Gyvenimas be genomo: kas yra prionai. Ne virusas, ne baltymas, bet jo pavadinimas yra prionas. Sutrumpintai prionai

Šis terminas turi kitas reikšmes, žr. Prionai (reikšmės).

Jų nereikėtų painioti su preonais – hipotetinėmis elementariosiomis dalelėmis.

Prionai(Anglų) prionas iš baltymas- „baltymai“ ir infekcija- „infekcija“, šį žodį 1982 m. pasiūlė Stanley Prusineris) yra speciali infekcinių agentų klasė, kurią atstovauja baltymai, turintys nenormalią tretinę struktūrą ir neturintys nukleino rūgščių. Ši pozicija yra pagrindas prionų hipotezė Tačiau yra ir kitų požiūrių į prionų sudėtį, žr. hipotezes apie prionų sudėtį.

Prionai gali padidinti savo skaičių naudodamiesi gyvų ląstelių funkcijomis (šiuo požiūriu prionai yra panašūs į virusus). Prionas yra baltymas, turintis nenormalią trimatę (tretinę) struktūrą, galintis katalizuoti normalaus jam homologinio ląstelės baltymo konformacinę transformaciją į panašų (prioną). Paprastai, kai baltymas pereina į priono būseną, jo α-spiralės virsta β-lapais. Prionai, atsirandantys dėl tokio perėjimo, savo ruožtu gali pertvarkyti naujas baltymų molekules; Taip prasideda grandininė reakcija, kurios metu susidaro didžiulis skaičius neteisingai sulankstytų molekulių. Prionai yra vieninteliai žinomi infekciniai sukėlėjai, kurių dauginimasis vyksta nedalyvaujant nukleino rūgštims. Klausimas, ar prionai turėtų būti laikomi gyvybės forma, šiuo metu yra atviras.

Visi žinomi prionai sukelia amiloidų – baltymų agregatų, kuriuose yra tankiai supakuotų β lakštų, susidarymą. Amiloidai yra fibrilės, kurios auga galuose, o fibrilės lūžimas lemia keturis augančius galus. Prionų ligos inkubacinį laikotarpį lemia eksponentinis prionų skaičiaus augimo greitis, o jis savo ruožtu priklauso nuo linijinio augimo greičio ir agregatų (fibrilių) suskaidymo greičio. Prionų dauginimuisi būtinas pradinis normaliai sulankstyto ląstelinio priono baltymo buvimas; organizmai, kuriems trūksta normalios prionų baltymų formos, neserga prioninėmis ligomis.

Prioninė baltymo forma yra ypač stabili ir kaupiasi paveiktame audinyje, sukeldama audinių pažeidimus ir galiausiai mirtį. Prionų formos stabilumas reiškia, kad prionai yra atsparūs denatūravimui dėl cheminių ir fizinių veiksnių, todėl sunku sunaikinti šias daleles arba sustabdyti jų augimą. Prionai egzistuoja keliomis formomis – štamais, kurių kiekviena turi šiek tiek skirtingą struktūrą.

Prionai sukelia įvairių žinduolių ligas, sukeliančias užkrečiamąsias spongiformines encefalopatijas (USE), įskaitant galvijų spongiforminę encefalopatiją („karvių proto ligą“). Žmonėms prionai sukelia Creutzfeldt-Jakob ligą, Creutzfeldt-Jakob ligos variantą (vCJD), Gerstmann-Straussler-Scheinker sindromą, mirtiną šeiminę nemigą ir kuru. Visos žinomos prioninės ligos paveikia smegenis ir kitus nervinius audinius ir šiuo metu yra nepagydomos ir galiausiai mirtinos.

Visas žinomas žinduolių prionų ligas sukelia PrP baltymas. Jo forma su normalia tretine struktūra vadinama PrP (iš anglų kalbos. bendras- įprastas arba ląstelinis- ląstelinė), o infekcinė, nenormali forma vadinama PrP (iš anglų kalbos. skrepi liga- avių skrepi (scrapie), viena iš pirmųjų ligų, kurioms būdingas prioninis pobūdis) arba PrP (iš anglų kalbos). Užkrečiamosios spongiforminės encefalopatijos ).

