الجوانب الحديثة لعلاج التهاب القولون التقرحي غير النوعي عند الأطفال. حمض أمينوساليسيليك مؤشرات لاستخدام أمينوساليسيلات
تعتمد طبيعة النظام الغذائي لمرض كرون على موقع ومدى الضرر المعوي، ومرحلة المرض، وكذلك مدى تحمل المريض لبعض الأطعمة. خلال فترة التفاقم، يتم وصف الوجبات الكسرية 5-6 مرات في اليوم. يجب زيادة محتوى البروتين في النظام الغذائي، خاصة في حالة الإسهال المستمر، إلى 1.3-2 جم / كجم يوميًا. في المرحلة الحادة، يجب أن يكون النظام الغذائي لطيفًا ميكانيكيًا وكيميائيًا مع نسبة عالية من البروتين والفيتامينات، واستبعاد الحليب إذا كان غير متسامح، وكمية محدودة من الألياف النباتية الخشنة، خاصة عندما تكون مناطق الأمعاء ضيقة. تتوافق هذه الشروط مع النظام الغذائي رقم 4 ثم رقم 46 (انظر فصل "علاج التهاب الأمعاء المزمن").
في حالة حدوث تلف كبير في الأمعاء الدقيقة خلال فترة التفاقم، يوصى باتباع نظام غذائي أحادي معوي متوازن (انظر الفصل "علاج سوء الامتصاص ومتلازمات الهضم") يحتوي على البروتين المتحلل والدهون والكربوهيدرات باستثناء اللاكتوز والألياف. في حالة الإرهاق الكبير للمرضى والإسهال المستمر، يشار إلى التغذية الوريدية، وهي ضرورية أيضًا في علاج الآفات المعوية مثل الناسور وعمليات الانسداد ومتلازمة الأمعاء القصيرة، وكذلك في إعداد المرضى للجراحة الذين يعانون من نقص الوزن واضطرابات التمثيل الغذائي. .
2. علاج متلازمة سوء الامتصاص
يعد علاج متلازمة سوء الامتصاص، وتصحيح الاضطرابات الأيضية، واختلال الفيتامينات، والعناصر الدقيقة، وأكسالات البول المعوية أمرًا في غاية الأهمية في العلاج المعقد لمرض كرون ويسمح بمغفرة أسرع.
يتم تنفيذ هذا الاتجاه لبرنامج العلاج بنفس الطريقة الموضحة في الفصل. "علاج التهاب الأمعاء المزمن" و"علاج متلازمات سوء الامتصاص والهضم".
3. العلاج المرضي الأساسي
تؤثر الأدوية الأساسية على العوامل المسببة للأمراض لمرض كرون وهي أساس علاجه.
3.1. العلاج بالأدوية التي تحتوي على حمض 5-أمينوساليسيليك (5-asc)
وتشمل هذه الأدوية سلفاسالازين، وسالازوبيريدازين، وكذلك 5-ASA على شكل سالوفالك، وميسالازين، وميساكول، وما إلى ذلك.
يتم وصف آلية عمل هذه العوامل بالتفصيل في الفصل. "علاج التهاب القولون التقرحي غير المحدد." الجانب الأكثر أهمية هو تثبيط مسار الليبوكسيجيناز لتحويل حمض الأراكيدونيك، الذي تعمل منتجاته الأيضية كوسيط للالتهابات.
عملية في الأمعاء، فضلا عن تأثير مناعي (هذه التأثيرات ناتجة عن 5-ASA).
علاج سلفاسولوسين أ.ر.توصي زلاتكينا (1994) بالبدء بجرعة 0.5 جرام 4 مرات يوميًا، وبعد 2-3 أيام تضاعف الجرعة، وبعد أسبوع تتم زيادتها إلى 2 جرام 4 مرات يوميًا، وفي الحالات الشديدة - ما يصل إلى 2 جرام. 5 مرات يوميا خلال 2-3 أسابيع. قد تكون الجرعة اليومية من السلفاسالازين في بعض الحالات 4-6 ر.لا يتم تنظيم مدة العلاج بالسلفاسالازين بشكل صارم، بل يتم تحديدها من خلال ديناميكيات المرض ويمكن أن تكون من 3-4 أسابيع إلى 3-4 أشهر أو أكثر.
تحتوي الأدبيات على بيانات عن العلاج بالأدوية التي تحتوي على 5-ASA لمدة عام أو حتى لفترة أطول (Plame K., 1980). فعالية العلاج باستخدام السلفاسالازين لالتهاب اللفائفي الطرفي أقل من فعالية علاج داء كرون في القولون. ويفسر ذلك حقيقة أن تحلل السلفاسالازين إلى 5-ASA وسلفابيريدين يحدث تحت تأثير البكتيريا القولونية.
العقار سالازوبيريدازيناستخدم 2 جرام يوميًا لمدة 4 أسابيع، والأسابيع 3-4 القادمة - 1.5 جرام يوميًا.
5-حمض الامشوساليسيليك(سالوفالك، ميسالازين) يوصف 3 جرام يوميا. فعالية الدواء أعلى وتحمله أفضل من السلفاسالازين والسالازوبيريدازين.
تتجلى الآثار الجانبية للأدوية التي تحتوي على 5-ASA في اضطرابات عسر الهضم، والطفح الجلدي، ونقص الكريات البيض، وندرة المحببات (سولفاسالازين، سالازوبيريدازين)، لذلك من الضروري التحقق من التحليل دممرة واحدة كل 10 أيام.
يتعلق الاختراع الحالي بحمض البنزويك 5-أمينو-2-(-D-galactopyranosyloxy) أو حمض البنزويك 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)، والتي يتم وصفها بالصيغة العامة:
أو ملح مقبول صيدلانياً منه، تركيبة صيدلانية ذات تأثير علاجي لالتهاب القولون التقرحي، تعتمد على هذه المركبات، بالإضافة إلى عامل علاجي للاستخدام في التهاب القولون التقرحي، بما في ذلك 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوزيلوكسي)حمض البنزويك كحمض العنصر النشط، حمض البنزويك 5-أمينو-2-(-D-galactopyranosyloxy) أو حمض البنزويك 5-amino-2-(-D-glucopyranosyloxy) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يمكن توصيل مركب الاختراع الحالي بشكل فعال إلى القولون كموقع عمله، ويخضع للتحلل بواسطة النباتات البكتيرية المعوية، بحيث يتم إنتاج حمض 5-أمينوساليسيليك كعنصر نشط في القولون. 3 ن. f-ly، 1 طاولة، 9 مريض.
رسومات لبراءة الاختراع RF 2341529
مجال التكنولوجيا
يتعلق الاختراع الحالي بحمض البنزويك 5-أمينو-2-(-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي) (يشار إليه فيما يلي باسم "المركب"، الموصوف بالصيغة العامة، أو 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوسيلوكسي)حمض البنزويك ( يشار إليه فيما يلي باسم "المركب" الموصوف بالصيغة العامة، أو الملح المقبول صيدلانياً منه
بالإضافة إلى ذلك، يتعلق الاختراع الحالي بعامل علاجي للاستخدام في التهاب القولون التقرحي، يشتمل على المركب كمكون نشط أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
مثال رائع من الفن
يحتوي حمض 5-أمينوساليسيليك (المشار إليه فيما بعد باسم "5-ASA") على نشاط كاسح للجذور الحرة (DPPHL)، وكسح بيروكسيد الهيدروجين، وكسح أيونات الهيبوكلوريت، وتثبيط بيروكسيد الدهون، والتخليق الحيوي لليوكوترين B4، وبالتالي يستخدم كعامل علاجي للقرحة. التهاب القولون (UC) ومرض كرون (CD)، يُصنفان عمومًا على أنهما أمراض التهاب الأمعاء (IBD)، وهي أمراض التهابية يصعب علاجها، وتتطلب دورات علاجية طويلة، قد تتناوب خلالها فترات المغفرة والتفاقم (انظر: على سبيل المثال، وثيقة غير براءة الاختراع 1).
ومع ذلك، فمن المعروف أن 5-ASA الذي يتم تناوله عن طريق الفم، في حد ذاته، يتم امتصاصه بسرعة وبشكل كامل في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة وكمية صغيرة فقط من 5-ASA، الذي يمارس تأثيره من خلال العمل الموضعي على موقع الالتهاب. ، يتم تسليمها إلى منطقة القولون في موقع الإصابة (انظر، على سبيل المثال، وثيقة عدم براءة الاختراع 3).
في هذا الصدد، لغرض توصيل 5-ASA إلى الموقع المستهدف المطلوب في القولون، تمت دراسة نظام توصيل الدواء (المشار إليه فيما يلي باسم DDS) للأدوية الأولية 5-ASA و5-ASA (انظر، على سبيل المثال، وثائق غير براءات الاختراع 1 و 2 و 4).
يوجد عقار 5-ASA SLD، الاسم التجاري Pentase (علامة تجارية مسجلة)، من تصنيع شركة Nisshin Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.، وهو مصمم لتحقيق الإطلاق التدريجي لـ 5-ASA في منطقة تمتد من الأمعاء الدقيقة إلى القولون عن طريق الطلاء 5-ASA مع طبقة مسامية من إيثيل السليلوز (انظر، على سبيل المثال، وثائق غير البراءات 1 و2). ومع ذلك، فمن المعروف أن كمية كبيرة من 5-ASA يتم نقلها إلى البلازما بعد تناول Pentaza عن طريق الفم إلى شخص بالغ في حالة الصيام بجرعة 1000 مجم مثل 5-ASA، على الرغم من انخفاض تركيز البلازما لمادة الدواء غير المتغيرة. عند حد أدنى لمستوى الرابع عشر (C max = 1448.6 ± 586.4 نانوغرام / مل) مقارنة بالإعطاء الفموي لـ 5-ASA وحده (انظر، على سبيل المثال، وثيقة عدم براءة الاختراع 5).
علاوة على ذلك، هناك عقار سالازوسلفابيريدين، وهو دواء أولي لـ 5-ASA (يشار إليه فيما بعد باسم "SASP") (الاسم التجاري: سالازوبيرين (علامة تجارية مسجلة)، تم تصنيعه بواسطة شركة فايزر)، وفيه المجموعة الأمينية المكونة من 5- يتم نيتريد ASA (انظر، على سبيل المثال، وثيقة غير براءة الاختراع 3). يتم استقلاب هذا المركب إلى 5-ASA بواسطة البكتيريا المعوية الموجودة في القولون، والتي تحتوي على إنزيم يقلل مجموعة الآزو. على الرغم من أنه قد وجد أن SASP فعال في علاج التهاب القولون التقرحي، إلا أن هناك مشاكل مرتبطة بتفاعلات جانبية مختلفة، مثل فرط الحساسية للدواء والعقم عند الذكور والغثيان والصداع، والتي يسببها السلفابيريدين (SP)، الذي يتكون بعد تحلل SASP. عن طريق البكتيريا المعوية (انظر، على سبيل المثال، وثيقة غير متعلقة ببراءة الاختراع 3).
بالإضافة إلى ذلك، فإن ميثيل 5-أمينو-2-(-د-جلوكوبيرانوسيلوكسي)بنزوات وميثيل 2-أسيتوكسي-5-(-د-جلوكوبيرانوسيلامينو)بنزوات، وهي جليكوسيدات الجلوكوز من ميثيل 5-أمينوساليسيلات، تُعرف باسم الأدوية الأولية الأخرى. قابلية الذوبان في الماء (انظر، على سبيل المثال، وثائق عدم براءات الاختراع رقم 6 و7). على الرغم من التأكد من سلامة هذه المركبات، إلا أن تأثيرها العلاجي في التهاب القولون التقرحي لم يتم دراسته بشكل كامل.
بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن أنه بالإضافة إلى 5-ASA، يتم استخدام عامل علاجي مثل ديكساميثازون أو جليكوسيد بريدنيزولون مع الجلوكوز أو ما شابه كدواء أولي لمركب الستيرويد في علاج التهاب القولون التقرحي (انظر، على سبيل المثال، غير - وثيقة براءة الاختراع 1). الغرض من استخدام هذا المركب هو الحصول على دواء محدد يتم توصيله إلى القولون. ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن أنه بعد تناول الفئران داخل المعدة، يتم تسليم 60٪ فقط من مشتق الجلوكوز من الديكساميثازون إلى الأعور ويتم تسليم 15٪ فقط أو أقل من مشتق الجلوكوز من البريدنيزولون إلى الأعور.
كما هو مذكور أعلاه، لا توجد حاليًا أدوية معروفة لعلاج التهاب القولون التقرحي تكون آمنة، ويمكن إعطاؤها على مدى فترة طويلة من الزمن، ويمكن أن توصل بشكل فعال 5-ASA، وهو عامل علاجي لالتهاب القولون التقرحي، إلى القولون. إلى موقع الآفة، مع امتصاص أو استقلاب قليل أو معدوم في المعدة أو الأمعاء الدقيقة العليا.
[وثيقة براءة الاختراع 1] JP-B-60-501105
[وثيقة غير براءة اختراع 1] فوليا فارماكول. اليابان. 104، ص. 447-457 (1994)
[وثيقة غير براءة اختراع 2] فوليا فارماكول. اليابان. 104، ص. 303-311 (1994)
[وثيقة غير براءة اختراع 3] المجلة الاسكندنافية لأمراض الجهاز الهضمي، 23، ص. 107-112 (1988)
[وثيقة غير متعلقة ببراءة الاختراع 4] المراجعات المتقدمة لتوصيل الأدوية، 7، ص. 143-199 (1991)
[وثيقة عدم براءة الاختراع رقم 5] ياكوري تو شيريو، 22 (ملحق 10)، ص. S2467-2495 (1994)
[وثيقة عدم براءة الاختراع رقم 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4)، ص. 143-148 (1991)
[وثيقة غير براءة اختراع 7] Archiv der Pharmazie An International Journal الصيدلانية والكيمياء الطبية, 332(9)، ص. 321-326 (1999)
الكشف عن الاختراع
المشاكل التي يحلها الاختراع
الهدف من الاختراع الحالي هو تطوير عامل علاجي لعلاج التهاب القولون التقرحي، والذي يمكن من خلاله توصيل 5-ASA، المستخدم كعامل علاجي لالتهاب القولون التقرحي، إلى القولون، إلى موقع الآفة، دون امتصاصه أو استقلابه في المعدة أو الأمعاء الدقيقة العلوية، ويمكن تناوله بأمان على مدى فترة طويلة من الزمن.
أدوات لحل المشاكل القائمة
نتيجة للبحث المكثف، وجد مخترعو الاختراع الحالي مركبًا يمكن من خلاله تحقيق الأهداف المذكورة أعلاه، وهو موضوع الاختراع الحالي.
يمكن أن يشتمل الاختراع الحالي على مركب، أو مركب، أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
علاوة على ذلك، قد يشتمل الاختراع الحالي على تركيبة صيدلانية تحتوي على المركب، أو المركب، أو ملح مقبول صيدلانيًا منه كعنصر نشط، بالإضافة إلى عامل علاجي لعلاج التهاب القولون التقرحي، بما في ذلك المركب أو المركب أو المركب (للتيسير، فيما بعد سيتم الإشارة إليهم جميعا كما يشار إليهم بشكل جماعي باسم "مركب الاختراع الحالي") أو ملح مقبول صيدلانيا منه باعتباره العنصر النشط.
بما أن مركب الاختراع الحالي يتم استقلابه إلى 5-ASA بواسطة النباتات البكتيرية المعوية، عند استخدام مركب الاختراع الحالي، يمكن تقليل الآثار الجانبية الجهازية ويصبح من الممكن إعطاء جرعة عالية نسبيًا على المدى الطويل.
فيما يلي تعريف للمصطلحات المستخدمة في الاختراع الحالي.
يشير مصطلح "التهاب القولون التقرحي" إلى التهاب تآكلي غير محدد في القولون مجهول السبب، يؤثر بشكل رئيسي على الغشاء المخاطي وغالباً ما يؤدي إلى تكوين تآكلات وتقرحات.
أدناه الوصف الحالي موصوف بمزيد من التفاصيل.
يمكن تحضير مركب الاختراع الحالي، على سبيل المثال، وفقًا للطريقة التالية من مركب معروف أو وسيط يمكن تحضيره بسهولة. عند تحضير مركب الاختراع الحالي، إذا كانت المادة البادئة تحتوي على بديل قد يؤثر على التفاعل، وفقًا للاستراتيجية العامة، يتم تنفيذ التفاعل بعد حماية المادة البادئة بمجموعة حماية مناسبة وفقًا لإجراء معروف. علاوة على ذلك، بعد الانتهاء من التفاعل، يمكن إزالة مجموعة الحماية المذكورة بواسطة إجراء معروف.
طريقة الحصول على 1
(في الصيغ المذكورة أعلاه، R 1 عبارة عن ألكيل خطي أو متفرع يحتوي على من 1 إلى 6 ذرات كربون؛ R 2 هو D-glucopyranosyl أو D-galactopyranosyl (كل مجموعة هيدروكسيل في R 2 يمكن حمايتها بواسطة مجموعة حماية مثل الأسيتيل) وX تعني ذرة الهالوجين مثل الفلور والكلور والبروم واليود).
المرحلة 1
هذه الخطوة هي أسترة مركب معروف ويمكن تنفيذها وفقًا لإجراء معروف (انظر الوثيقة غير المتعلقة ببراءة الاختراع 7). يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل ضمن نطاق مقبول من 20 درجة مئوية إلى 200 درجة مئوية. بشكل عام، يمكن أن يختلف المذيب المستخدم في التفاعل اعتمادًا على نوع إستر حمض الكربوكسيل المنتج، ويمكن أن تشتمل أمثلة ذلك على كحولات مثل الميثانول والإيثانول. قد تشتمل أمثلة الحمض على أحماض غير عضوية مثل حمض الهيدروكلوريك وحمض الكبريتيك. يختلف زمن التفاعل حسب نوع المادة الأولية المستخدمة، ودرجة حرارة التفاعل، ويتراوح بشكل عام من ساعة واحدة إلى 72 ساعة.
المرحلة 2
هذه الخطوة هي تكثيف مركب مع مركب يتم الحصول عليه عن طريق هالوجين الجلوكوز أو الجالاكتوز في موضع شاذ، والذي يمكن تنفيذه بطريقة معروفة في حد ذاتها (انظر وثيقة غير براءة الاختراع 7). يحدث هذا التفاعل عن طريق عكس التكوين في وجود محفز. يمكن أن تشتمل أمثلة المحفز لهذا التفاعل على أكسيد الفضة (I)، وأكسيد الزئبق (II) وAgOCOR 3 (يشير R 3 إلى ألكيل خطي أو متفرع يحتوي على 1 إلى 6 ذرات كربون). وبشكل عام، فإن المذيب المستخدم في التفاعل ليس محدودًا بشكل خاص طالما أنه لا يشارك في التفاعل، ويمكن ذكر الكينولين كمثال على ذلك. يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل ضمن نطاق مقبول من 0 درجة مئوية إلى 100 درجة مئوية. قد يختلف زمن التفاعل حسب نوع المادة الأولية المستخدمة، ودرجة حرارة التفاعل، وما إلى ذلك، ويتراوح من ساعة واحدة إلى 72 ساعة. علاوة على ذلك، إذا رغبت في ذلك، يمكن إزالة مجموعة الحماية لكل مجموعة هيدروكسيل في R 2 للمركب الناتج بواسطة تقنيات معروفة.
بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من أن مركب المادة الأولية متاح تجاريًا، فإنه يمكن أيضًا تحضيره، على سبيل المثال، من خلال الإجراء التالي. هذا التفاعل هو تفاعل الهالوجين في الموضع الشاذ للسكر مثل الجلوكوز أو الجالاكتوز، ويمكن إجراؤه بطرق معروفة في حد ذاته. يمكن أن تشتمل أمثلة العامل المهلجن بشكل عام على بروميد الهيدروجين في حمض أسيتيك، أوكسي بروميد الفوسفور، أوكسي كلوريد الفوسفور، وما شابه ذلك. بشكل عام، المذيب المستخدم في التفاعل ليس محدودًا بشكل خاص طالما أنه لا يشارك في التفاعل، وأمثلة عليه يمكن أن تشتمل على مذيبات تحتوي على هالوجين مثل كلوريد الميثيلين، والكلوروفورم، و1،2-ثنائي كلورو إيثان. يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل ضمن نطاق مقبول من 0 درجة مئوية إلى 100 درجة مئوية. قد يختلف زمن التفاعل حسب نوع المادة الأولية المستخدمة أو درجة حرارة التفاعل ويتراوح من ساعة واحدة إلى 72 ساعة.
المرحلة 3
هذه الخطوة هي هدرجة المركب ويمكن تنفيذها بتقنيات معروفة في حد ذاتها (انظر وثيقة غير البراءة 7). يمكن تنفيذ هذا التفاعل، على سبيل المثال، في وجود محفز معدني في مذيب مناسب، بشكل عام في جو هيدروجيني عند ضغط من 1 إلى 10 ضغط جوي وعند درجة حرارة من 0 درجة مئوية إلى 100 درجة مئوية. يمكن أن تشتمل أمثلة المحفز المعدني عمومًا على البلاديوم على كربون، البلاديوم الأسود، ثاني أكسيد البلاتين، البلاتين على الكربون، وما شابه ذلك. إن اختيار المذيب المستخدم في هذا التفاعل ليس محدودًا بشكل خاص طالما أنه لا يشارك في التفاعل، وقد تشمل أمثلة المذيبات المناسبة الإيثرات مثل رباعي هيدروفيوران، 1،4-ديوكسان و1،2-ديميثوكسي إيثان، والكحولات مثل هذه. مثل الميثانول والإيثانول، والأميدات مثل N،N-ثنائي ميثيل فورماميد وN،N-ثنائي ميثيل أسيتاميد، والهيدروكربونات مثل البنزين والتولوين والزيلين، ومخاليط من هذه المذيبات. قد يختلف زمن التفاعل اعتمادًا على نوع المادة الأولية المستخدمة في التفاعل، ودرجة حرارة التفاعل، ويتراوح عمومًا من ساعة واحدة إلى 48 ساعة.
بالإضافة إلى ذلك، إذا رغبت في ذلك، في المركب الناتج، يمكن إزالة مجموعة الحماية لكل مجموعة هيدروكسيل في R 2 وفقًا للتقنيات المعروفة.
المرحلة 4
هذه الخطوة هي التحلل المائي لإستر حمض الكربوكسيل للمركب ويمكن تنفيذها وفقًا لتقنيات معروفة في حد ذاتها. يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل في نطاق مناسب من 0 درجة مئوية إلى 100 درجة مئوية. المذيب المستخدم في هذا التفاعل ليس محدودًا بشكل خاص طالما أنه لا يشارك في التفاعل، ويمكن أن تشتمل أمثلة المذيب المناسب على كحولات مثل الميثانول والإيثانول. قد تتضمن أمثلة القاعدة قواعد غير عضوية مثل هيدروكسيد الصوديوم وهيدروكسيد البوتاسيوم. قد يختلف زمن التفاعل تبعًا لنوع المادة الأولية المستخدمة في التفاعل أو درجة حرارة التفاعل، ويتراوح عمومًا من ساعة واحدة إلى 72 ساعة.
بالإضافة إلى ذلك، كمثال لطريقة أخرى تستخدم لتحضير المركب، يتم وصف إجراء آخر أدناه.
[في الصيغ المعطاة، تم وصف R 1 و R 2 أعلاه. يمثل X 1 ذرة الهالوجين مثل ذرة الفلور أو الكلور أو البروم أو اليود].
المرحلة 1
هذه الخطوة عبارة عن تفاعل أسترة لمركب معروف ويمكن تنفيذها وفقًا لإجراء معروف (انظر وثيقة عدم براءة الاختراع 7). يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل في نطاق مناسب من 20 درجة مئوية إلى 200 درجة مئوية. يمكن أن يختلف المذيب المستخدم عمومًا في التفاعل اعتمادًا على نوع إستر حمض الكربوكسيل المنتج، ويمكن أن تشتمل أمثلة ذلك على كحولات مثل الميثانول والإيثانول. قد تشتمل أمثلة الحمض على أحماض غير عضوية مثل حمض الهيدروكلوريك وحمض الكبريتيك. قد يختلف زمن التفاعل اعتمادًا على نوع المادة الأولية المستخدمة في التفاعل أو درجة حرارة التفاعل ويتراوح بشكل عام من ساعة واحدة إلى 72 ساعة.
المرحلة 2
هذه المرحلة عبارة عن تفاعل تكثيف لمركب مع مشتق الجلوكوز أو الجالاكتوز ويمكن إجراؤه وفقًا لإجراءات معروفة في حد ذاتها. في هذا التفاعل، نظرًا لأنه لا يمكن التحكم في تكوين الموضع الشاذ، فمن الضروري فصل وتنقية الدياستيريومر الفردي بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام السيليكا أو ما شابه. باستخدام إجراء الفصل هذا، يمكن الحصول على المركبات ذات تكوينات الموضع الشاذة (شكل β وشكل β). تتضمن أمثلة القاعدة المستخدمة في هذا التفاعل 1،5-ديازابيسيكلو-5-نونين، 1،4-ديازابيسيكلوأوكتان و1،8-ديازابيسيكلو-7-أونديسين. بشكل عام، لا يكون المذيب المستخدم في التفاعل محدودًا بشكل خاص طالما أنه غير متضمن في التفاعل، ومن الأمثلة عليه الأسيتونيتريل وثنائي ميثيل سلفوكسيد. يتم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل في نطاق مناسب من 0 درجة مئوية إلى 100 درجة مئوية. قد يختلف زمن التفاعل تبعًا لنوع المادة الأولية المستخدمة في التفاعل، ودرجة حرارة التفاعل، وما إلى ذلك، ويكون عمومًا من ساعة واحدة إلى 72 ساعة. علاوة على ذلك، إذا رغبت في ذلك، في المركب الناتج، يمكن إزالة مجموعة الحماية لكل مجموعة هيدروكسيل في R 2 وفقًا للتقنيات المعروفة.
يمكن عزل مركب الاختراع الحالي الذي تم الحصول عليه بالطريقة الموصوفة وتنقيته باستخدام تقنيات معروفة في حد ذاتها، مثل التركيز، تبادل المذيبات، نقل الطور، استخلاص المذيبات، التبلور، إعادة البلورة، التقطير التجزيئي أو الفصل اللوني.
يمكن استخدام مركب الاختراع الحالي كدواء كما تم استلامه أو يمكن تحويله إلى ملح مقبول صيدلانياً منه بطريقة معروفة.
قد يشتمل المصطلح "ملح" لمركب الاختراع الحالي كما هو مستخدم هنا على ملح مقبول صيدلانيًا، على سبيل المثال، أملاح الأحماض غير العضوية مثل حمض الهيدروكلوريك، وحمض الكبريتيك، وحمض النيتريك، وحمض الفوسفوريك، وحمض الهيدروفلوريك، وحمض الهيدروبروميك، والأملاح. من الأحماض العضوية مثل حمض الخليك وحمض الطرطريك وحامض اللبنيك وحامض الستريك وحامض الفوماريك وحمض الماليك وحمض السكسينيك وحمض الميثان سلفونيك وحمض الإيثان سلفونيك وحمض البنزين سلفونيك وحمض التولوين سلفونيك وحمض النفثالين سلفونيك وحمض الكامفور سلفونيك وكذلك أملاح القلويات. أو المعادن الأرضية القلوية مثل الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم. ويفضل ملح حمض الهيدروكلوريك (هيدروكلوريد).
يمكن الحصول على هيدروكلوريد الاختراع الحالي عن طريق معالجة مركب الاختراع الحالي بمحلول كحولي من كلوريد الهيدروجين أو محلول منه في ثنائي إيثيل إيثر، ومن ثم الحصول على بلورات مترسبة عن طريق الترشيح، أو، في حالة عدم ترسيب البلورات، عن طريق تركيز المحلول، مما يؤدي إلى ترسيب البلورات، ومن ثم الحصول على البلورات، على سبيل المثال، عن طريق الترشيح.
كما سيتم توضيحه لاحقًا في الأمثلة التجريبية، فإن مركب الاختراع الحالي له خاصية واحدة ملحوظة يصعب تحويلها إلى بلازما، والتي لا تمتلكها المنتجات المتاحة حاليًا المعتمدة على 5-ASA، وبسببها 5-ASA، كونه العنصر النشط، يتم تسليمه بشكل فعال بعد تناوله إلى المناطق المتضررة، أي. إلى الأعور وإلى القولون وإلى الأجزاء القريبة والبعيدة من الأمعاء وإلى المستقيم عند تناوله عن طريق الفم. في هذا الصدد، يكون مركب الاختراع الحالي مفيدًا كعامل علاجي لالتهاب القولون التقرحي، وهو آمن ويمكن إعطاؤه لفترة طويلة من الزمن. على وجه الخصوص، المجمع له تأثير واضح.
في نموذج فأر لالتهاب القولون الناجم عن حمض ثلاثي نتروبنزين سلفونيك (TNBS)، كما سيتم وصفه في الأمثلة ذات الصلة أدناه، يقوم مركب الاختراع الحالي بقمع درجات الآفة بشكل ملحوظ ويقلل الوزن الرطب للقولون، مما يشير إلى إمكاناته كعامل علاجي ممتاز. لالتهاب القولون التقرحي.
فيما يتعلق بإعطاء مركب الاختراع الحالي كدواء، يمكن إعطاء مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه للثدييات، بما في ذلك البشر، في صورة المركب نفسه أو في صورة تركيبة صيدلانية تحتوي على المركب في مادة حاملة غير سامة وغير نشطة مقبولة صيدلانياً، بكمية، على سبيل المثال، من 0.1% إلى 99.5%، ويفضل من 0.5% إلى 90%.
يمكن أن تشتمل المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً على مواد مخففة وسواغات في صورة مواد صلبة أو شبه صلبة أو سائلة أو غيرها من الإضافات المستخدمة في صياغة التركيبات، ويتم استخدام واحدة منها على الأقل. ويفضل أن يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية في شكل جرعة. يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية عن طريق الفم أو بالحقن (على سبيل المثال، عن طريق الإعطاء عبر المستقيم، وما إلى ذلك). وبطبيعة الحال، بالنسبة للإعطاء، يتم استخدام شكل جرعات مناسب لطرق الإعطاء المحددة. على سبيل المثال، يفضل تناوله عن طريق الفم.
من المفضل تعديل جرعة مركب الاختراع الحالي بناءً على حالة المريض، مع الأخذ في الاعتبار عوامل مثل العمر، ووزن الجسم، وطبيعة وشدة المرض، وطريقة الإعطاء، وبشكل عام الكمية الفعالة من يتراوح مركب الاختراع الحالي أو ملحه المقبول صيدلانياً بين 10 مجم لكل شخص بالغ حتى 10 جم لكل شخص بالغ، ويفضل 1 جم إلى 4 جم لكل شخص بالغ في اليوم، عند تناوله عن طريق الفم. في بعض الحالات، قد تكون جرعة أقل من نطاق الجرعة المحدد كافية، أو قد تكون هناك حاجة لجرعة أكبر من نطاق الجرعة المذكور. عادة، يتم تناول الجرعة اليومية مرة واحدة يوميًا أو عدة مرات، مقسمة إلى عدة حصص.
للإعطاء عن طريق الفم، يمكن استخدام شكل جرعات صلب أو سائل، مثل المستحضر الجسيمي، أو المسحوق، أو الأقراص، أو الأقراص المغلفة بالسكر، أو الكبسولة، أو الحبيبات، أو المعلق، أو السائل، أو الشراب، أو القطرات، أو الأقراص تحت اللسان، أو أشكال الجرعات الأخرى.
يمكن تحضير المستحضر الجسيمي عن طريق رش مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه إلى حجم جسيم مناسب.
يمكن الحصول على المسحوق عن طريق رذاذ مركب الاختراع الحالي أو ملح صيدلاني منه إلى حجم جسيم مناسب ثم خلطه مع مادة حاملة صيدلانية مثل كربوهيدرات غذائية مثل النشا أو مانيتول أو ما شابه ذلك. يمكن استخدام العطور والمواد الحافظة والمشتتات والأصباغ والنكهات أو ما شابه ذلك للخلط، إذا لزم الأمر.
يمكن تحضير الكبسولة عن طريق إدخالها في غلاف الكبسولة، مثل كبسولة الجيلاتين، لملئها بالجزيئات أو المسحوق الذي تم إنتاجه عن طريق الرش، كما هو موضح أعلاه، أو عن طريق التحبيب، والذي سيتم وصفه فيما يتعلق بالأقراص في القسم. القسم المناسب. يمكن إضافة مادة تشحيم أو مساعد تدفق مثل السيليكا الغروية، التلك، ستيرات المغنيسيوم، ستيرات الكالسيوم، بولي إيثيلين جلايكول الصلب إلى المسحوق ويمكن بعد ذلك تنفيذ إجراء التعبئة. في حالة إضافة مادة مفككة أو مذيبة مثلا كربوكسي ميثيل سلولوز أو كالسيوم- كربوكسي ميثيل سلولوز أو هيدروكسي بروبيل سلولوز منخفض الاستبدال أو صوديوم كروس كارميلوز أو كربوكسي ميثيل نشا الصوديوم أو كربونات الكالسيوم أو كربونات الصوديوم فإن فعالية المنتج الدوائي الذي يكون له الشكل الكبسولة سوف يختلف الاختيار، وقد يزيد.
يمكن تحضير القرص عن طريق تحضير خليط مسحوق مع سواغ، أو تحبيبه أو تكتله، وإضافة مادة مفككة أو مادة تشحيم إليه، ثم ضغطه إلى أقراص. يمكن الحصول على خليط المسحوق عن طريق خلط المادة التي تم رشها بشكل مناسب مع المادة المخففة أو القاعدة المذكورة أعلاه، وإذا لزم الأمر، يمكن استخدام مادة رابطة معها (على سبيل المثال، كربوكسي ميثيل سلولوز الصوديوم، أو ميثيل سلولوز، أو هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز، أو جيلاتين، أو بولي فينيل بيروليدون أو كحول بولي فينيل). ، مثبطات الذوبان (مثل البارافين)، أو مادة إعادة الامتصاص (مثل الملح الرباعي)، أو مادة ماصة (مثل البنتونيت، الكاولين، فوسفات ثنائي الكالسيوم). قد يتم ترطيب خليط المسحوق أولاً بمادة رابطة مثل الشراب وغراء النشا والصمغ العربي ومحلول السليلوز ومحلول البوليمر، يلي ذلك الخلط والتجفيف والطحن. بدلاً من إجراء تحبيب المسحوق الموصوف أعلاه، بعد المعالجة في آلة ضغط الأقراص، يتم طحن الكتل شبه النهائية الناتجة للحصول على حبيبات. يتم منع الحبيبات المتكونة بهذه الطريقة من الالتصاق ببعضها البعض عن طريق إضافة حمض دهني أو ملح ستيرات أو التلك أو الزيوت المعدنية أو مواد التشحيم الأخرى. يتم أيضًا إخضاع الخليط المعالج بمواد التشحيم إلى أقراص. يمكن إخضاع الأقراص غير المطلية الناتجة لعملية طلاء الفيلم أو طلاء السكر.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن ضغط مركب الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه مباشرة إلى أقراص بعد خلطه مع حامل سائل غير نشط، دون إدخال خطوات التحبيب والتشكيل المقطوع الموصوفة أعلاه. يمكن أيضًا استخدام طبقة حماية شفافة أو نصف شفافة، مثل طبقة حماية الشيلاك، أو طبقة بوليمر سكر، أو طبقة شمعية لامعة. يمكن صياغة الأشكال الأخرى التي يتم تناولها عن طريق الفم، مثل المحلول والشراب والإكسير، في شكل جرعة وحدة بحيث تحتوي كمية معينة على كمية مقابلة من الدواء. يمكن تحضير شراب عن طريق إذابة مركب من الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه في محلول مائي مع عوامل منكهة مناسبة، ويمكن تحضير الإكسير باستخدام مادة حاملة كحولية غير سامة.
إذا رغبت في ذلك، يمكن أن تكون وحدة الجرعة عن طريق الفم مغلفة بشكل دقيق. يمكن أيضًا تحقيق مدة أطول وإطلاق طويل الأمد للمادة الفعالة عن طريق طلاء التركيبة أو عن طريق غمرها في بوليمر، أو شمع أو ما شابه.
للإعطاء بالحقن، يمكن استخدام تحميلة أو شكل مشابه. للإعطاء عبر المستقيم، تحميلة محضرة عن طريق إذابة أو تعليق مركب من الاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً منه في مادة صلبة ذات نقطة انصهار منخفضة قابلة للذوبان في الماء أو غير قابلة للذوبان في الماء مثل البولي إيثيلين جلايكول، زبدة الكاكاو، زيت شبه صناعي ودهن (على سبيل المثال، Witepsol) يمكن استخدامه، Witepsol (علامة تجارية مسجلة))، استرات أعلى (على سبيل المثال، ميريستيل بالميتات) أو خليط منها.
وصف موجز للرسومات
[الشكل 1] يوضح الشكل 1 التغير في تركيز 5-ASA في البلازما. يشير المحور الرأسي إلى تركيز البلازما 5-ASA (نانوغرام/مل) ويشير المحور الأفقي إلى الوقت (ساعة). تشير الدوائر السوداء والماس الأبيض والمثلثات البيضاء والدوائر البيضاء إلى التغير في تركيز 5-ASA بعد تناول المركب والمركب والمركب وPentase (علامة تجارية مسجلة)، على التوالي.
[الشكل 2] الشكل 2 يبين التغير في كمية 5-ASA في محتويات الأعور. يُظهر المحور الرأسي مقدار 5-ASA (% من الجرعة) الموجودة في محتويات أعور الفئران، ويمثل المحور الأفقي الوقت (ساعة). تظهر الدوائر السوداء والدوائر البيضاء والمثلثات السوداء التغير في كمية 5-ASA بعد تناول المركب، Pentase (علامة تجارية مسجلة) و5-ASA، على التوالي.
[الشكل 3] يوضح الشكل 3 التغير في كمية 5-ASA في محتويات الأمعاء القريبة. يُظهر المحور الرأسي مقدار 5-ASA (% من الجرعة) الموجودة في محتويات الأمعاء القريبة للفئران، ويمثل المحور الأفقي الوقت (ساعة). تظهر الدوائر السوداء والدوائر البيضاء والمثلثات السوداء التغير في كمية 5-ASA بعد تناول المركب، Pentase (علامة تجارية مسجلة) و5-ASA، على التوالي.
[الشكل 4] يوضح الشكل 4 التغير في كمية 5-ASA في محتويات الأمعاء البعيدة. يمثل المحور العمودي مقدار 5-ASA (% من الجرعة) الموجودة في محتويات الأمعاء البعيدة للفئران، ويمثل المحور الأفقي الوقت (ساعة). تظهر الدوائر السوداء والدوائر البيضاء والمثلثات السوداء التغير في كمية 5-ASA بعد تناول المركب، Pentase (علامة تجارية مسجلة) و5-ASA، على التوالي.
