuda ras murni dengan hewan berkuku yang lebih kuat - zebra. Ketika, setelah serangkaian persilangan yang gagal dengan zebra jantan, kuda betina dipindahkan lagi ke peternakan pejantan, mereka mulai melahirkan anak kuda dari kuda jantan ras asli dengan warna yang meniru garis vertikal zebra, yang tidak pernah terlihat pada kuda normal. .

Dan contoh kedua. 1957, Moskow. Festival Pemuda dan Pelajar Sedunia. Liburan ini - "pendewaan kebebasan dan cinta" - berakhir bagi sebagian pecinta "nafsu Afrika" dengan kelahiran anak-anak kulit hitam, dan bagi mereka yang berhasil, bisa dikatakan, melakukan "tanpa konsekuensi", "konsekuensi" seperti itu ” terjadi pada putra dan putri mereka. Ya, ya, anak-anak mereka yang berkulit putih, yang lahir dari pernikahan sah dari suami berkulit putih, yang tiba-tiba mulai memiliki anak berkulit hitam! Artinya nenek moyang kita tidak sebodoh itu, yang menjaga kehormatan putri mereka dan berkata: “Rumah yang jujur ​​​​lebih berharga daripada kehidupan!” Dan kehidupan yang tidak bermoral jelas tidak cocok untuk generasi muda di masa depan. Orang-orang seperti itu jarang membanggakan kesehatan dan umur panjang.

Mekanisme fenomena misterius ini tidak dapat dijelaskan dari sudut pandang genetika klasik abad ke-20, namun kini, dengan mengetahui keberadaan hereditas prion, kita dapat melihat kembali masalah ini. Saat menyiapkan artikel, materi dari publikasi Gazeta.ru digunakan.