Kai kuriuose grybuose taip pat buvo rasta baltymų, kurie sudaro prionus. Dauguma grybelinių prionų neturi pastebimo neigiamo poveikio išgyvenimui, tačiau vis dar diskutuojama apie grybelinių prionų vaidmenį šeimininko fiziologijoje ir vaidmenį evoliucijoje. Grybelinių prionų dauginimosi mechanizmų išaiškinimas pasirodė esąs svarbus norint suprasti panašius žinduolių procesus.

2016 metais pasirodė pranešimas apie buvimą Arabidopsis thaliana prioninių savybių turintys baltymai.

Istorija

Prioninių ligų aprašymas

Pirmoji atvira užkrečiama spongiforminė encefalopatija buvo avių skrepi liga. Pirmieji jo atvejai buvo užfiksuoti Didžiojoje Britanijoje 1700 m. Sergant šia liga avis kankino stiprus niežulys, todėl gyvūnai nuolatos trinasi. nubraukti) apie medžius, iš kur kilo ligos pavadinimas. Be to, avys jautė skausmą judindamos kojas ir patyrė sunkių priepuolių. Visi šie simptomai yra klasikiniai smegenų pažeidimo požymiai, ir ši keista liga suklaidino mokslininkus. Daug vėliau, 1967 m., Chandleris (angl. Čandleris) nustatė, kad skrepi liga taip pat gali paveikti peles, o tai neabejotinai buvo pažanga tiriant šią ligą.

XX amžiuje buvo aprašytos ir žmogaus prioninės ligos. 1920-aisiais Hansas Gerhardas Creutzfeldtas ir Alfonsas Maria Jacobas tyrė naują nepagydomą žmogaus nervų sistemos ligą, kurios pagrindinis simptomas buvo ertmių susidarymas smegenų audinyje. Vėliau ši liga buvo pavadinta jų vardu.

1957 m. Carltonas Gajduzekas ir Vincentas Zigas aprašė neurologinį sindromą, būdingą Papua Naujosios Gvinėjos aukštumose gyvenantiems Fore žmonėms. Šiai ligai buvo būdingas tremoras, ataksija, o pradinėse stadijose – atetoidiniai judesiai. Vėliau šiuos simptomus papildė silpnumas ir demencija, o liga neišvengiamai baigėsi mirtimi. Fore kalba ši liga vadinama „kuru“, o tai išvertus reiškia „drebėjimas“ arba „sugadinimas“; Taip ši liga žinoma ir šiandien. Paaiškėjo, kad kuru plitimo priežastis buvo ritualinis kanibalizmas, kuris nebuvo neįprastas tarp Fore. Religinių ritualų metu jie valgydavo savo nužudytų giminaičių organus. Tuo pačiu metu vaikai valgė smegenis, nes buvo manoma, kad tai „padidino vaikų intelektą“. Ligos inkubacinis periodas gali siekti iki 50 metų, tačiau merginoms, kurios ypač jautrios kuru, gali siekti net ketverius metus ar mažiau. Carltonas Gajduzekas 1976 m. buvo apdovanotas Nobelio fiziologijos ir medicinos premija už Kuru ligos infekcinio pobūdžio atradimą.

Idėjų apie prionus kūrimas

1960-aisiais Londone du tyrinėtojai, radiobiologas Tikvah Alper (angl. Tikvah Alperis) ir matematikas Johnas Stanley Griffithas iškėlė hipotezę, kad kai kurias užkrečiamas spongiformines encefalopatijas sukelia patogenai, sudaryti tik iš baltymų. Alperis ir Griffithas taip bandė paaiškinti faktą, kad paslaptingas infekcinis agentas, sukeliantis avių niežai ir Creutzfeldt-Jakob ligą, yra labai atsparus jonizuojančiai spinduliuotei. Apšvitos dozė, reikalinga pusei infekcinio agento dalelių sunaikinti, priklauso nuo jų dydžio: kuo mažesnė dalelė, tuo mažesnė tikimybė, kad ją pataikys įkrauta dalelė. Taigi buvo nustatyta, kad prionas buvo per mažas virusui.