[الشكل 5] يوضح الشكل 5 التغير في كمية 5-ASA في محتويات المستقيم. يُظهر المحور الرأسي مقدار 5-ASA (% من الجرعة) الموجودة في محتويات المستقيم لدى الفئران، ويمثل المحور الأفقي الوقت (ساعة). تظهر الدوائر السوداء والدوائر البيضاء والمثلثات السوداء التغير في كمية 5-ASA بعد تناول المركب، Pentase (علامة تجارية مسجلة) و5-ASA، على التوالي.
[الشكل 6] يوضح الشكل 6 التغير في تركيز 5-ASA في أنسجة القولون. يشير المحور الرأسي إلى تركيز البلازما 5-ASA (ميكروجرام/جم) الموجود في 1 جرام من قولون الفئران، ويشير المحور الأفقي إلى الوقت (ساعة). يشير الماس الأبيض والدوائر البيضاء إلى التغير في تركيز 5-ASA بعد تناول المركب وPentase (علامة تجارية مسجلة)، على التوالي.
[الشكل 7] ويبين الشكل 7 التغير في تركيز 5-ASA في أنسجة المستقيم. يشير المحور الرأسي إلى تركيز 5-ASA (ميكروجرام/جم) المتوفر في 1 جرام من مستقيم الفئران، ويشير المحور الأفقي إلى الوقت (ساعة). يشير الماس الأبيض والدوائر البيضاء إلى التغير في تركيز 5-ASA بعد تناول المركب وPentase (علامة تجارية مسجلة)، على التوالي.
[شكل 8] يوضح الشكل 8 التأثير العلاجي لـ Pentase (علامة تجارية مسجلة) والمركب في الجرذان المصابة بالتهاب القولون الناجم عن TNBS باستخدام درجة تطور الآفة. يوضح المحور العمودي شدة الآفة بالنقاط، ويوضح المحور الأفقي جرعة كل دواء من الأدوية المدروسة (مجم/كجم/لكل جرعة).
[الشكل 9] يوضح الشكل 9 التأثير العلاجي لـ Pentase (علامة تجارية مسجلة) والمركب في الجرذان المصابة بالتهاب القولون الناجم عن TNBS، والذي تم تقييمه بواسطة الوزن الرطب للأنسجة ذات الصلة بتطور التهاب القولون. يُظهر المحور الرأسي الوزن الرطب للقولون (u) ويُظهر المحور الأفقي جرعة كل دواء دراسة (مجم/كجم/لكل جرعة).
أفضل طريقة لتنفيذ الاختراع
يتم شرح الاختراع الحالي بمزيد من التفصيل أدناه بمساعدة الأمثلة التوضيحية وأمثلة الاختبار وأمثلة التركيب، ولكن الاختراع لا يقتصر على هذه النماذج.
مثال 1: 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوزيلوكسي)حمض البنزويك
يضاف حمض الكبريتيك المركز قطرة قطرة إلى محلول مكون من 30 جم من حمض 5-نيتروزاليسيليك في 500 مل من الميثانول اللامائي ويعاد إرجاع الخليط لمدة يومين. تم تركيز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تخفيفه باستخدام 500 مل من أسيتات إيثيل، وبعد ذلك تمت إضافة 500 مل أخرى من الماء. بعد ذلك، أثناء التبريد بالثلج، يضاف ببطء محلول بيكربونات الصوديوم المشبع إلى خليط التفاعل حتى يصبح التفاعل قلويًا (الرقم الهيدروجيني 9). يتم ترشيح الراسب الأصفر الناتج ويتم استخلاص الطبقة المائية من الراشح باستخدام أسيتات إيثيل. تغسل الطبقة العضوية المجمعة بماء ومحلول ملحي، ثم تجفف فوق كبريتات مغنيسيوم لا مائي ثم ترشح. يتم بعد ذلك تركيز المذيب للحصول على 31.26 جم من ميثيل 5-نيتروساليسيلات.
الخطوة 2-1: 2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل--D-جالاكتوبيرانوسيل بروميد
يتم تبريد محلول مكون من 1"،2"،3"،4"،6"-بنتا-O-أسيتيل-β-D-غالاكتوبيرانوز في 500 مل من كلوريد الميثيلين بالثلج و177.5 جم من محلول 30٪ من بروميد الهيدروجين في حمض الأسيتيك يضاف قطرة قطرة. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 14 ساعة ثم يصب في محلول بيكربونات الصوديوم المشبع الذي يحتوي على ثلج. تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق كبريتات مغنيسيوم لا مائي وترشح. بعد ذلك، يتم تصفية المذيب. تم تركيزه للحصول على 68.7 جم من بروميد 2"، 3"، 4"، 6"-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl.
الخطوة 2-2: ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-α-D-جالاكتوبيرانوسيلوكس)بنزوات
إلى محلول 30.55 جم من ميثيل 5-نيتروساليسيلات تم الحصول عليه في الخطوة 1 و63.7 جم من بروميد 2,3,4,6"-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2-1، 35.92 جم من تمت إضافة أكسيد الفضة إلى 250 مل من الكينولين وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في الظلام لمدة 62 ساعة. يتم تخفيف خليط التفاعل مع 1000 مل من أسيتات الإيثيل ثم يتم ترشيحه خلال السيليت. يتم غسل طبقة أسيتات الإيثيل مرتين باستخدام 1000 مل من 2N. حمض الهيدروكلوريك، يليه الاستخلاص المزدوج بخلات الإيثيل. تم غسل الطبقة العضوية المجمعة مع بيكربونات الصوديوم المشبعة، ماء ومحلول ملحي، وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم ثم ترشح. يتم بعد ذلك تركيز المذيب للحصول على 71.7 جم من ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-β-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي)بنزوات.
الخطوة 2-3: ميثيل 5-نيترو-2-(-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي)بنزوات
يتم تقليب محلول الميثانول الذي يحتوي على 10.55 جم من ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-β-D-جالاكتوبيرانوسيلوكس)بنزوات الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2-2 عند درجة حرارة 60 درجة مئوية ويضاف إليه ميثوكسيد الصوديوم. يتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة، وبعد ذلك تتم إضافة 5.0 جم من Amberlite IRC-50 للتحييد. تم تركيز الطبقة العضوية التي تم الحصول عليها بعد الترشيح للحصول على 4.90 جم من بنزوات الميثيل 5-نيترو-2-(α-D-galactopyranosyloxy).
الخطوة 3: ميثيل 5-أمينو-2-(-د-غالاكتوبرانوسيلوكسي)بنزوات
إلى محلول مكون من 4.90 جم من بنزوات ميثيل 5-نيترو-2-(-D-galactopyranosyloxy) الذي تم الحصول عليه في المرحلة 2-3 في 100 مل من الميثانول، أضف 0.49 جم من 10% البلاديوم على الكربون وقم بإجراء الاختزال التحفيزي في درجة حرارة الغرفة في جو هيدروجيني تحت ضغط 1 ATM. بعد 20 ساعة، يرشح محلول التفاعل لإزالة المحفز وتركز الطبقة العضوية للحصول على 4.18 جم من ميثيل 5-أمينو-2-(α-D-galactopyranosyloxy)benzoate.
إلى تعليق 4.18 جم من بنزوات الميثيل 5-أمينو-2-(-D-galactopyranosyloxy) التي تم الحصول عليها في الخطوة 2-4 في 120 مل من الميثانول اللامائي، أضف 12.7 مل من 1N قطرة قطرة. محلول هيدروكسيد الصوديوم. يتم تقليب الخليط عند الارتجاع لمدة 16 ساعة. يتم تركيز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض ويتم تخفيف المادة المتبقية بالماء المقطر. ثم يتم تحييد المحلول بإضافة 6.4 مل من 2N. محلول حمض الهيدروكلوريك. يتم بعد ذلك تركيز الخليط للحصول على 3.41 جم من المركب المطلوب.
مسحوق عديم اللون
MS (EI): م/ض = 338 +
الدوران: D 20 = -19.84 (C = 1.28، H 2 O)
تحليل العناصر (ج 13 ح 17 رقم 8)
الحساب (في المائة): C - 49.52؛ ن - 5.43؛ ن - 4.44؛
تم العثور عليه (%): C - 49.12؛ ن - 5.37؛ ن - 4.38
1H NMR (D2O): 3.74-4.01 (م، 6H، H-2 إلى 6)، 5.04 (د، 1H، J 1.2 = 7.4 هرتز، H-1)، 7.30-7.39 (م، 3H، Ph)
مثال 2: 5-أمينو-2-(-د-غالاكتوبرانوزيلوكسي)حمض البنزويك
المرحلة 1: ميثيل 2-فلورو-5-نيتروبنزوات
تم تبريد محلول يحتوي على 12.0 جم من 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid، و60 مل من رباعي هيدروفيوران اللامائي و60 ميكرولتر من ثنائي ميثيل فورماميد بالثلج وتم إضافة 9.05 جم من كلوريد الأوكساليل قطرة قطرة. بعد إضافة القطرات، يقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تمت إضافة 30 مل من رباعي هيدروفيوران اللامائي و30 مل من محلول الميثانول قطرة قطرة إلى محلول التفاعل، وبعد ذلك تم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تخفيفه باستخدام 240 مل من أسيتات إيثيل. تم بعد ذلك غسل المحلول المخفف باستخدام 5% بيكربونات الصوديوم المائية ومحلول ملحي، وتجفيفه فوق كبريتات مغنسيوم لا مائي وترشيحه. يتم بعد ذلك تركيز المذيب، وإضافة 24 مل من إيثر الأيزوبروبيل إلى المادة المتبقية المركزة لإذابة المادة المتبقية. بعد ذلك، يتم تبريد المحلول إلى 5 درجات مئوية لترسيب البلورات. تم ترشيح البلورات المترسبة تحت ضغط مخفض وتجفيفها عند درجة حرارة الغرفة وتحت ضغط مخفض للحصول على 10.5 جم من ميثيل 2- فلورو - 5 - نيتروبنزوات.
الخطوة 2: ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل--د-جالاكتوبيرانوسيلوكس)بنزوات
إلى محلول 7.13 جم من ميثيل 2-فلورو-5-نيتروبنزوات تم الحصول عليه في الخطوة 1 و12.50 جم من 2,3,4,6"-tetra-O-acetyl-D-galactopyranose في 70 مل من الأسيتونيتريل، 4.95 جم من تمت إضافة DBU قطرة قطرة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يركز محلول التفاعل تحت ضغط منخفض، ويخفف بـ 300 مل من أسيتات الإيثيل، ويغسل بـ 150 مل من 1N. حمض الهيدروكلوريك، 150 مل من بيكربونات الصوديوم المائية 5٪ و 150 مل من الماء المالح، يجفف فوق كبريتات المغنيسيوم اللامائية ويرشح. ثم يتم تركيز المذيب. تتم تنقية المركز بواسطة التحليل اللوني للعمود (Wako Gel (علامة تجارية مسجلة) C-200 (تم تصنيعه بواسطة شركة Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، ن-هكسان: أسيتات إيثيل = 4 إلى 1.5) للحصول على 7.51 جم من ميثيل-5-نيترو. -2-(2"،3"،4"،6"-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyloxy)بنزوات و 7.92 جم من ميثيل-5-نيترو-2-(2"،3"، 4"، 6 "-رباعي-O-أسيتيل--D-جالاكتوبرانوسيلوكسي)بنزوات.
الخطوة 3-1: ميثيل 5-أمينو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-α-D-جالاكتوبيرانوسيلوكس)بنزوات
إلى محلول 7.00 جم من ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyloxy)بنزوات تم الحصول عليه في الخطوة 2-1 في 210 مل ميثانول ، أضف 0.70 جم من 10% البلاديوم على الكربون وقم بإجراء الاختزال التحفيزي عند درجة حرارة الغرفة في جو هيدروجيني تحت ضغط 1 ATM. وبعد 18 ساعة، يتم ترشيح محلول التفاعل لإزالة المحفز، ويتم تركيز الطبقة العضوية. تمت تنقية التركيز بواسطة التحليل اللوني للعمود (Wako Gel (علامة تجارية مسجلة) C-200 (تم تصنيعه بواسطة شركة Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، n-hexane:ethyl acetate = 3:1 - 3:2) للحصول على 5.73 جم من الميثيل 5-أمينو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-β-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي)بنزوات.
الخطوة 3-2: ميثيل 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوزيلوكسي)بنزوات
إلى 5.52 جم من ميثيل 5-أمينو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-β-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي) بنزوات تم الحصول عليها في الخطوة 3-1 في 100 مل من رباعي هيدروفيوران اللامائي و ميثانول لا مائي (1:1)، تمت إضافة 307 مجم من كربونات البوتاسيوم وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 ساعة. تم تركيز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض، وتمت تنقية المركز بواسطة التحليل اللوني للعمود (Wako gel (علامة تجارية مسجلة) C-200 (تم تصنيعه بواسطة شركة Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، الكلوروفورم: ميثانول = 10:1 - 5:1 ) للحصول على 2.71 جم ميثيل 5-أمينو-2-(-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي)بنزوات.
الخطوة 4: 5-أمينو-2-(-D-جالاكتوبرانوسيلوكسي) حمض البنزويك
إلى تعليق 2.00 جم من بنزوات الميثيل 5-أمينو-2-(-D-galactopyranosyloxy) التي تم الحصول عليها في الخطوة 3-2 في 40 مل من الماء، أضف 6.07 مل من 1N قطرة قطرة. محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي ويقلب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة ساعتين. يتم ترشيح محلول التفاعل لإزالة المواد غير القابلة للذوبان، ويتم معادلة المرشح بإضافة 6.07 مل من 1N. حامض الهيدروكلوريك. تم تركيز محلول التفاعل تحت ضغط مخفض للحصول على 1.34 جم من المركب المرغوب.
مسحوق أصفر قليلا
MS (FAB): م/ض = 338 +
الدوران: D 20 = 79.37 (C = 1.28، H 2 O)
التحليل العنصري (C 13 H 17 NO 8 0.8 H 2 O))
الحساب (في المائة): C - 47.36؛ ن - 5.69؛ ن - 4.22؛
تم العثور عليه (%): C - 47.20؛ ن - 5.48؛ ن - 4.22
1H NMR (D2O): 3.70-4.10 (م، 6H، H-2 إلى 6)، 5.76 (د، 1H، J 1.2 = 3.6 هرتز، H-1)، 7.37-7.40 (م، 3H، Ph)
المثال المرجعي 1: 5-أمينو-2-(-د-جلوكوبيرانوسيلوكسي)حمض البنزويك
المرحلة 1: ميثيل 5-نيتروساليسيلات
يتم إجراء التوليف وفقًا للإجراء الموضح فيما يتعلق بالمرحلة 1 في المثال 1.
الخطوة 2: ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-β-D-جلوكوبيرانوسيلوكسي)بنزوات
إلى محلول 6.0 جم من ميثيل 5-نيتروساليسيلات تم الحصول عليه في المرحلة 1 و18.8 جم من بروميد 2,3,4,6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl في 60 مل من الكينولين و10.5 جم من أكسيد الفضة ويتم تقليب المحلول بقوة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتم تخفيف محلول التفاعل باستخدام 300 مل من أسيتات الإيثيل ثم يتم ترشيحه خلال السيليت. يتم غسل طبقة أسيتات الإيثيل مرتين باستخدام 2 مل من 2N. حمض الهيدروكلوريك ومن ثم إجراء الاستخلاص المزدوج للطبقة المائية باستخدام 300 مل من خلات الإيثيل. تم غسل الطبقة العضوية المجمعة مع بيكربونات الصوديوم المشبعة، ماء ومحلول ملحي، وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم ثم ترشح. يتم بعد ذلك تركيز المذيب للحصول على 15.63 جم من ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)بنزوات.
الخطوة 3-1: ميثيل 5-أمينو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-α-D-جلوكوبيرانوسيلوكسي)بنزوات
إلى معلق 12.0 جم من ميثيل 5-نيترو-2-(2"،3"،4"،6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)بنزوات تم الحصول عليه في الخطوة 2 في 400 مل من الميثانول. تمت إضافة 2.4 جم من البلاديوم بنسبة 10% على الكربون ويتم إجراء التخفيض الحفزي عند 30 درجة مئوية في جو هيدروجيني تحت ضغط 3 أجهزة جوية. بعد 3 ساعات، قم بالتصفية من خلال Celite. يتم تركيز المذيب ليعطي 11.2 جم من ميثيل 5-أمينو-2-(2"،3"،4"،6"-رباعي-O-أسيتيل-بيتا-د-جلوكوبيرانوسيلوكسي)بنزوات.
الخطوة 3-2: ميثيل 5-أمينو-2-(-د-جلوكوبيرانوزيلوكسي)بنزوات
إلى 16 مل من محلول رباعي هيدرو الفوران اللامائي والميثانول (1:1) يحتوي على 0.68 جم من ميثيل-5-أمينو-2-(2"،3"،4"،6"-tetra-O-acetyl-β-D - جلوكوبيرانوسيلوكسي (بنزوات) الذي تم الحصول عليه في الخطوة 3-1، يضاف 37.8 ملجم من كربونات البوتاسيوم ويقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تتم إضافة 0.14 مل من 4N قطرة قطرة إلى محلول التفاعل. محلول كلوريد الهيدروجين/خلات الإيثيل وتركيز المذيب. تمت تنقية المنتج الخام الناتج باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود هلام السيليكا (Wako Gel (علامة تجارية مسجلة) C-200 (تم تصنيعه بواسطة شركة Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، كلوريد الميثيلين: ميثانول = 10:1 إلى 1:8 وما يصل إلى 5: 1)، العائد 332 ملغ من ميثيل 5-أمينو-2-(-D-جلوكوبيرانوسيلوكسي)بنزوات.
الخطوة 4: 5-أمينو-2-(-د-جلوكوبيرانوسيلوكسي) حمض البنزويك
إلى تعليق 100 ملغ من ميثيل 5-أمينو-2-(-D-جلوكوبيرانوسيلوكسي)بنزوات التي تم الحصول عليها في الخطوة 3-2 في 3 مل من الميثانول، أضف قطرة قطرة 0.3 مل من 1N. محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي ويقلب الخليط عند درجة حرارة 50 درجة مئوية. بعد 5 ساعات، تعود درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة ويتم تقطير المذيب تحت ضغط منخفض. يتم إذابة البقايا الزيتية الناتجة في 1 مل من الماء ويضاف إليها 0.3 مل من 1N قطرة قطرة. حمض الهيدروكلوريك مع التحريك والتبريد بالثلج. يتم تركيز هذا المحلول أيضًا إلى حوالي ثلث حجمه الأصلي ويتم فصل المادة المترسبة عن طريق الترشيح للحصول على 93 مجم من المركب المطلوب.
التحليل العنصري (C 13 H 17 NO 8 0.2 H 2 O)
الحساب (في المائة) ج - 48.97؛ ن - 5.50؛ ن - 4.39
تم العثور عليه (%): C - 48.80؛ ن - 5.35؛ ن - 4.31
مثال الاختبار 1: تحديد تركيز 5-ASA في البلازما
تم إعطاء ذكور فئران SD البالغة من العمر 7 أسابيع عن طريق الوريد 5-ASA كدواء للدراسة وتم إعطاؤها عن طريق الفم مركب أو مركب أو مركب أو Pentaza بجرعة 50 مجم / كجم مثل 5-ASA. يتم تحديد تركيزات البلازما 5-ASA باستخدام اللوني السائل عالي الأداء (HPLC). في حالة Pentaza (علامة تجارية مسجلة)، يتم استخدام الحبيبات التي يتم الحصول عليها عن طريق رش أقراص Pentaza (علامة تجارية مسجلة).
النتائج التي تم الحصول عليها مبينة في الجدول.
| طاولة تعتمد قيم المعلمات الدوائية على مستويات 5-ASA في بلازما الفئران |
||||||
| مُجَمَّع | طريقة الإدارة | الجرعة (50 ملغم / كغم) | وقت تحقيق الحد الأقصى لتركيز البلازما (Tmax) (ساعة) | الحد الأقصى لتركيز البلازما (Cmax) (نانوغرام/مل) | المنطقة تحت منحنى التركيز (AUC) (نانوغرام ح / مل) | التوافر البيولوجي 1) (ديسيبل) (في٪) |
| 5-اسأل | رابعا | 1 | - | - | 1417 | - |
| بنتاسا | شفويا | 50 | 2 | 4958 | 10441 | 15 |
| مُجَمَّع | شفويا | 50 | 0,5 | 435 | 1504 | 2 |
| مُجَمَّع | شفويا | 50 | 8 | 160 | 571 | 0,8 |
| مُجَمَّع | شفويا | 50 | 1 | 1962 | 4235 | 6 |
| ن = 2-3 1) (المساحة تحت المنحنى بعد تناوله عن طريق الفم لكل مركب اختبار / المساحة تحت المنحنى بعد تناول 5-ASA عن طريق الوريد) × (كمية 5-ASA المُعطى عن طريق الوريد / كمية كل مركب اختبار المُعطى عن طريق الفم) × 100 |
||||||
من البيانات المذكورة أعلاه، من الواضح أنه تم اكتشاف 5-ASA في البلازما بتركيز عالٍ نسبيًا بعد تناول Pentaza (علامة تجارية مسجلة) عن طريق الفم (انظر الشكل 1)، مما يعني أن 5-ASA يتم إطلاقه من جزء الدواء المُعطى. بنتازا في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة في مكان الامتصاص.
من ناحية أخرى، تظل تركيزات البلازما لـ 5-ASA بعد تناول المركب والمركب والمركب عن طريق الفم، كل منها 5-ASA جليكوسيد، منخفضة مقارنة بتركيز Pentaza (علامة تجارية مسجلة) (انظر الشكل 1). بالإضافة إلى ذلك، في حالة إعطاء المركب أو المركب، تظل تركيزات 5-ASA في البلازما منخفضة مقارنة بإعطاء المركب عند اكتشاف تركيزات منخفضة من 5-ASA (انظر الشكل 1). تم حساب التوافر الحيوي لـ 5-ASA (انظر الجدول) بعد تناوله عن طريق الفم للمركب والمركب والمركب والبنتاز (علامة تجارية مسجلة) على أنه 2 و0.8 و6 و15% على التوالي. وهي أن المركب والمركب والمركب لديهم معدل امتصاص أقل من الجهاز الهضمي مقارنة بالبنتاز. وهكذا، تبين أن المركب والمركب والمركب لديهم قيم توافر حيوي منخفضة نسبيًا.
السبب المحتمل لذلك هو أن المركب والمركب لا يمكن تحللهما بسهولة في المعدة والأمعاء الدقيقة، على عكس المركب، وفي هذا الصدد، فإنهما لا يؤديان إلى تكوين 5-ASA في المعدة والأمعاء الدقيقة العلوية. .
مثال الاختبار 2: التغير في تركيز 5-ASA في محتويات القناة الهضمية
يتم إعطاء ذكور فئران SD البالغة من العمر 7 أسابيع عن طريق الفم المركب، Pentaza (علامة تجارية مسجلة) بجرعة قدرها 50 ملغم/كغم مثل 5-ASA ثم يتم تجانس محتويات الأعور والقولون القريب والقولون البعيد والمستقيم وطردها مركزيًا. . بعد ذلك، يتم تحديد كمية 5-ASA في المواقع المناسبة في القولون باستخدام اللوني السائل عالي الأداء (HPLC). بالنسبة لـ Pentaza (علامة تجارية مسجلة)، يتم استخدام الحبيبات التي يتم الحصول عليها عن طريق رش أقراص Pentaza (علامة تجارية مسجلة) للتحليل.
تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في الشكل 2 - الشكل 5.
بعد ذلك، يتم إعطاء المركب وPentaza (علامة تجارية مسجلة) بجرعة 50 ملغم/كغم مثل 5-ASA عن طريق الفم ويتم تجانس القولون والمستقيم وطردهما بالطرد المركزي. يتم بعد ذلك تحديد تركيزات 5-ASA في أنسجة القولون والمستقيم باستخدام تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء (HPLC). بالنسبة لـ Pentaza (علامة تجارية مسجلة)، يتم استخدام الحبيبات التي يتم الحصول عليها عن طريق رش أقراص Pentaza (علامة تجارية مسجلة) للتحليل.
تم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها في الشكل 6 والشكل 7.
في حالة إعطاء المركب، كانت تركيزات 5-ASA في أنسجة القولون وأنسجة المستقيم أعلى أيضًا من متغير إعطاء Pentaza (علامة تجارية مسجلة) (انظر الشكل 6 والشكل 7).
تؤكد نتائج اختبار المثال 1 أن المركب والمركب لا يخضعان للتحلل المائي السريع في المعدة والأمعاء الدقيقة، ولا يشكلان 5-ASA في المعدة والأمعاء الدقيقة العلوية، ويتم امتصاصهما بكميات صغيرة من الجهاز الهضمي.
ويظهر أيضًا من نتائج الاختبار رقم 2 أنه يتم تسليم المركب والمركب إلى موقع الآفة في القولون ويتم استقلابهما إلى 5-ASA بواسطة البكتيريا المعوية. على وجه الخصوص، في حالة المركب، 5-ASA، الفعال في التهاب القولون التقرحي، موجود بتركيزات عالية في المناطق ذات الصلة من القولون.
مثال الاختبار 3: دراسة تأثير المركب على التهاب القولون الناجم عن حمض ثلاثي النيتروبنزين سلفونيك في الجرذان (يشار إليه فيما بعد باسم TNBS)
في إناث فئران SD، بعد صيام لمدة 24 ساعة، تم حقن محلول مائي من TNBS/50٪ إيثانول (30 مجم / 0.25 مل / فأر) في القولون على مسافة 8 سم من فتحة الشرج باستخدام أنبوب فموي تحت البنتوباربيتال. التخدير للحث على التهاب القولون للحث على التهاب القولون. بعد 3 أيام من تناول TNBS، يتم قطع القولون وتحديد وزن القولون في حالته الخام عن طريق الوزن على مسافة 8 سم من فتحة الشرج. يتم تقييم درجة تطور التهاب القولون باستخدام نظام التسجيل وفقًا لطريقة Wallas et al. (والاس وآخرون، أمراض الجهاز الهضمي، 96، 29-36 (1989)). تم إعطاء مركبات الاختبار عن طريق الفم مرتين يوميًا: Pentaza (علامة تجارية مسجلة) بجرعات 30 مجم / كجم و 100 مجم / كجم ومركب بجرعات 61.8 مجم / كجم و 205.9 مجم / كجم (محسوبة لتتوافق مع 30 مجم / كجم و 100 مجم/كجم 5-ASA) (في يوم تناول TNBS، يُعطى مرة واحدة يوميًا قبل 4 ساعات من تناول TNBS). يتم إعطاء Pentase (علامة تجارية مسجلة) على شكل حبيبات يتم الحصول عليها عن طريق رش أقراص Pentase (علامة تجارية مسجلة).
النتائج التي تم الحصول عليها موضحة في الشكل 8 والشكل 9.
يقلل المركب بدرجة كبيرة من درجة الضرر (وفقًا لنظام التسجيل) عند استخدامه بجرعة 61.8 مجم/كجم (وهو ما يعادل 30 مجم/كجم 5-ASA) ويمنع بشكل كبير الزيادة في الوزن الرطب للقولون عند جرعة قدرها 205.9 مجم / كجم (الموافق 100 مجم / كجم 5-ASA) (انظر الشكلين 8 و 9). في حين أن Pentaza (علامة تجارية مسجلة) لا يظهر تأثيرًا واضحًا على شدة الآفة (كما تم تقييمها) أو على مستوى الزيادة في الوزن الرطب للقولون.
مثال لتحضير التركيبة 1: شكل مسحوق الدواء (للاستخدام الداخلي)
يتم إدخال 250 مجم من المركب، و63.5 جم من نشا الذرة و17.5 جم من السليلوز البلوري في الطبقة المميعة لجهاز التحبيب/المجفف ويتم رشها بـ 175 مل من محلول مائي 10% من كحول البولي فينيل للتحبيب. تتم بعد ذلك إضافة ستيرات المغنيسيوم (0.4% حجم/حجم) إلى هذه الطبقة للحصول على مستحضر مسحوق 700 مجم يحتوي على 500 مجم من هذا المركب.
مثال لتحضير التركيبة 2: قرص (تحضير للاستخدام الداخلي)
يتم ضغط خليط مسحوق مكون من 400 جرام من المركب و153 جرام من نشا الذرة و42 جرام من السليلوز البلوري باستخدام محبب جاف ورشه على شكل حبيبات. يتم بعد ذلك إضافة ستيرات المغنيسيوم (0.8% حجم/حجم) إلى الخليط ويشكل الخليط على شكل أقراص وزنها 600 ملجم وقطرها 11 ملم، وبذلك يتم الحصول على أقراص تحتوي كل منها على 400 ملجم من هذا المركب.
مثال لتحضير التركيبة 3: كبسولة (للاستخدام الداخلي)
يتم ضغط خليط مسحوق مكون من 250 جم من المركب، و222.5 جم من كبريتات هيدروجين الكالسيوم اللامائية و25 جم من صوديوم كروسكارميلوز باستخدام محبب جاف ويتم رشه على شكل حبيبات. يتم بعد ذلك إضافة ستيرات المغنيسيوم (0.5% حجم/حجم) إلى الخليط المذكور ويتم تعبئة 500 ملجم من الخليط في الكبسولة الصلبة رقم 1. 0، وبذلك الحصول على كبسولة تحتوي على 250 ملجم من هذا المركب.
مثال تحضيري للتركيبة 4: حبيبات أسطوانية (تحضير للاستخدام الداخلي)
يتم إدخال 375 جم من المركب و 85 جم من نشا الذرة و 25 جم من السليلوز البلوري في العجن ويضاف 125 مل من محلول مائي 12٪ من كحول البولي فينيل ويخلط الخليط. يتم بعد ذلك بثق المادة المعجونة من خلال آلة بثق القولبة المجهزة بمنخل به فتحات قطرها 0.7 مم. يتم تجفيف المادة المقذوفة وغربلتها للحصول على كريات وزنها 1000 ملجم، تحتوي كل منها على 750 ملجم من هذا المركب.
مثال تحضيري للتركيبة 5: حبيبات كروية مغلفة (تحضير للاستخدام الداخلي)
يتم إدخال 200 ملجم من مادة غير باريل (24-32 شبكة) في طبقة تحبيب بطبقة موائع مجهزة بجهاز طرد مركزي، وأثناء رش محلول مائي 8٪ من هيدروكسي بروبيل السليلوز (في 50٪ إيثانول)، أضف ببطء خليط مسحوق مكون من 500 جم من مركب، 170 جم من نشا الذرة و40 جم من هيدروكسي بروبيل السليلوز منخفض الاستبدال للتحبيب ويتم تجفيف الحبيبات الناتجة لتكوين حوالي 900 جم من قاعدة الحبيبات الكروية.
بعد ذلك، يتم إدخال 400 جم من قاعدة الخرز الكروية المذكورة في الطبقة المميعة للمحبب/المجفف ويتم رش 250 مل من محلول مائي يحتوي على 12.5 جم من هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز، و2.5 جم من بروبيلين جليكول و1.7 جم من أكسيد التيتانيوم للحصول على حبة كروية مغلفة بالصدفة تزن 1000 ملجم، تحتوي كل منها على 500 ملجم من هذا المركب.
قابلية التطبيق الصناعي
يحتوي مركب الاختراع الحالي على خصائص معينة لتوصيل 5-ASA بشكل فعال، المستخدم كعامل علاجي لالتهاب القولون التقرحي، مباشرة إلى القولون، موقع عمله، دون السماح بنقل 5-ASA إلى البلازما. بمعنى آخر، في هذه الحالة من الممكن تقليل الآثار الجانبية الجهازية، وبالتالي زيادة الجرعة المطلوبة للحصول على أقصى تأثير علاجي.
مطالبة
1. 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوسيلوكسي)حمض بنزويك أو 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوسيلوكسي)حمض بنزويك أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
2. تركيبة صيدلانية ذات تأثير علاجي لالتهاب القولون التقرحي، تشتمل على العنصر النشط 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوسيلوكسي)حمض البنزويك أو 5-أمينو-2-(-د-جالاكتوبرانوسيلوكسي)حمض البنزويك أو مقبول صيدلانياً منها ملح وحامل مقبول صيدلانياً.
3. عامل علاجي للاستخدام في التهاب القولون التقرحي، يشتمل على حمض البنزويك 5-أمينو-2-(-D-galactopyranosyloxy) أو حمض البنزويك 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy) أو 5-amino- 2 - (-D-glucopyranosyloxy)حمض البنزويك أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
10.21518/2079-701X-2017-15-44-50
م.ف. شابينا، دكتوراه، إلي. خليفة، دكتوراه في الطب، أستاذ
المركز العلمي الحكومي لطب القولون والمستقيم الذي يحمل اسم. أ.ن. وزارة الصحة في ريزيخ ، موسكو
استخدام أدوية حمض 5-أمينوساليسيليك لعلاج التهاب القولون التقرحي
في أوضاع الجرعات المختلفة
تعتبر أدوية 5-ASA هي الدعامة الأساسية لعلاج التهاب القولون التقرحي. يوجد اليوم في سوق أدوية 5-ASA المتوفرة لعلاج التهاب القولون التقرحي العديد من أشكال الجرعات التي تختلف في القشرة وطريقة توصيل المادة الفعالة وأنظمة جرعات الدواء. الغرض من هذه المراجعة هو مقارنة هذه النماذج وفقًا للمعايير الرئيسية: الفعالية والسلامة والالتزام بالعلاج.
الكلمات المفتاحية: التهاب القولون التقرحي، حمض 5-أمينوساليسيليك، نظام الجرعات، ميسالازين. م.ف. شابينا، دكتوراه في الطب، إل. خليف، دكتور في الطب، البروفيسور
المركز العلمي الحكومي لطب القولون والمستقيم لهم. A. N. حمر الشعر وزارة الصحة في روسيا، موسكو استخدام حمض 5-أمينوساليسيليك لعلاج التهاب القولون التقرحي في طرق جرعات مختلفة تعتبر مستحضرات 5-ASA هي الخط الأول لعلاج التهاب القولون التقرحي (UC). اليوم، في سوق الأدوية 5-ASA المتاحة لعلاج UC، هناك العديد من أشكال الجرعات، تختلف في الطلاء، وطريقة توصيل المادة الفعالة وأنظمة جرعات الدواء. الهدف من هذه المراجعة هو مقارنة أشكال الجرعات هذه من خلال المعالم الرئيسية: الكفاءة والسلامة والالتزام بالعلاج.
الكلمات المفتاحية: التهاب القولون التقرحي، حمض 5-أمينوساليسيليك، نظام الجرعات، ميسالازين.
5-أدوية ASA في المنظور التاريخي
من الناحية التاريخية، جرت محاولات لعلاج أمراض الأمعاء الالتهابية لفترة طويلة. لكن عصر العلاج الناجح لالتهاب القولون التقرحي بدأ مع ظهور السلفاسالازين، الذي طورته نانا شوارتز في عام 1942. يتكون السلفاسالازين من حمض 5-أمينوساليسيليك (5-ASA) المرتبط بالسلفابيريدين من خلال رابطة ديازو. يتم تقطيع هذه الرابطة بسهولة بواسطة إنزيمات الآزوردوكتاز البكتيرية في القولون لإنتاج مكونين. تم العثور على ميسالازين ليكون العنصر العلاجي النشط، في حين يُعتقد أن السلفابيريدين، الذي يتم امتصاصه بشكل أساسي في الدم، يعمل فقط كجزيء حامل.
أظهر إعطاء المرضى 5-ASA، غير المغلف أو غير المرتبط بجزيء حامل، أن الميسالازين يمتص بسهولة في الأمعاء الدقيقة العليا ولا يمكنه الوصول إلى القولون بتركيزات علاجية. إن الارتباط بجزيء السلفابيريدين يقاوم إلى حد كبير الامتصاص المبكر وبالتالي يمكن أن يكون بمثابة نظام توصيل يسلم 5-ASA إلى المناطق المصابة من القولون. على الرغم من أن استخدام الكورتيكوستيرويدات له تأثير سريري أكثر وضوحًا مقارنة بـ 5-ASA، فإن استخدام الأدوية الهرمونية محدود في الوقت المناسب بسبب تطور الآثار الجانبية الشديدة. كانت هذه المشكلة بالتحديد هي التي أدى ظهورها
إدخال أدوية 5-ASA، التي أثبتت فعاليتها في التجارب السريرية ليس فقط للحث على التعافي، ولكن أيضًا، والأهم من ذلك، للحفاظ عليه لفترة طويلة.
ومع ذلك، على الرغم من التقدم الكبير في علاج التهاب القولون التقرحي، فقد تعرض حوالي 30٪ من المرضى الذين يتلقون السلفاسالازين لأحداث سلبية مثل نقص الكريات البيض مع ندرة المحببات، وآفات الجلد السامة والحساسية، والخلل الكلوي، والتهاب البنكرياس، والعقم عند الرجال، وما إلى ذلك. وكان السبب الرئيسي لعدد كبير من الأحداث السلبية هو جزيء السلفابيريدين، الذي تم بالفعل إثبات سميته من قبل. وفي الوقت نفسه، تبين أن بعض الأحداث السلبية تعتمد على جرعة الدواء، مما حد بشكل كبير من الخيارات العلاجية. كانت هناك حاجة إلى أكثر من 10 سنوات من البحث لإيجاد وتحسين أنظمة التوصيل البديلة لـ 5-ASA.
تم حل مشكلة السمية عن طريق تحضير مستحضرات 5-ASA بدون السلفابيريدين في جزيء الميسالازين. مثل السلفاسالازين، يتم امتصاص هذه الأدوية بشكل سيئ في الجهاز الهضمي العلوي (GI) ولكن يتم استقلابها بسهولة عن طريق النباتات المعوية في الأمعاء السفلية. تم تقييم فعالية وسلامة مستحضرات 5-ASA في العديد من الدراسات السريرية، التي أثبتت الفعالية السريرية والسلامة للميسالازين، على الرغم من أن عددًا من الدراسات لم يكن لديها قوة إحصائية كافية لاستخلاص استنتاجات نهائية. وقد أظهرت المراجعات المنهجية ذلك عن طريق الفم
يعتبر 5-ASA بجرعات 2 جرام يوميًا أو أعلى أكثر فعالية من العلاج الوهمي. وبالتالي، فهي فعالة مثل السلفاسالازين، وربما تتفوق عليه، ولكن دون آثارها الجانبية.
مجموعة متنوعة من أشكال الدواء 5-ASA
هناك أشكال مختلفة من مستحضرات 5-ASA - للعلاج الجهازي (الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم) وللعلاج الموضعي (الأدوية التي يتم تناولها مباشرة في القولون). من بين مستحضرات 5-ASA للعلاج الموضعي التحاميل (يمتد تأثيرها إلى المستقيم فقط)، والرغوة (لعلاج التهاب المستقيم والقولون السيني) والحقن المجهرية (تصل إلى الثنية اليسرى للقولون). توصف جميع أدوية العلاج الموضعي لآفات القولون البعيد أو آفات الجانب الأيسر. يتم إجراء العلاج الجهازي بأدوية 5-ASA في المرضى الذين يعانون من آفات واسعة الانتشار في القولون (الخط الأول من علاج التهاب القولون التقرحي الكلي والجانب الأيسر، والخط الثاني من علاج التهاب المستقيم). حاليًا، هناك أشكال مختلفة لإيصال الميسالازين إلى القولون عن طريق الفم: إطلاق مؤجل (ممتد) وفوري (غير ممتد) لـ 5-ASA؛ غشاء معوي مغلف وشبه منفذ (إطلاق يعتمد على الوقت لـ 5-ASA). وتتمثل المهمة الرئيسية للأشكال الفموية في توصيل أكبر قدر ممكن من المادة الفعالة إلى المناطق الملتهبة في القولون، لأن تعتمد مغفرة UC بشكل مباشر على تركيز 5-ASA في الغشاء المخاطي للقولون (COTC) (الشكل 1).
تشمل الأشكال غير الممتدة من 5-ASA أقراص سالوفالك، وأساكول، وميساكول. لتجنب فقدان الميسالازين في الجهاز الهضمي العلوي، تكون هذه الأدوية مغلفة معويًا، والتي تذوب عند مستويات مختلفة من الأس الهيدروجيني. أقراص Salofalk مغلفة بطبقة تتكون من EuCgadi L - وهو راتينج يذوب عند درجة حموضة أعلى من 6.0. تتكون قشرة عقار أساكول من EuSgadk S، وهو راتينج يذوب عند درجة حموضة أعلى من 7.0. يتضمن تكوين غلاف عقار Mesacol كلا من EuSgadk S و EuSgadk L.
الشكل 1. مغفرة UC تعتمد بشكل مباشر على التركيز
5-اسأل في SOTC
80 70 60 50 -40 -30 -20 10
المرضى الذين يعانون من مغفرة UC بالمنظار (العدد = 48)
المرضى الذين لا يعانون من مغفرة UC بالمنظار (العدد = 25)
الشكل 2. الأدوية ذات الإطلاق المعتمد على الرقم الهيدروجيني
توفير أعلى تركيز من 5-ASA في منطقة الالتهاب في جامعة كاليفورنيا
الإطلاق المعتمد على الرقم الهيدروجيني -2.4 جم/اليوم (العدد = 73)
العقاقير الأولية - سلفاسالازين متأخر الإطلاق - 3.0 جم/يوم (العدد = 18) مستقل عن الرقم الهيدروجيني -3.0 جم/اليوم (العدد = 11)
بحثًا عن أقصى تأثير علاجي في تجويف القولون، تطورت مستحضرات ميسالازين بشكل مستمر، وظهرت أشكال جرعات جديدة توفر زيادة مستمرة في فعالية علاج UC. تعتبر الأشكال الحديثة للإفراز المطول للميسالازين. وتشمل هذه البنتازا، الأقراص والحبيبات، السالوفالك، الحبيبات، الميزافانت، الأقراص.
يتكون Pentasa من حبيبات دقيقة من 5-ASA، حيث تتفكك أقراص وحبيبات الدواء بعد تناوله عن طريق الفم. يتم تغليف الميكروبيدات بغشاء إيثيل سلولوز شبه منفذ مصمم للتحكم في الإطلاق الذي يبدأ في الاثني عشر ويستمر في المناطق المصابة من الأمعاء البعيدة. ومع ذلك، مع الإطلاق المبكر لـ 5-ASA في الأمعاء الدقيقة، يزداد خطر انخفاض تركيزه في SOT. وبالتالي، نظرًا لبداية الإطلاق المبكرة، يتم امتصاص حوالي 30-50٪ من الجرعة المعطاة من بنتاسا في الأمعاء الدقيقة. لقد ثبت أن تركيبات الإطلاق المعتمدة على الرقم الهيدروجيني توفر تركيزات أعلى من الميسالازين في الغشاء المخاطي للقولون مقارنة بالأشكال الأخرى من 5-ASA (الشكل 2).
ولذلك، فإن البديل للأشكال التقليدية من ميسالازين هو استخدام الأدوية التي يمكن أن توفر مستويات كبيرة من 5-ASA في القولون البعيد. لقد ثبت أن الأشكال الجديدة من الميسالازين فعالة للغاية - حبيبات 5-ASA وMMX mesalazine (Mezavant)، والتي تتفوق على 5-ASA التقليدي في جامعة كاليفورنيا البعيدة.
سالوفالك، حبيبات، عبارة عن مستحضر 5-ASA بطيء الإطلاق ومغطى بـ Eudragit L. . يستخدم Mesalazine MMX (Mezavant) تقنية MuLti Matrix System (MMX®) (علامة تجارية مسجلة لشركة Cosmo Technologies Limited) لإبطاء إطلاق mesalazine وضمان توصيل العنصر النشط إلى القولون. في حين أن الأدوية الأخرى عن طريق الفم
تطلق طفيليات 5-ASA ميسالازين في تجويف القولون، ونظام Mezavant متعدد المصفوفات له تأثير التصاق، بسبب "التصاق" 5-ASA بجدار القولون، مما يجعل من الممكن إنشاء تركيز عالٍ من ميسالازين في القولون في جميع أنحاء القولون، بما في ذلك المستقيم (الشكل 3).
أدوية 5-ASA هي العلاج الأساسي الضروري لجميع المرضى الذين يعانون من UC. نظرًا لأن العلاج الكامل للمرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي لا يتحقق إلا عن طريق إزالة الركيزة من المرض (استئصال القولون والمستقيم)، عند تحقيق مغفرة، يجب أن يظل المريض الذي لم يخضع لعملية جراحية على علاج الصيانة المستمرة (مضاد للانتكاس)، والذي أساسه، كقاعدة عامة ، هو 5-آسا. تستخدم هذه الأدوية لتحريض وصيانة المغفرة.
تحريض مغفرة YAC
الهدف من علاج UC هو تحقيق والحفاظ على مغفرة خالية من الستيرويد (التوقف عن تناول الكورتيكوستيرويدات في غضون 12 أسبوعًا بعد بدء العلاج)، ومنع مضاعفات UC، ومنع الجراحة، وإذا تقدمت العملية، وكذلك تطور الحياة. مضاعفات تهدد، وصفة العلاج الجراحي في الوقت المناسب.
وفقًا للإجماع الأوروبي ECCO والمبادئ التوجيهية السريرية الروسية لتشخيص وعلاج التهاب القولون التقرحي، فإن مؤشرات العلاج الجهازي بأدوية 5-ASA هي آفات القولون اليسرى أو الكلية ذات الخطورة الخفيفة إلى المتوسطة. للحث على مغفرة، يوصف 2.4-4.8 جم من الميسالازين (اعتمادًا على نشاط التنظير الداخلي) يوميًا عن طريق الفم بالاشتراك مع العلاج الموضعي بأدوية 5-ASA أو الجلوكورتيكوستيرويدات الموضعية لمدة 37-45 يومًا على الأقل وفقًا لإجماع ECCO. يوصي الخبراء الروس بمواصلة العلاج لمدة تصل إلى 6-8 أسابيع إذا تم تحقيق استجابة إيجابية بعد أسبوعين.
الهدف من العلاج هو تحقيق مغفرة سريرية وبالمنظار لجامعة كاليفورنيا. يجب عليك التحول إلى العلاج الصيانة بعد تحقيق مغفرة بالمنظار، والتي يجب مراقبتها (الشكل 4). أثناء إدارة المريض، من الممكن تقييم شفاء الغشاء المخاطي بشكل غير جراحي (مغفرة بالمنظار، مدى كفاية العلاج المداومة) - دراسة تركيز الكالبروتكتين في البراز مرة واحدة على الأقل كل 3 أشهر.
الحفاظ على مغفرة YAC
تعد أدوية 5-ASA هي الخط الأول من العلاج المداومة لدى المرضى الذين استجابوا للميسالازين أو المنشطات (عن طريق الفم أو المستقيم).
بالنسبة للمرضى الذين حققوا هدأة من التهاب القولون التقرحي أثناء العلاج بأدوية 5-ASA، يمكن تقليل الجرعة الفموية من الدواء، بعد الحصول على استجابة سريرية، إلى جرعة صيانة قدرها 2.0 جنيه إسترليني يوميًا. للإعطاء عن طريق المستقيم - 3 جم أسبوعيًا مقسمة على جرعات. وفقا للمبادئ التوجيهية السريرية الروسية، لعلاج الصيانة ميسالازين (5-ASA) يوصف عن طريق الفم 1.2-2.4 غرام يوميا. بالإضافة إلى ذلك، يوصى بإعطاء ميسالازين 1-2 جرام ثلاث مرات في الأسبوع عن طريق المستقيم. ومع ذلك، يمكن تعديل الجرعات بشكل فردي، لأنه في بعض الحالات تكون جرعات المداومة الأعلى من 5-ASA ضرورية.
وفقًا لإجماع ECCO الأوروبي، لا يُنصح بوصف جرعات من 5-ASA عن طريق الفم أقل من 2.0 جرام يوميًا للحفاظ على الهدوء، حتى لو تمت الإشارة إلى جرعات أقل من 5-ASA في تعليمات الاستخدام الطبي للأدوية. إن وصف 5-ASA بجرعات أقل من الموصى بها أو تقليلها طوعًا من قبل المريض بدرجة عالية من الاحتمال يمكن أن يؤدي إلى فشل المغفرة السريرية.
تبدأ قشرة البوليمر المقاومة لبيئة المعدة في الذوبان عند درجة حموضة 6.8 في اللفائفي الطرفي
تتفاعل المادة المحبة للماء مع محتويات الأمعاء وتشكل كتلة لزجة تشبه الهلام، مما يضمن توزيعًا موحدًا لفترة طويلة لـ 5-ASA في جميع أنحاء القولون
تضمن المصفوفة المحبة للدهون التصاق الميسالازين بالغشاء المخاطي المعوي والحفاظ عليه
تركيز عال من 5-ASA في جميع أنحاء القولون، بما في ذلك المستقيم
الشكل 4. صورة بالمنظار لجامعة كاليفورنيا
صورة بالمنظار لجامعة كاليفورنيا، درجة معتدلة من نشاط العملية الالتهابية
صورة بالمنظار لجامعة كاليفورنيا،
الحد الأدنى من نشاط العملية الالتهابية
صورة بالمنظار للالتهاب السابق
مغفرة بالمنظار من جامعة كاليفورنيا
الصور مملوكة لمؤسسة ميزانية الدولة الفيدرالية "GNTsK im. أ.ن. Ryzhikh" من وزارة الصحة الروسية
في الحالات التي يتم فيها تحقيق مغفرة أثناء العلاج بأدوية 5-ASA بجرعة 4.0-4.8 جم يوميًا، ويحدث تفاقم المرض عند التحول إلى علاج الصيانة بجرعات أقل، يوصى بإجراء علاج صيانة مستمر مع 5- أدوية ASA بجرعة علاجية 4.0-4.8 جم يوميا.
يتم أيضًا وصف أدوية 5-ASA للحفاظ على الهدوء عندما يتم تحقيق الهدوء بمساعدة الجلوكورتيكوستيرويدات (GCS). في هذه الحالة، يتم وصف أدوية 5-ASA على خلفية تقليل جرعة الجهازية
الكورتيكوستيرويدات، عندما تصل جرعتها اليومية إلى 40-45 ملغم، أي ما يعادل بريدنيزولون. تجدر الإشارة بشكل خاص إلى أنه لا يمكن استخدام الـ GCS كعلاج صيانة، لذلك، بعد 3 أشهر من العلاج، يجب التوقف عن استخدام الـ GCS مع الحفاظ على العلاج الأساسي 5-ASA.
توصف مستحضرات 5-ASA للاستخدام اليومي، مع تقسيم الجرعة اليومية إلى عدة جرعات أو تناولها مرة واحدة يوميًا (كما هو الحال مع عقار Mezavant بنظام توصيل MMX® mesalazine). وفقًا للتوصيات الحالية، يفضل استخدام 5-ASA مرة واحدة يوميًا لعلاج الصيانة لدى المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي.
يُنصح بإجراء علاج صيانة لـ UC في الجانب الأيسر والكامل مع مزيج من الأشكال الفموية والمستقيمية لـ 5-ASA. في بعض الحالات، من الممكن إجراء علاج وحيد باستخدام شكل متعدد المصفوفات من ميسالازين (دواء Mezavant)، عند استخدامه، يتم ملاحظة تركيز كافٍ من 5-ASA في جميع أنحاء القولون، بما في ذلك المستقيم (الشكل 5). لقد ثبت أن الاستخدام المستمر طويل الأمد لـ mesalazine MMX كعلاج وحيد يمكن مقارنته في الفعالية السريرية باستخدام العلاج المركب (مزيج من الأشكال الفموية والمستقيمية لـ 5-ASA) لعلاج الأشكال البعيدة من UC. في بعض المرضى الذين يعانون من التهاب حاد في الأجزاء البعيدة، يمكن ملاحظة استجابة غير كافية، لذلك، لزيادة تركيز 5-ASA في الغشاء المخاطي للمستقيم، يجب إضافة شكل مستقيمي من 5-ASA إلى هذا الشكل الفموي. من المهم استبعاد أن انخفاض الاستجابة للعلاج الأحادي لم يكن بسبب عدم الالتزام بالعلاج.
يجب أن يتلقى المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي رعاية داعمة مستمرة طوال حياتهم (كبديل لاستئصال القولون والمستقيم). مع العلاج المناسب المضاد للانتكاس، يمكن تجنب التفاقم لدى نصف المرضى لمدة 5 سنوات، وفي 20٪ من المرضى لمدة 10 سنوات.
الشكل 5. يضمن MMX® التوزيع الموحد للميسالازين في جميع أنحاء القولون
(SoZD إيتوماكفل
المستقيم - القولون السيني
التصوير الومضاني بأشعة جاما 1 قرص ميزافانت 1.2 جم
مقارنة أنظمة الجرعات المختلفة لأدوية 5-ASA لتحريض المغفرة
كفاءة
قارنت دراستان فعالية نظم جرعة واحدة ومتعددة الجرعة من الميسالازين للحث على مغفرة جامعة كاليفورنيا.
وفقا للدراسة الأولى، التي شملت 380 مريضا يعانون من UC النشط، فإن 79.1٪ من المرضى في مجموعة الجرعة الواحدة (ن = 191) و 75.7٪ في مجموعة الجرعات الثلاث (ن = 189) حققوا مغفرة سريرية (ع = 0.001). ) لعدم التفوق). وهكذا، وجد أن 3 جرام من ميسالازين مرة واحدة يوميًا يكون فعالًا مثل 1 جرام ميسالازين 3 مرات يوميًا في تحفيز التهابات القولون التقرحي. بسبب الالتزام العالي، ينبغي تفضيل نظام الجرعة الواحدة.
وفقا للدراسة الثانية، حيث تم اختيار المرضى (ن = 206) بشكل عشوائي إلى مجموعتين من العلاج مع ميسالازين (4 غرام يوميا، 8 أسابيع)، تؤخذ مرة واحدة في اليوم أو مرتين في اليوم، صباحا ومساء. تلقى المرضى أيضًا ميسالازين مستقيمي 1 جرام يوميًا لمدة 4 أسابيع. حققت الدراسة نقطة النهاية الأولية لعدم تفوق نظام الجرعات المزدوجة على نظام الجرعة المفردة في المغفرة السريرية والمنظارية في الأسبوع الثامن (41.8% مقابل 52.1%، على التوالي، فاصل الثقة 95%، p = 0.14). تحسين على نطاق iC^A! (92% مقابل 79%؛ ع = 0.01) وشفاء الغشاء المخاطي (87.5% مقابل 71.1%؛ ع = 0.007) كانت أعلى في مجموعة الجرعة الواحدة، وكان الوقت لتحقيق مغفرة أقصر بكثير (26 مقابل 28 يوما) ؛ ع = 0.04).
أمان
لم يكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في حدوث الآثار الجانبية بين الجرعات الفردية والتقليدية.
طاولة. نظام الجرعات للأشكال الفموية لـ 5-ASA
جرعة الدواء تكرار الجرعات لتفاقم UC تكرار الجرعات للعلاج المداومة لـ UC
سلفاسالازين (علامة التبويب) 500 ملغ 8 أقراص يوميًا مقسمة على 4 جرعات 4 أقراص يوميًا مقسمة إلى 4 جرعات
ميسكول (علامة التبويب) 400 ملغ 10 أقراص يوميا لمدة 3-4 جرعات 5 أقراص يوميا لمدة 3-4 جرعات
Asacol (علامة التبويب) 400 مجم 800 مجم 10 أقراص يوميًا لمدة 3-4 جرعات 5 أقراص يوميًا لمدة 3-4 جرعات 5 أقراص يوميًا لمدة 3 جرعات 3 أقراص يوميًا لمدة 3 جرعات
بنتاسا (علامة التبويب) 500 ملغ 8 أقراص يوميًا مقسمة إلى 2-4 جرعات 4 أقراص يوميًا مقسمة إلى 2-4 جرعات
بنتاسا (حبيبات) 1 جم 2 جم 4 أكياس يوميًا لجرعتين 2 كيس يوميًا لجرعتين 2 كيس يوميًا لجرعتين كيس واحد يوميًا
سالوفالك (علامة التبويب) 250 مجم 500 مجم 16 قرصًا يوميًا لمدة 4 جرعات 8 أقراص يوميًا لمدة 4 جرعات 8 أقراص يوميًا لمدة 4 جرعات 4 أقراص يوميًا لمدة 4 جرعات
سالوفالك (حبيبات) 500 مجم 1 جم 8 أكياس يوميًا لـ 1-3 جرعات 4 أكياس يوميًا لـ 1-3 جرعات 4 أكياس يوميًا لـ 1-3 جرعات 2 كيس يوميًا لجرعة أو 1-2
Mezavant (علامة التبويب MMX) 1.2 جرام 4 أقراص 1 ص / يوم 2 حبة 1 ص / يوم
* فيما يتعلق بالجرعات القصوى وفقًا للتوصيات السريرية (4.0-4.8 جم - للحث على مغفرة UC؛ 2.0-2.4 جم - للحفاظ على مغفرة UC).
مقارنة أنظمة الجرعات المختلفة لأدوية 5-ASA للحفاظ على مغفرة المرض
كفاءة
أبلغت ثلاث دراسات (1871 مريضًا) عن فعالية علاج الصيانة من حيث عدد المرضى المتبقين في مغفرة سريرية وبالمنظار لمدة ستة أشهر. من بين المرضى الذين يتلقون الدواء مرة واحدة، عانى 19٪ من المرضى من انتكاسة المرض خلال 6 أشهر من العلاج مقارنة بـ 18٪ من المرضى الذين يتلقون الدواء بشكل قياسي (OR 1.02، 95٪ CI 0.85 إلى 1.23). ولم تكشف هذه المقارنة عن أي فروق ذات دلالة إحصائية (ع = 0.76، 12 = 0٪). عند مقارنة المجموعات الفرعية حسب شكل الدواء، لم يتم تحديد أي اختلافات في الفعالية بين الإدارة المفردة والجرعات المعتادة.
أظهرت ثماني دراسات (3127 مريضًا) نتائج الحفاظ على الهدوء السريري والتنظيري بعد 12 شهرًا. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في معدلات الانتكاس في 12 شهرا. في مجموعات المرضى الذين يتلقون الدواء مرة واحدة يوميًا، كانت نسبة المرضى الذين يعانون من الانتكاس 29٪، بينما في مجموعة المرضى الذين يتلقون الدواء في نظام الجرعات القياسية، 31٪ ^ - 0.91، 95٪ CI 0.82 إلى 1 .01). كشفت هذه المقارنة عن عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية (ع = 0.26، 12 = 22٪). نظرًا لأن فعالية تناول ميسالازين للحفاظ على الهدوء في جرعات مفردة ومتعددة لا تختلف، فيجب إعطاء الأفضلية لتناول الدواء مرة واحدة يوميًا بسبب زيادة التزام المريض وبالتالي نتائج علاج أفضل.
أمان
أبلغت ست دراسات (2714 مريضًا) عن نسبة المرضى الذين أبلغوا عن حدث ضار واحد على الأقل.
لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في وتيرة الأحداث السلبية. ما يقرب من 45٪ من المرضى في مجموعة الجرعات اليومية ومجموعة الجرعات القياسية أبلغوا عن حدث ضار واحد على الأقل (OR 1.00، 95٪ CI 0.92 إلى 1.08). مع هذه المقارنة، لم يتم الحصول على فروق ذات دلالة إحصائية (ع = 0.43؛ 12 = 0٪). ذكرت سبع دراسات (3737 مريضا) نسبة المرضى الذين تم سحبهم من الدراسات بسبب أحداث سلبية. لم يتم تسجيل الاختلافات في المجموعات ذات أنظمة الجرعات المختلفة للدواء.
وكانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها في الدراسات هي: عسر الهضم وآلام البطن والإسهال والصداع والتهاب البلعوم الأنفي والتهاب الجهاز التنفسي العلوي والتهاب المعدة والأمعاء وتفاقم التهاب القولون التقرحي.
إضافة إلى العلاج
يواجه مرضى UC الحاجة إلى تناول عدد كبير من الأدوية يوميًا. لا يلتزم العديد من المرضى بأنظمة الجرعات المتعددة القياسية (مرتين أو ثلاث مرات يوميًا)، مما قد يؤدي إلى انخفاض الفعالية وزيادة خطر الانتكاس لدى المرضى في حالة مغفرة وتشخيص أسوأ على المدى الطويل. قد يكون ضعف الالتزام بالعلاج واضحًا بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من مغفرة، حيث لا يعاني المرضى من أعراض مستمرة تحفزهم على تناول الأدوية. هناك العديد من العوامل التي تؤثر على التزام المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي بالعلاج: نشاط المرض ومدته، وتكلفة العلاج، والخوف من الأحداث السلبية، والخصائص النفسية والاجتماعية الفردية، والعلاقة بين المريض والطبيب. على الرغم من أن هناك عوامل متعددة تؤثر على الالتزام بالعلاج الدوائي لدى المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي، إلا أنه يُعتقد أن عدد حبوب منع الحمل الكبيرة وأنظمة الجرعات المتعددة هي المحددات الرئيسية.
العوامل الفاصلة لعدم الالتزام الكافي. وهكذا، أظهرت دراسة استقصائية عبر الإنترنت أجريت بين مرضى التهاب الأمعاء الالتهابي في الولايات المتحدة، والتي شملت 1595 مريضًا يعانون من التهاب القولون التقرحي الذين يتناولون 5-ASA، أن 65٪ (944) من المرضى اعترفوا بأنهم لم يلتزموا بالعلاج. وفي الوقت نفسه، أشار 90٪ منهم إلى عدم الامتثال لنظام الجرعات باعتباره السبب الرئيسي - "لقد نسيت ببساطة" تناول الدواء. بالإضافة إلى ذلك، تمت الإشارة إلى الأسباب - تناول متكرر يوميا وعدد كبير من الأجهزة اللوحية، واستخدام المستقيم، وإزعاج الإدارة. تلخيص بيانات المسح، ينبغي أن نستنتج أن استخدام أشكال الفم من ميسالازين اتخذت
مرة واحدة في اليوم، ويفضل للمرضى. أيضًا، في دراسة كبيرة مفتوحة للممارسة السريرية الواقعية، بناءً على تحليل بيانات تقريبًا
في 2000 مريض يعانون من التهاب القولون التقرحي، تم التأكيد على أن عقار Mezavant (mesalazine MMX) مع نظام الجرعات مرة واحدة يوميًا أظهر التزامًا أكبر مقارنة بالأدوية التي يتم تناولها مرتين أو أكثر في اليوم.
وبالتالي، فإن تركيبات الميسالازين التي تتضمن جرعات يومية واحدة قد تحسن الالتزام ونتائج العلاج (الجدول).
خاتمة
لقد أدى ظهور أدوية 5-ASA إلى تغيير كبير في طريقة علاج UC. هذه الفئة لمدة 45 عاما
يبقى العلاج الأساسي لهذا المرض سواء لتحريض أو الحفاظ على مغفرة. يعتبر ميسالازين فعالا للغاية في علاج الأشكال الخفيفة والمتوسطة من التهاب القولون التقرحي، فضلا عن ملف السلامة الجيد.
نظرًا لأن المرضى الذين لم يخضعوا للجراحة بعد تحقيق الهدوء يجب أن يظلوا في علاج الصيانة المستمرة (مضاد للانتكاس) باستخدام 5-ASA، فمن المهم
اختر العلاج الذي سيلتزم به المرضى لفترة طويلة.
إن ظهور أشكال جديدة من الميسالازين، والتي تجعل من الممكن زيادة تركيز 5-ASA في الأجزاء البعيدة من القولون وتقليل نظام الجرعات إلى مرة واحدة يوميًا، أدى إلى زيادة التزام المريض بالعلاج، الأمر الذي بدوره ، هو تشخيص للحفاظ على مغفرة على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من جامعة كاليفورنيا. F
الأدب
1. سفارتز ن. سالازوبيرين، إعداد جديد للسولفانيلاميد. أ. النتائج العلاجية في التهاب المفاصل الروماتيزمي. ب. النتائج العلاجية في التهاب القولون التقرحي. ج. المظاهر السامة في العلاج بمستحضرات SuLfaniLamide. اكتا ميد. سكاند، 2009 أبريل، 110(6): 577-598.
2. Peppercorn MA وGoldman P. دور البكتيريا المعوية في استقلاب الساليسي-LazosuLfapyridine. جي فارماكول. إكسب. هناك، 1972 يونيو، 181(3): 555-62.
3. آزاد خان إيه كيه، بيريس جيه، وترو لوف إس سي. تجربة لتحديد الجزء العلاجي الفعال للsuLphasaLazine. لانسيت (لندن، إنجلترا)، 1977 أكتوبر، 2 (8044): 892-5.
4. كلوتز يو، ماير كيه، فيشر سي، وهينكل كيه. الفعالية العلاجية للسلفاسلازين ومستقلباته في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي ومرض كرون. إن إنجل جيه ميد، 1980 ديسمبر، 303(26): 1499- 502,
5. فان هيس بي إيه، وباكر جيه إتش، وفان تونجيرين جيه إتش. تأثير SuLphapyridine، وحمض 5-aminosaLicyLic، وpLacebo في المرضى الذين يعانون من التهاب المستقيم مجهول السبب: دراسة لتحديد الجزء العلاجي النشط من SuLphasaLazine. جوت، 1980 يوليو، 21(7): 632-5.
6. شرودر إتش وكامبل ديس. الامتصاص والتمثيل الغذائي وإفراز الساليسي لازوسو لفابي-ريدين في الإنسان. كلين. فارماكول. هناك، 1972 يوليو، 13(4): 539-551.
7. Haagen O NieLsen و Bondesen S. حركية حمض 5-aminosa LicyLic بعد تقطير الصائم في الإنسان. بر.ج. كلين. فارماكول، 1983 ديسمبر، 16(6): 738-40.
8. Myers B، Evans DN، Rhodes J، Evans BK، Hughes BR، Lee MG، Richens A، and Richards D. الأيض وإفراز حمض الساليسيليك 5-أمينو في البول لدى متطوعين أصحاء عند إعطائهم عن طريق الوريد أو إطلاقه للامتصاص في مواقع مختلفة في الجهاز الهضمي. القناة الهضمية، 1987 فبراير، 28(2): 196-200.
9. TrueLove SC وWitts LI. الكورتيزون في التهاب القولون التقرحي . التقرير النهائي عن التجربة العلاجية. ر. ميد. ج، أكتوبر 1955، 2 (4947): 1041-8.
10. TrueLove SC وويتس إل جيه. الكورتيزون والكورتي كوتروفين في التهاب القولون التقرحي. ر. ميد. ج.، 1959، 1(5119): 387-394.
11. ميسيويكا جي جي، لينارد جونز جي إي، كونيل آم. تجربة مضبوطة للسلفاسالازين في العلاج الصيانة لالتهاب القولون التقرحي. لانسيت، 1965، 1: 185-8.
12. إعادة النظر في SutherLand L وMay G وShaffer E. SuLfasaLazine: التحليل التلوي لحمض 5-aminosa LicyLic في علاج التهاب القولون التقرحي. آن إنترن ميد 1993، 118، 540-9.
13. نيلسن أوهايو. SuLfasaLazine في ليرانس. مسح بأثر رجعي لأسباب التوقف عن العلاج بـ SuLfasaLazine في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء المزمن. سكاند. J جاسترونتيرول 1982 17 أبريل (3): 389-93.
14. D"lnca R. 5-ASA تركيزات الغشاء المخاطي للقولون الناتجة عن تركيبات صيدلانية مختلفة في التهاب القولون التقرحي. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.
15. Das KM، Eastwood MA، McManus JPA، وSircus W. ردود الفعل السلبية أثناء العلاج SaLicyLa-zosuLfapyridine والعلاقة مع استقلاب الدواء والنمط الظاهري لـ AcetyLator. ن.الانجليزية. جي ميد 1973 سبتمبر 289(10): 491-495.
16. ساذرلاند إل آر وماكدونالد جي كيه. حمض Oral 5-aminosaLi-cyLic للحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي. في قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية. إد. تشيتشيستر، المملكة المتحدة: John WiLey & Sons, Ltd، 2006.
17. ساذرلاند إل آر، روث دي، وبيك بي إل. بدائل SuLfasaLazine: التحليل التلوي لـ 5-ASA في علاج التهاب القولون التقرحي. التهاب. الأمعاء ديس، 1997، 3(2): 65-78.
18. فيجان بي جي وماكدونالد جيه كيه. حمض 5-أمينوساليسيل-¡ج عن طريق الفم للحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي. في قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية. إد. تشيتشيستر، المملكة المتحدة: شركة جون وايلي وأولاده المحدودة، 2012.
19. هاردي جي جي، هيلي جي إن سي، ورينولدز جي آر. تقييم قرص حمض أمينوساليسيليك 5-أمينوساليسيليك المغلف معويًا والمتأخر الإطلاق في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء. أليمنت فارماكول. هناك، 2007 مارس، 1(4): 273-280.
20. Dew MJ، Harries AD، Evans N، Evans BK، and Rhodes J. الحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي مع حمض الساليسيليك 5 الأميني بجرعات عالية عن طريق الفم. ر. ميد. J. (Clin Res. Ed)، 1983، 287(6384): 23-4.
21. كنيازيف أو في، بيلياكوف إن آي، كاغرامانوفا إيه في، فاديفا إن إيه كفاءة علاج التهاب القولون التقرحي المعتدل مع ميسالازين MMX. العلاج، 2017، 1(11).
22. Rasmussen SN، Bondesen S، Hvidberg EF، Hansen SH، Binder V، Halskov S، and Flachs H. 5-amino-salicylic acid في إعداد بطيء الإطلاق: التوافر الحيوي، ومستوى البلازما، والإفراز عند البشر. أمراض الجهاز الهضمي، 1982 نوفمبر، 83(5): 1062-70.
23. هذه التعليمات للاستخدام الطبي لحبيبات عقار بنتاسا Pentasa، ذات المفعول المطول للإعطاء عن طريق الفم: http://grls.rosminzdrav.ru.
24. هذه تعليمات الاستخدام الطبي لأقراص Pentasa ذات المفعول المطول: http://grls.rosminzdrav.ru.
25. هاربورد إم، إلياكيم آر، بيتنورث دي، كارميريس كيه، كاتسانوس كيه، كوبيلوف يو، كوتشارزيك تي، مولنار تي، راين تي، سيباستيان إس، دي سوزا إتش تي، ديجناس إيه، كاربونيل إف، والمنظمة الأوروبية لمرض كرون والتهاب القولون أوروبا الثالثة "الإجماع المبني على الأدلة حول تشخيص وإدارة التهاب القولون التقرحي. الجزء 2: الإدارة الحالية. جيه كرونز. التهاب القولون، 2017 يوليو، 11(7): 769-784.
26. Kamm MA، Lichtenstein GR، Sandborn WJ، Schreiber S، Lees K، Barrett K، and Joseph R. تجربة عشوائية لـ MMX mesalazine مرة أو مرتين يوميًا للحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي. جوت، 2008، 57(7): 893-902.
27. Maier K، Frühmorgen P، Bode JC، Heller T، von Gaisberg U، and Klotz U. علاج حاد ناجح للأمراض المعوية الالتهابية المزمنة باستخدام حمض 5 أمينوساليسيليك عن طريق الفم. دتش. ميد. ووشنشر، 1985 مارس، 110(10): 363-8.
28. Brunner M، Assandri R، Kletter K، Tschurlovits M، Corrado ME، Villa R، Eichler HG، and Müller M. عبور الجهاز الهضمي وإطلاق 5-ASA من تركيبة جديدة ممتدة المفعول من ميسالازين. غذاء. فارماكول. هناك، 2003 فبراير، 17(3): 395-402.
29. إيفاشكين ف.ت.، شيليجين يو.أ.، خليف إ.ل. وغيرها التوصيات السريرية للجمعية الروسية لأمراض الجهاز الهضمي وجمعية أطباء القولون والمستقيم في روسيا لتشخيص وعلاج التهاب القولون التقرحي. طب القولون والمستقيم، 2017، 1(59).
30. هذه تعليمات الاستخدام الطبي لعقار Mezavant، أقراص طويلة المفعول، مغلفة معويًا: http://grls.rosminzdrav.ru.
31. Kruis W، Kiudelis G، Racz I، Gorelov IA، Pokrotnieks J، Horynski M، Batovsky M، Kykal J، Boehm S، Greinwald R، and Mueller R. مرة واحدة يوميًا مقابل ثلاث مرات يوميًا حبيبات ميسالازين في التهاب القولون التقرحي النشط: أ تجربة مزدوجة التعمية، مزدوجة الدمية، عشوائية، غير الدونية. جوت، 2009، 58(2): 233-240.
32. Flouri B، Hagge H، Tucat G، Maetz D، Hbuterne X، Kuyvenhoven JP، Tan TG، Pierik MJ، Masclee، O Dewit AAM، Probert CS، and Aoucheta D. تجربة سريرية عشوائية: مرة واحدة مقابل. ميسالازين ممتد المفعول مرتين يوميًا لعلاج التهاب القولون التقرحي النشط. غذاء. فارماكول. هناك، 2013، 37(8): 767-775.
33. Kane S، وHuo D، وMagnantl K. دراسة جدوى تجريبية لجرعة ميسالامين مرة واحدة يوميًا مقابل الجرعات التقليدية للحفاظ على التهاب القولون التقرحي. كلين. جاستروينترول. هيباتول، 2003 مايو، 1(3): 170-3.
34. Sandborn WJ، Korzenik J، Lashner B، Leighton JA، Mahadevan U، Marion JF، Safdi M، Sninsky CA، Patel RM، Friedenberg KA، Dunnmon P، Ramsey D، and Kane S. جرعات يومية واحدة من الإطلاق المتأخر يعتبر الميزالامين عن طريق الفم (قرص 400 مجم) فعالًا مثل الجرعات مرتين يوميًا للحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي. أمراض الجهاز الهضمي، 2010 أبريل، 138(4): 1286-96، 1296-3.
35. D"Haens G، Sandborn WJ، Barrett K، Hodgson I، and Streck P. mesalamine MMX (®) مرة واحدة يوميًا للصيانة بالمنظار لمغفرة التهاب القولون التقرحي. Am. J. Gastroenterol، 2012 يوليو، 107 (7) : 1064-77.
36. Kane S، Holdman W، Jacques P، وMiodek T. مرة واحدة يوميًا مقابل الجرعات التقليدية من الميسالامين المعتمد على الرقم الهيدروجيني على المدى الطويل للحفاظ على التهاب القولون التقرحي الهادئ: نتائج أولية من تجربة عشوائية. تفضيل المريض. الالتزام. 2008 فبراير, 2: 253-8.
37. Bokemeyer B، Hommes D، Gill I، Broberg P، and Dignass A. Mesalazine في التهاب القولون التقرحي في الجانب الأيسر: تحليلات الفعالية من تجربة PODIUM بشأن الحفاظ على مغفرة وشفاء الغشاء المخاطي. جي كرونز. التهاب القولون، 2012 مايو، 6(4): 476-82.
38. Prantera C، Kohn A، Campieri M، Caprilli R، Cottone M، Pallone F، Savarino V، Sturniolo GC، Vecchi M، Ardia A، and Bellinvia S. تجربة سريرية: علاج صيانة التهاب القولون التقرحي باستخدام 5-ASA: a 1 دراسة عشوائية متعددة المراكز لمدة عام تقارن MMX® مع Asacol®. غذاء. فارماكول. هناك، 2009 نوفمبر، 30(9): 908-918.
39. هوثورن إيه بي، ستينسون آر، جيليسبي دي، سواربريك إي تي، دهار إيه، كابور كيه سي، هود كيه، وبروبرت سي إس جيه. تجربة عشوائية متعددة المراكز مدتها عام واحد، محققة عمياء، تقارن Asacol 2.4 جم مرة واحدة يوميًا مع 800 مجم ثلاث مرات يوميًا للحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي. التهاب. باول ديس، 2012 أكتوبر، 18(10): 1885-93.
40. Kruis W، Jonaitis L، Pokrotnieks J، Mikhailova TL، Horynski M، Batovsky M، Lozynsky YS، Zakharash Y Racz I، Kull K، Vcev A، Faszczyk M، Dilger K، Greinwald R، and Mueller R. تجربة سريرية عشوائية : دراسة مقارنة لإيجاد الجرعة لثلاثة أذرع من الميسالازين ثنائي الإطلاق للحفاظ على مغفرة التهاب القولون التقرحي. غذاء. فارماكول. هناك، 2011 فبراير، 33(3): 313-322.
41. واتانابي إم، هاناي إتش، نيشينو إتش، يوكوياما تي، تيرادا تي، وسوزوكي واي. مقارنة بين OD وTID عن طريق الفم mesalazine للحفاظ على مغفرة في التهاب القولون التقرحي الهادئ: دراسة مزدوجة التعمية، مزدوجة الدمية، عشوائية متعددة المراكز. التهاب. باول ديس، 2013 يوليو، 19 (8): 1681-90.
42. كين إس في، كوهين آر دي، أيكينز جي إي، وهاناور إس بي. انتشار عدم الالتزام مع ميسالامين الصيانة في التهاب القولون التقرحي الهادئ. أكون. J جاسترونتيرول 2001 أكتوبر 96(10): 2929-33.
43. إيديجر جي بي، ووكر جي آر، وغراف إل، وليكس إل، وكلارا آي، وروستورن بي، وروجالا إل، وميلر إن، وماكفيل سي، وديرينج كيه، وبرنشتاين سي إن. تنبؤات الالتزام بالدواء في مرض التهاب الأمعاء. أكون. J جاسترونتيرول 2007 يوليو 102(7): 1417-26.
44. لوفتوس إي في. منظور عملي لالتهاب القولون التقرحي: احتياجات المرضى من علاجات أمينوساليسيلات. التهاب. الأمعاء ديس، 2006 ديسمبر، 12 (12): 1107-13.
45. Belousova E.A.، Nikitina N.V.، Tsodikova O.M. علاج التهاب القولون التقرحي الخفيف والمعتدل. فارماتيكا. 2، 2013.
46. لاشين ج. وآخرون. الالتزام بالأدوية والمثابرة في علاج مرضى التهاب القولون التقرحي الكندي: تحليلات باستخدام قاعدة بيانات RAMO. BMC أمراض الجهاز الهضمي 2013. 13.
العلاج الدوائي
مكان وأغراض استخدام أمينوساليسيلات في التهاب القولون التقرحي
ملخص
يتم النظر في الجوانب المختلفة لاستخدام أدوية حمض 5-أمينوساليسيليك (5-ASA) في التهاب القولون التقرحي. يتم تحليل آليات عمل هذه المجموعة ونقاط تطبيقها في سلسلة الالتهابات في هذا المرض بالتفصيل. يتم إعطاء الخصائص العامة لمستحضرات 5-ASA المختلفة، بالإضافة إلى ميزات الديناميكية الدوائية الخاصة بها، والتي تحدد مدى استصواب استخدامها في الحالات السريرية المختلفة. يتم سرد مؤشرات الاستخدام، مع الإشارة إلى أنظمة العلاج ومدة استخدامها أثناء تفاقم ومغفرة التهاب القولون التقرحي. تتم مناقشة علاج الأشكال البعيدة من المرض باستخدام أشكال جرعات مختلفة من 5-ASA بالتفصيل. يتم التركيز على مدة العلاج الداعم اعتمادًا على الهدف - الوقاية من انتكاسة المرض أو سرطان القولون. تم وصف آليات التأثير المضاد للسرطان للأمينوساليسيلات واستصواب استخدامها كوسيلة للوقاية من السرطان في التهاب القولون التقرحي مع الإشارة إلى الدراسات الخاضعة للرقابة.
الكلمات الدالة: 5-ASA، سلفاسالازين، ميسالازين، التهاب القولون التقرحي، سرطان القولون
منذ عام 1946، أصبحت مستحضرات حمض 5-أمينوساليسيليك (5-ASA) راسخة في ترسانة العوامل العلاجية لالتهاب القولون التقرحي (UC). تُستخدم أمينوساليسيلات (سلفاسالازين وميسالازين) تقليديًا كأدوية الخط الأول للأشكال الخفيفة والمتوسطة من المرض لوقف الهجوم والحث على مغفرة، للحفاظ على مغفرة.
آلية عمل أمينوساليسيلات
ترجع آلية عمل 5-ASA إلى تثبيط وسطاء الالتهابات (مشتقات حمض الأراكيدونيك والسيتوكينات المسببة للالتهابات) المشاركة في تنفيذ التفاعلات بين الخلايا وتطور الالتهاب في أمراض الأمعاء الالتهابية (IBD). على عكس مشتقات حمض الساليسيليك (الأسبرين، الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية [NSAIDs])، التي تمنع مسار إنزيمات الأكسدة الحلقية في سلسلة حمض الأراكيدونيك وتمنع بشكل انتقائي تخليق البروستاجلاندين، فإن الأمينوساليسيلات لها تأثير متعدد الاتجاهات على تخليق مستقلبات حمض الأراكيدونيك (الشكل 1). . وبالتالي، فإن الجرعات العالية من 5-ASA وsulfasalazine تمنع إنتاج البروستاجلاندين، في حين أن الجرعات المنخفضة يمكن أن تحفزه. هذه نقطة مهمة بشكل أساسي، حيث أن البروستاجلاندين في مرض التهاب الأمعاء يلعب نفس الدور الوقائي للغشاء المخاطي المعوي كما هو الحال بالنسبة للغشاء المخاطي في المعدة في مرض القرحة الهضمية. نقصها يقلل من وظائف الحماية للغشاء المخاطي. النقطة الرئيسية لتطبيق 5-ASA في سلسلة الأراكيدونيك هي إنزيم 5-ليبوكسيجيناز، والذي يؤدي إلى تكوين بيروكسيدات الإيكوسانويد وهيدروبروكسيدات الأحماض الدهنية والليكوترين. يلعب الأخير، بشكل أساسي الليكوترين B4، دورًا رئيسيًا في تطور الالتهاب (الشكل 1). 5-ASA يمنع أيضًا تخليق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات من أصل البلاعم: الإنترلوكينات (IL) - IL-1، IL-6، IL-8، IL-18 وعامل نخر الورم (TNF-α)، إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا الليمفاوية B، يحيد جذور الأكسجين الحرة (الشكل 2). بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن 5-ASA قادر على قمع العامل النووي NFkb، المسؤول عن تخليق السيتوكينات المسببة للالتهابات.
خصائص الاستعدادات 5-ASA
سلفاسالازين, تم تصنيعه في عام 1946، وهو 5-ASA مرتبط برابطة نيتروجين مع سلفانيلاميد (سلفابيريدين). السلفابيريدين هو جزء خامل من الجزيء، يمنع امتصاص الدواء في الصائم، وفي الواقع، يعمل كحامل لـ 5-ASA إلى القولون. يتم تقسيم الرابطة بين 5-ASA والسلفابيريدين في اللفائفي والقولون تحت تأثير الإنزيمات البكتيرية (azoreductases) ويمارس 5-ASA المنطلق تأثيره المضاد للالتهابات عن طريق منع تخليق الوسطاء في الغشاء المخاطي للقولون (COTC). يتم امتصاص Free 5-ASA بنسبة 20-30% فقط من القولون، لذلك فإن تأثيره الجهازي ضئيل للغاية. يبقى الجزء الرئيسي من الدواء في تجويف الأمعاء وفي ظهارة الأمعاء في شكل أسيتيل جزئيا. وبالتالي، فإن 5-ASA المنطلق من السلفاسالازين له تأثير موضعي بشكل رئيسي. توصف جرعة علاجية من السلفاسالازين حتى يتم تحقيق مغفرة سريرية وتنظيرية (خلال 4-8 أسابيع)، وبعد ذلك يوصى بتناول جرعة صيانة لمنع الانتكاس لمدة 1.5 سنة في المتوسط بعد انحسار هجوم UC. ومع ذلك، يمكن أن تختلف مدة العلاج المضاد للانتكاس بشكل كبير (من 6 أشهر إلى سنتين) اعتمادًا على الطبيعة الفردية للمرض وتكرار الانتكاس.
على الرغم من تاريخه الذي يزيد عن 50 عامًا، لم يفقد السلفاسالازين أهميته السريرية، على الرغم من أن له عيوبًا كبيرة تحد من إمكانية زيادة الجرعات ومدة الإعطاء. السلفاسالازين سام وله مجموعة واسعة من التفاعلات الضارة، بما في ذلك: قلة الكريات البيض مع ندرة المحببات، ومظاهر الجلد السامة والحساسية، والخلل الكلوي، والتهاب البنكرياس، والعقم عند الرجال، وما إلى ذلك. وتحدث هذه التفاعلات في 15-20٪ من المرضى. يرتبط تطور الآثار الجانبية بجزء السلفوناميد من الدواء، حيث يتم امتصاص السلفابيريدين بالكامل تقريبًا من القولون ويتم استقلابه في الكبد.
ميسالازين. تم حل مشكلة السمية عن طريق إنشاء مستحضرات 5-ASA بدون سلفوبيريدين في الجزيء (ميسالازين، أولسالازين، بالسالازيد). هذه الأدوية ليست أقل فعالية من السلفاسالازين، وربما تتفوق عليه، ولكنها تخلو من آثاره الجانبية. الأكثر انتشارًا في الخارج وفي روسيا ميسالازين (ميسالامين). تتشابه مستحضرات ميسالازين اللوحية المنتجة في بلدان مختلفة في العمل والفعالية وهي 5-ASA في طبقة واقية. وهي تختلف في طبيعة الغلاف المعوي (eudragit أو الأكريليك أو إيثيل السليلوز) وبالتالي موقع ومعدل إطلاق 5-ASA في الأمعاء. هناك علاقة واضحة بين تركيز 5-ASA داخل اللمعة والفعالية السريرية، لذلك يجب أن يؤخذ موقع الآفة في الاعتبار عند وصف أدوية 5-ASA. إن ذوبان الغلاف المعوي يودراجيت لمعظم مستحضرات الميسالازين (سالوفالك، أزاكول، سيمسيل كلافيرسال، ميزاكول، إلخ) وإطلاق 5-ASA يعتمد على الرقم الهيدروجيني في تجويف الأمعاء ويتم تدميره عند قيم معينة (الرقم الهيدروجيني> 6-7) في اللفائفي الطرفي وفي القولون، حيث يتم تحقيق الحد الأقصى للتركيز العلاجي لـ 5-ASA. ويترتب على ذلك أن الميسالازين هو الأمثل لعلاج التهاب القولون التقرحي والتهاب اللفائفي الطرفي في مرض كرون. تشير الدراسات طويلة المدى إلى فعاليتها العالية في التوطين المحدد للعملية المرضية. في روسيا، تم اكتساب سنوات عديدة من الخبرة في استخدام ميسالازين بناءً على العمل مع الدواء سالوفالك ، والذي يستخدم للعلاج والوقاية من انتكاسات مرض التهاب الأمعاء (IBD) وله الحد الأدنى من الآثار الجانبية المرتبطة بالتعصب الفردي للدواء.
مؤشرات لاستخدام أمينوساليسيلات
تشمل أهداف العلاج لالتهاب القولون التقرحي قمع النشاط الالتهابي وتحريض المغفرة، والحفاظ على المغفرة، والوقاية من المضاعفات، وتحسين نوعية حياة المرضى. إن استخدام 5-ASA لـ UC يلبي هذه الأهداف تمامًا، ومع ذلك، فإن هذا ينطبق فقط على الأشكال الخفيفة والمتوسطة من المرض. في الحالات الشديدة، هذه الأدوية ليست فعالة.
التهاب القولون التقرحي مع آفات واسعة النطاق في المرحلة الحادة
تستخدم أمينوساليسيلات كعوامل أساسية للإعطاء عن طريق الفم خلال فترة هجوم UC. عند تناوله عن طريق الفم، يتم الوصول إلى الحد الأقصى لتركيز 5-ASA بشكل رئيسي في اللفائفي والأعور وفي الأجزاء الصاعدة، وبدرجة أقل، في المقاطع العرضية من القولون. في النصف الأيسر من القولون، يكون تركيز 5-ASA أقل بكثير، وفي السيني والمستقيم يكون ضئيلًا، وهنا يكون الدواء غائبًا عمليًا. ولذلك، فإن تناول الأمينوساليسيلات عن طريق الفم فعال في حالات التهاب القولون التقرحي المنتشر (الإجمالي، والمجموع الفرعي، وبدرجة أقل، في الجانب الأيسر). بالنسبة لحالات UC الخفيفة، عادة ما يكون وصف أدوية 5-ASA كافيًا - سلفاسالازين بجرعة 3-4 جم / يوم أو ميسالازين 3 جم / يوم. كقاعدة عامة، ليست هناك حاجة لاستخدام الأدوية الهرمونية، باستثناء الحالات النادرة المقاومة لـ 5-ASA. في حالة UC المعتدلة، يتم استخدام سلفاسالازين 4-6 جم / يوم أو ميسالازين 4-4.8 جم / يوم. إذا لم يكن هناك أي تأثير، يتم وصف الكورتيكوستيرويدات بعد 2-3 أسابيع.
التهاب القولون التقرحي في مغفرة
في جامعة كاليفورنيا، يعد العلاج المضاد للانتكاس على المدى الطويل قاعدة إلزامية في حالة عدم وجود موانع. يؤدي رفض علاج الصيانة في معظم الحالات إلى التفاقم بسرعة. في حالة التحريض وتحقيق المغفرة بواسطة الأمينوساليسيلات، فإن هذه الأدوية نفسها هي بالطبع الوسيلة الرئيسية لعلاج الصيانة. بالنسبة للأشكال الشائعة من التهاب القولون التقرحي، فإن الدواء المفضل للعلاج طويل الأمد هو ميسالازين. لا ينصح باستخدام السلفاسالازين على المدى الطويل بسبب سميته العالية. تتطلب الوقاية من انتكاسة التهاب القولون التقرحي علاجًا طويل الأمد لمدة 1.5-2 سنة بعد انحسار الهجوم وتحقيق مغفرة. جرعة ميسالازين هي 1.5 جرام يوميًا، وسولفاسالازين 2 جرام يوميًا.
أدوية 5-ASA ليست فعالة في العلاج الصيانة لسرطان القولون والمستقيم في حالات المرض المعتمد على الستيرويد أو المرض المقاوم للستيرويد. في هذه الحالات، يتم استخدام الآزوثيوبرين.
التهاب القولون التقرحي البعيد
بالنسبة للأشكال البعيدة من التهاب القولون التقرحي (التهاب المستقيم والتهاب المستقيم والسيني)، وفي بعض الحالات، بالنسبة لالتهاب القولون في الجانب الأيسر، يوصى بالعلاج الموضعي. لهذا الغرض، هناك أشكال جرعات من mesalazine في شكل الحقن الشرجية، والرغاوي، والمواد الهلامية والتحاميل.
تعتبر الأشكال المستقيمية من 5-ASA فعالة كأدوية الخط الأول (لها الأولوية على المنشطات) لتحقيق مغفرة سريرية وتنظيرية. في علاج التهاب المستقيم والسيني، يتم استخدام الحقن الشرجية مع ميسالازين (سالوفالك)، 2 و 4 غرام يوميا، اعتمادا على درجة النشاط. تشير بعض الدراسات إلى أن استخدام 1 أو 2 أو 4 جرام من ميسالازين عن طريق المستقيم له نفس الفعالية، ومع ذلك، فإن التجربة السريرية لمعظم أطباء الجهاز الهضمي حول العالم تظهر أن الجرعة اليومية من الأدوية المخصصة للإعطاء عن طريق المستقيم في عملية الالتهاب النشطة هي نفسها للإعطاء عن طريق الفم 3-4 جم/يوم. تسمح لك هذه الجرعة بتحقيق مغفرة بسرعة إذا كان مسار المرض مناسبًا، ولكن إذا لزم الأمر، يستمر الاستخدام لمدة تصل إلى 30 أسبوعًا دون تقليل الجرعة. لعلاج التهاب المستقيم التقرحي، يوصف ميسالازين في التحاميل. الجرعة اليومية هي 1-2 جرام يوميًا مرة واحدة أو مقسمة على جرعتين. عند الأطفال، يتم استخدام جرعات أقل في تحاميل 250 ملغ 2-3 مرات في اليوم.
الجرعات والجدول الزمني ومدة علاج UC البعيدة مع aminosalicylates مماثلة لتلك الخاصة بالأشكال الشائعة من المرض. يحتاج المرضى إلى علاج إلزامي طويل الأمد مضاد للانتكاس باستخدام الأدوية النشطة محليًا لفترة طويلة. يمكن أن تكون جرعة المداومة 1 جم/يوم من ميسالازين عن طريق المستقيم يوميًا، أو كل يومين، أو على الأقل مرتين في الأسبوع. أظهر التحليل الاقتصادي أنه حتى مع ارتفاع تكلفة أدوية الميسالازين للاستخدام المحلي، فإن العلاج المطول يكون أكثر فائدة للمريض، وتكون التكلفة الإجمالية للعلاج سنويًا أقل، نظرًا لأن الإنفاق على جرعات الصيانة طويلة الأجل أقل من الإنفاق على جرعات عالية من الأدوية للانتكاسات.
تجري مناقشة مسألة مدى استصواب العلاج المشترك مع أمينوساليسيلات عن طريق الفم والمستقيم. إن فعالية هذه التوليفات في علاج التهاب المستقيم التقرحي أمر مشكوك فيه؛ فبالنسبة لالتهاب المستقيم والسيني لم يتم إثبات ذلك، ولكن بالنسبة لالتهاب القولون في الجانب الأيسر قد يكون الأمثل.
الأشكال الجديدة من الأدوية المستقيمية التي تم إنشاؤها مؤخرًا على شكل رغوة لعلاج UC النشط مع الآفات البعيدة أو اليسرى لها تأثير أكثر وضوحًا وتحمل أفضل بسبب الرش الموحد والاتصال الطويل مع الغشاء المخاطي مقارنة بنفس الحقن الشرجية و التحاميل، خاصة في المرضى الذين يعانون من التهاب نشط، غير قادرين على الاحتفاظ حتى بكميات قليلة من السوائل في المستقيم. إذا لم يكن هناك استجابة للعلاج مع أمينوساليسيلات في غضون 2-4 أسابيع، فمن المستحسن التحول إلى الإدارة المحلية للعوامل الهرمونية (بوديسونيد، الهيدروكورتيزون، وما إلى ذلك). في حالة حدوث المزيد من الفشل، يمكن الجمع بين العلاج الموضعي بـ 5-ASA أو الستيرويدات مع ميسالازين عن طريق الفم أو سلفاسالازين.
عادة، يتطور التأثير السريري للعلاج الموضعي بسرعة، ومع ذلك، في بعض الحالات، تكون الأشكال البعيدة من التهاب القولون التقرحي أكثر ثباتًا ومقاومة للعلاج. وفقا للأحكام التي تم تطويرها في ورشة عمل دولية (1991)، تعتبر التهابات القولون البعيدة مقاومة للعلاج إذا لم يتم تحقيق مغفرة في غضون 6-8 أسابيع مع الاستخدام المستقيم للأمينوساليسيلات والكورتيكوستيرويدات أو مع مزيج من العلاج المحلي وميسالازين عن طريق الفم.
إذا تم إنشاء المقاومة ولم يكن هناك أي تأثير من العلاج الموضعي، فإنهم يلجأون إلى الإدارة الجهازية للبريدنيزولون بجرعات متوسطة - جرعة / يوم حتى يتم تحقيق التحسن، ثم يجب عليهم التحول مرة أخرى إلى الإدارة المستقيمية لأدوية 5-ASA (الجدول 1). هذه التوصيات تجريبية بحتة ولا تدعمها الدراسات الخاضعة للرقابة.
التهاب القولون التقرحي وسرطان القولون
من المعروف أن جامعة كاليفورنيا ترتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان القولون (CC). ويعتقد أن هذا الخطر أعلى بنسبة 7-8 مرات لدى المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي منه لدى عامة السكان. أظهر التحليل التلوي المبني على نتائج 194 دراسة أن معدل الإصابة بالسرطان بين مرضى UC يتراوح بين 3-6/1000 سنويًا. في روسيا، تتراوح نسبة الإصابة بـ RTC في جامعة كاليفورنيا، وفقًا لمؤلفين مختلفين، من 1.6 إلى 6.1٪. وفي هذا الصدد، فإن مسألة منع RTC في هذه الفئة من المرضى أمر ملح. كما أظهرت العديد من الدراسات، فإن أمينوساليسيلات، المستخدمة كأدوية أساسية لعلاج التهاب القولون التقرحي، لها أيضًا تأثير مضاد للسرطان. لقد تمت بالفعل مناقشة إمكانية تثبيط نمو الورم بالنسبة للأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. إن التشابه في بنية وآليات عمل الساليسيلات والأمينوساليسيلات سمح لنا بافتراض إمكانية حدوث تأثيرات مضادة للسرطان في الأخير. تم تأكيد ذلك في دراسة بأثر رجعي حيث تم الكشف عن RTC في 3٪ من مرضى جامعة كاليفورنيا الذين يتناولون أدوية 5-ASA بانتظام، في حين تطور السرطان لدى 31٪ من المرضى الذين لا يتناولون هذه الأدوية. أظهرت دراسة سكانية كبيرة أجريت في السويد، والتي شملت أكثر من 3000 مريض من مرضى UC مع متابعة لمدة 10 سنوات، انخفاضًا كبيرًا في الخطر النسبي لتطوير CC لدى المرضى الذين تناولوا الأمينوساليسيلات بشكل منهجي مقارنة بأولئك الذين تناولوا الأدوية من حين لآخر. . على وجه الخصوص، في المرضى الذين يتلقون السلفاسالازين، انخفض الخطر إلى 0.38 بالمقارنة مع المرضى من نفس العمر والجنس الذين لديهم نفس مدة وشدة المرض، ولكنهم لم يتلقوا علاج الصيانة. ثبت أيضًا أن الاستخدام المنتظم طويل الأمد لـ 5-ASA يقلل من خطر الإصابة بـ CC بنسبة 75-81٪ مقارنةً بالضوابط، مع إظهار ميسالازين فعالية أعلى بكثير من السلفاسالازين. آلية عمل الأمينوساليسيلات على الأورام ترجع إلى قدرتها على منع الانتشار وتعزيز موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية للقولون. إن استخدام ميسالازين (سالوفالك) بجرعات علاجية لمدة 4 أسابيع في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي يصاحبه انخفاض في مؤشر انتشار الخلايا الظهارية في الغشاء المخاطي للقولون بنسبة 2-6 مرات مقارنة بالقيم الأولية.
نظرًا لأن الاستخدام طويل الأمد للسلفاسالازين محدود بسبب آثاره الجانبية، فإن الدواء المفضل ليس فقط للوقاية من الانتكاس، ولكن أيضًا للوقاية من RTC في جامعة كاليفورنيا هو ميسالازين. ينبغي افتراض أن استخدام الميسالازين كدواء مضاد للسرطان يجب أن يكون أطول من استخدامه للوقاية من الانتكاس، وربما مدى الحياة. يساعد هذا الاستخدام المطول على تقليل النشاط التكاثري للظهارة ويقلل من احتمالية الإصابة بـ CC في المجموعات المعرضة للخطر. وفقًا للتوصيات العامة، فإن جرعة الصيانة، بغض النظر عن المهمة الرئيسية، هي 2 جرام لكل من ميسالازين وسلفاسالازين. في الوقت نفسه، تتم مناقشة جدوى استخدام جرعات أعلى لعلاج الصيانة، مساوية تقريبًا للجرعات العلاجية (3-4 جم من الميسالازين). ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه لم يُعرف بعد ما هي الجرعة التي لها التأثير الأمثل المضاد للسرطان والمشار إليها للوقاية من السرطان.
وبالتالي، هناك أدلة سريرية وتجريبية على التأثير المضاد للسرطان لأدوية 5-ASA. ومع ذلك، هناك حاجة إلى دراسات سريرية موسعة لتحديد الحد الأدنى للجرعة المطلوبة من الأدوية والتوقيت الأمثل لتناولها.
الأدب
مرض كرون والتهاب القولون التقرحي. م: جيوتر-ميد، 2001. التهاب القولون بيلوسوفا ومرض كرون. M.: Triad، 2002. Sandborn W. J. الإدارة الطبية لالتهاب القولون التقرحي. في: تارجان إس، شاناهان إس، كارب إل، المحررون. مرض الوتد الالتهابي - من المقعد إلى السرير. الطبعة الثانية. لندن: ناشري كلوير الأكاديميين، 2002. ص. 605-630 إيجان إل جي، ساندبورن دبليو جيه علم الصيدلة السريرية في مرض التهاب الأمعاء: تحسين العلاج الطبي الحالي. في: تارجان إس، شاناهان إس، كارب إل، المحررون. مرض التهاب الأمعاء - من المقعد إلى السرير. الطبعة الثانية. لندن: دار نشر كلوير الأكاديمية، 2002. ص 495-522. دونوفيتز م. مستقلبات حمض الأراكيديك ودورها في مرض التهاب الأمعاء. تحديث يتطلب إضافة في المسار. أمراض الجهاز الهضمي 198؛ 88: 580-7. Zimmerman M.، Jewel D. Cytokins وآلية عمل الجلايكورتيكويدات والأمينوساليسيلات في علاج التهاب القولون التقرحي ومرض كرون. أليمنت فارماكول ثير 199؛ 10 (ملحق 2): 93-8. Hanauer S. B. مراجعة المقال: aminosalicylates في مرض التهاب الأمعاء. أليمنت فارماكول ثير 200؛ 20 (ملحق 4): 60-5. فرييري جي، بيمبو إم تي، بالومبو جي سي، أونوري إل، وآخرون. تركيز الميسالازين المستقيمي والقولوني في التهاب القولون التقرحي عن طريق الفم مقابل العلاج الفموي بالإضافة إلى العلاج الموضعي. أليمنت فارماكول ثير 199؛13:1413-1417. ساندبورن دبليو جي ماريون جي إف الإدارة الطبية لالتهاب القولون التقرحي. في: تارجان إس، شاناهان إس، كارب إل، المحررون. مرض الوتد الالتهابي - من المقعد إلى السرير. الطبعة الثانية. لندن: ناشري كلوير الأكاديميين، 2002. ص. 605-629. Cohen R. D.، Woseth D. M.، Thisted R. A.، Hanauer S. B. تحليل تلوي ونظرة عامة على الأدبيات حول خيارات العلاج لالتهاب القولون التقرحي في الجانب الأيسر والتهاب المستقيم التقرحي. آم J جاسترونتيرول 200؛95:1263-76. Marshall J. K.، Irvine E. J. الكورتيكوستيرويدات المستقيمية مقابل العلاج البديل في التهاب القولون التقرحي: تحليل تلوي. جوت 199؛ 40: 775-81. أرديزوني إس، دولدو بي، رانزي تي، ستورنيولو جي سي، وآخرون. رغوة ميسالاسين (رغوة سالوفالك) في علاج التهاب القولون التقرحي البعيد النشط. تجربة مقارنة مقابل حقنة سالوفالك الشرجية. مجموعة الدراسة SAF-3. إيتال J جاسترونتيرول هيباتول 199؛31:677-684. بوكروتنيكس جيه، مارليتش ك، بارادوفسكي إل، مارجوس بي، وآخرون. فعالية والتحمل من حقنة شرجية رغوة ميسالازين (رغوة سالوفالك) لالتهاب القولون التقرحي البعيد: دراسة مزدوجة التعمية، عشوائية، وهمي تسيطر عليها. أليمنت فارماكول ثير 200؛14:1191-1198. Rufle W.، Fruhmorgen P.، Huber W.، Kimmig J. M. Budesonide foam كمفهوم علاجي جديد في علاج التهاب القولون التقرحي البعيد بالمقارنة مع الحقن الشرجية الميسالازين. دراسة تجريبية متعددة المراكز مفتوحة ومضبوطة وعشوائية ومحتملة. زد غاسترونتيرول 200؛ 38: 287-93. Jarnerot G.، Lennard-Jones J.، Brynskov J. تقرير فريق العمل: العلاج الطبي لالتهاب القولون التقرحي البعيد المقاوم للحرارة. غاسترونتيرول إنت 199;4:93-8. Bernstein C. N.، Blanchard J. F.، Kliever E.، Wajda A. خطر الإصابة بالسرطان لدى المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء: دراسة قائمة على السكان. السرطان 200؛ 91: 854-62. Eaden J.، Abrams K.، Mayberry J. F. خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في التهاب القولون التقرحي: التحليل التلوي. جوت 200؛ 48: 526-35. Ekbom A.، Helmick C.، Zack M.، Adami H. O. التهاب القولون التقرحي وسرطان القولون والمستقيم. دراسة على أساس السكان. إن إنجل جي ميد 199؛ 323: 1228-33. ، التهاب القولون بيلوسوفا وسرطان القولون. تشكيل مجموعات الخطر والفحص والوقاية. فارماثيكا 2004;(13):39-44. الخ. سرطان القولون لدى مرضى التهاب القولون التقرحي. كلين ميد 1988؛(9):108-13. هيكسون إل جي، ألبرتس دي إس، كروتزش إم، وآخرون. التأثير المضاد للتكاثر للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ضد خلايا سرطان القولون البشرية. المؤشرات الحيوية لمرض السرطان Epidemiol Prev 199;3:433-8. Moody G. A.، Jayanthi V.، Probert C. S. J.، Mac Kay H.، Mayberry J. F. العلاج طويل الأمد باستخدام sulphasalazine يحمي من خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم والامتثال للعلاج في ليسترشاير. يورو جي جاسترونتيرول هيباتول 199;8(12):1179-83. براون دبليو إيه، فارمر كيه إس، سكينر إس إيه، وآخرون. 5-حمض أمينوساليسيليك وأولسالازين يمنعان نمو الورم في نموذج القوارض لسرطان القولون والمستقيم. ديج ديس ساي 200;45:1578-84. Bus P. J.، Nagtegaal I. D.، Verspaget H. W.، Lamers C. B.، et al. موت الخلايا المبرمج الناجم عن ميسالازين لسرطان القولون والمستقيم: على وشك حقبة وقائية كيميائية جديدة؟ أليمنت فارماكول ثير 199؛13:1397-402. Ekbom A.، استخدام Kornfeld lphasalazine كعامل وقائي لسرطان القولون والمستقيم لدى مرضى التهاب القولون التقرحي - مراجعة (مراجعة سريرية). مرض التهاب الأمعاء 199؛2(4):276-8. إيدن ج.، أبرامز ك.، إكبوم أ.، وآخرون. الوقاية من سرطان القولون والمستقيم في التهاب القولون التقرحي: دراسة الحالات والشواهد. أليمنت فارماكول ثير 200؛14:145-53. رايناشر-شيك أ.، سايدنستيكر إف.، بيتراسش إس، وآخرون. يغير ميسالازين موت الخلايا المبرمج وانتشارها في الغشاء المخاطي الطبيعي للمرضى الذين يعانون من سلائل متفرقة في الأمعاء الغليظة. التنظير 200؛32(3):245-54. نشاط ايزاكوف لظهارة القولون في التهاب القولون التقرحي. مواد الجلسة العلمية لـ TsNIIG. M، 1998. فيلايوس إف إس، لوفتوس إي في، جيس تي وآخرون. العوامل التنبؤية والوقائية المرتبطة بسرطان القولون والمستقيم في التهاب القولون التقرحي: دراسة الحالات والشواهد. أمراض الجهاز الهضمي 200؛130:1941-9. مونكولم ب.، لوفتوس إي.في.، رايناشر-شيك A. وآخرون. الوقاية من سرطان القولون والمستقيم في مرض التهاب الأمعاء: قيمة الفحص و5 أمينوساليسيلات. الهضم 200؛ 73: 11-9. سرطان القولون والمستقيم نيكيتينا: الآليات الجزيئية للتأثير المضاد للسرطان من أمينوساليسيلات من العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية. فارماثيكا 2005;(14):37-43.
الجدول 1: علاج التهاب القولون التقرحي البعيد والجانب الأيسر
_____________________________________________________________________________________________
تحاميل التهاب المستقيم ميسالازين 500 ملغ × 4 ص، قبل 4-8 أسابيع
1 جرام × 2 ص لتحقيق مغفرة
500 ملغ × 2 مرات، 1.5 سنة
1 جرام × 1 ص ليلاً/ليلة، مضاد للانتكاس
الحد الأدنى من العلاج
500 ملغ/ساعة
الحقن الشرجية لالتهاب المستقيم السيني ميسالازين 2 جم × 2 ص، 4 جم × 1 ص قبل 4-8 أسابيع
الهيدروكورتيزون عن طريق المستقيم 125 ملغ × 2 ص، لتحقيق مغفرة
قطرات أو حقن شرجية 250 مجم × 1 ص ليلاً / ليلة
الحقن الشرجية ميسالازين 2 جرام يوميا أو كل ساعة لمدة 1.5 سنة
مكافحة الانتكاس
الحقن الشرجية لالتهاب القولون في الجانب الأيسر ميسالازين 2-4 جم / يوم قبل 4-8 أسابيع
الهيدروكورتيزون عن طريق المستقيم 125-250 ملغ لتحقيق مغفرة
الحقن الشرجية بوديسونايد 2-4 ملغ ليلاً
ميسالازين لكل نظام تشغيل 2 جم / يوم
أو سلفاسالازين 3-4 جم/يوم
ميسالازين لكل نظام تشغيل 1.5-2 جم / يوم مضاد للانتكاس
أو سلفاسالازين 2 جم/يوم
بريدنيزولون حراري لكل نظام تشغيل 40-60 ملغ
التهاب القولون البعيد +
ميسالازين أو حتى تحقيق مغفرة
المنشطات عن طريق المستقيم
الحقن الشرجية ميسالازين
أو التحاميل المضادة للانتكاس
_____________________________________________________________________________________________
https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width = "623" height = "386 src = ">
أرز. 2. مخطط التفاعلات بين الخلايا في الآفة ونقاط تطبيق الأدوية في مرض التهاب الأمعاء
الخلايا الليمفاوية التائية، Th1 - الخلايا المساعدة من النوع 1، Tcyt - الخلايا السامة للخلايا، APC - الخلية التي تقدم المستضد، IF-interferon
» أدوية التهاب القولون التقرحي – مراجعة
تنبيه: المعلومات ليست مخصصة للتطبيب الذاتي. نحن لا نضمن دقتها أو موثوقيتها أو ملاءمتها لحالتك (على الرغم من أننا نسعى جاهدين للقيام بذلك). يجب وصف العلاج من قبل طبيب متخصص.
لا توجد أدوية سحرية يمكنها التخلص تمامًا من التهاب القولون التقرحي، ولكن اختيار الأدوية التي يمكنها تحقيق مغفرة مستدامة في مرض التهاب القولون التقرحي واسع جدًا.
دعونا نفكر في بعض ميزات العلاج الدوائي لهذا المرض (تتم مناقشة طرق أخرى لمكافحة UC - الجراحة واتباع نظام غذائي لطيف).
كيف يتم علاج جامعة كاليفورنيا؟
كما أشار س.ر. عبد الخاكوف ور.أ. عبد الخاكوف في مقال "جامعة كاليفورنيا: الأساليب الحديثة في التشخيص والعلاج"، هناك مجموعتان أساسيتان من الأدوية المستخدمة في مكافحة التهاب القولون التقرحي:
- 5-ASA (أمينوساليسيلات)؛
- GCS (الجلوكوكورتيكوستيرويدات).
علاج التهاب القولون التقرحي: 5-أدوية ASA
تعمل عوامل حمض 5-أمينوساليسيليك على زيادة التركيز المحلي للبروستاجلاندين التي لها تأثير وقائي للخلايا (أي زيادة القدرات الوقائية للغشاء المخاطي المعوي).
تشمل المجموعة في المقام الأول أدوية معروفة مثل سلفاسالازين وميسالازين.
سلفاسالازين- عقار قديم يستخدم منذ أكثر من نصف قرن. عيبه هو مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية، من الغثيان إلى الصداع. تحدث الآثار الجانبية في حوالي ربع الحالات. يتم تفسير التأثير السلبي من خلال تأثير السلفابيريدين الذي يتشكل أثناء تحلل الدواء ولا يوفر تأثيره المضاد للالتهابات.
ميسالازين(المستحضرات التي تحتوي على 5-ASA في شكل أنقى) هي تطور أكثر حداثة. قائمة الأدوية التي تعتمد على ميسالازين تشمل سالوفالك، ميسكول، بنتاسا، تيديكول. حتى الآن هذه هي أفضل العلاجات لـ NIBD. لها آثار جانبية قليلة نسبيًا، ويُنصح بها أحيانًا حتى للأطفال، وكذلك للنساء الحوامل والمرضعات.
تتوفر أدوية المجموعة في أشكال جرعات مختلفة - ليس فقط في شكل أقراص، ولكن أيضًا في شكل تحاميل مستقيمية وحقن شرجية دقيقة. يتم استخدام التحاميل والحقن المجهرية على نطاق واسع جدًا في علاج التهاب القولون التقرحي، لأنه مع هذا النوع من مرض التهاب الأمعاء، تتأثر الأجزاء البعيدة (السفلية) من الأمعاء الغليظة في المقام الأول.
يمكن أن تكون فترة استخدام aminosalicylates طويلة جدًا - أشهر أو حتى سنوات. يساعد التوقف الصحيح وفي الوقت المناسب عن العلاج على منع انتكاسة المرض.
الجلوكوكورتيكوستيرويدات لالتهاب القولون التقرحي
الكورتيكوستيرويدات المعروفة التي توصف لعلاج التهاب القولون التقرحي غير النوعي هي:
- بوديسونايد.
- الهيدروكورتيزون.
- بريدنيزولون ونظائره.
تدار الجلوكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم، عن طريق المستقيم، وعن طريق الوريد.
لديهم تأثيرات مضادة للالتهابات، مزيلة للحساسية، مثبطة للمناعة ومضادة للسموم.
الآثار السلبية المحتملة للاستخدام طويل الأمد لأدوية GCS هي زيادة ضغط الدم والنمو الزائد للشعر النهائي وحب الشباب. في أسوأ الحالات، لا يمكن استبعاد تطور هشاشة العظام الستيرويدية والأمراض العصبية.
إذا كان التهاب القولون التقرحي خفيفًا، فليس من الضروري استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات؛ غالبًا ما يقتصر العلاج على دورة الأمينوساليسيلات.
أدوية أخرى
ما هي الأدوية المستخدمة في مكافحة التهاب القولون التقرحي إلى جانب GCS و5-ASA؟
في حالة مقاومة المنشطات (يتم اكتشافها في حوالي 16٪ من المرضى) أو، على العكس من ذلك، الاعتماد على الستيرويد، يتم تضمين مثبطات المناعة في نظام العلاج - السيكلوسبورين، الآزوثيوبرين.
في الحالات التي يتم فيها اكتشاف التهاب القولون التقرحي في وقت واحد مع وجود عدوى معوية، من الضروري اللجوء إلى المضادات الحيوية واسعة الطيف (الجنتاميسين، الكاناميسين، وما إلى ذلك). الأدوية المضادة للبكتيريا مطلوبة أيضًا إذا كان هناك خطر الإصابة بالإنتان أو تضخم القولون السام.
- تكوين المادة البيضاء
- أورام البلعوم والحنجرة الحميدة: الأعراض والعلاج ما هو ورم الحنجرة
- طرق تشخيص وعلاج الخراجات في الحلق الأورام في الحنجرة
- أين تعيش العلقة الطبية؟
- فحص العقم فحص الطبيب للعقم
- عيادات ومراكز طبية للأمراض الجلدية (156) عيادة جلدية وجلدية
- ما هو - شبم غير مكتمل؟
- ما هو أفضل مكان لإجراء فحص العدوى الخفية؟
- ماذا يظهر اختبار دم الإصبع العام؟
- ورم البرولاكتينوما - الأسباب والأعراض والعلاج أعراض ورم البرولاكتينوما النخامية عند النساء
- ماذا يظهر فحص الدم PCR؟
- الهستيريا، العصاب الهستيري، تفاعلات التحويل أعراض التحويل نموذجية للأطفال المرضى
- قياس زمن رد الفعل لدى المراهقين والبالغين ما هو رد فعل الإنسان
- أعراض الصحة العقلية غير المتوازنة
- الحالة النفسية من التوتر التوتر النفسي
- الخصائص الأساسية وخصائص الأحاسيس
- من هو الشخص المتحذلق
- Fpi - التشخيص النفسي
- مما تتكون المادة البيضاء في الدماغ؟
- وظائف المادة الرمادية والبيضاء في الدماغ، وخصائص الأمراض