Francisas Crickas antrajame The Central Dogma of Molecular Biology (1970) leidime pripažino Griffitho baltymų hipotezės svarbą aiškinant avių niežų plitimą. Nors Crickas teigė, kad informacijos srautas iš baltymo į baltymą arba iš baltymo į DNR ar RNR yra neįmanomas, jis pažymėjo, kad Griffith hipotezėje yra galimas prieštaravimas tam (tačiau pats Griffithas savo hipotezės nežiūrėjo taip). Vėliau jis suformulavo savo patobulintą hipotezę, atsižvelgdamas į atvirkštinės transkripcijos egzistavimą, kurią 1970 m. atrado Davidas Baltimore'as ir Howardas Teminas.

1982 m. Stanley Prusineris iš Kalifornijos universiteto San Franciske pranešė, kad jo grupė išskyrė hipotetinį infekcinį agentą (prioną) ir kad jį daugiausia sudarė vienas baltymas (nors jie šio baltymo išskyrė tik praėjus dvejiems metams po Prusinerio ataskaitos). ). Už prionų tyrimus Prusineris 1997 metais buvo apdovanotas Nobelio fiziologijos ir medicinos premija.

Struktūra

Izoformos

Prionus sudarantis baltymas (PrP) gali būti randamas visose sveikų žmonių ir gyvūnų kūno dalyse. Tačiau paveiktuose audiniuose yra PrP, kuris turi nenormalią struktūrą ir yra atsparus proteazėms (baltymus hidrolizuojantiems fermentams). Kaip minėta pirmiau, normali forma vadinama PrP, o infekcinė – PrP. Tam tikromis sąlygomis galima pasiekti daugiau ar mažiau struktūrinių PrP izoformų sulankstymą in vitro, kurie gali užkrėsti sveikus organizmus, nors ir mažesniu veiksmingumo laipsniu nei išskirti iš sergančių organizmų.

PrP

PrP yra normalus žinduolių membraninis baltymas, kurį žmogaus organizme koduoja genas PRNP. mRNR PRNPžmogaus koduoja 253 aminorūgščių liekanų (aa) ilgio polipeptidą, kurį brendimo metu sutrumpina ląstelių fermentai. Subrendusią PrP formą sudaro 208 aminorūgščių liekanos ir jos molekulinė masė yra 35–36 kDa. Be ribotos proteolizės, PrP patiria ir kitų post-transliacinių modifikacijų: N-glikozilinimą Asn-181 ir Asn-197 padėtyse, glikozilfosfatidilinozitolio pridėjimą prie Ser-230 ir disulfidinės jungties susidarymą tarp Cys-179 ir Cys-214. Aminorūgščių liekanos, dalyvaujančios visose šiose potransliacinėse modifikacijose, žinduolių tarpe yra labai konservuotos.

Erdvinė PrP struktūra apima nestruktūruotą N-galinę sritį (žmonėms 23–125 aa) ir rutulinį domeną (aa 126–231), susidedantį iš trijų α-spiralių ir dvigrandinio antiparalelinio β-lapo.

Yra žinomos kelios topologinės PrP formos, susijusios su membrana: dvi transmembraninės ir viena, pritvirtinta prie membranos glikolipidiniu inkaru.

PrP susidaro ER ir toliau brandinamas Golgi komplekse, iš kur jis patenka į plazmos membraną naudojant membranines pūsleles. Po to jis arba pritvirtinamas prie membranos po endosomos sunaikinimo, arba patiria endocitozę ir sunaikinamas lizosomose.

Skirtingai nuo įprastos, tirpios baltymo formos, prionai nusodinami dideliu greičiu centrifuguojant, o tai yra standartinis prionų buvimo tyrimas. PrP turi didelį afinitetą vario katijonams. Šio fakto reikšmė neaiški, tačiau tai gali būti susiję su jo struktūra ar funkcija. Yra įrodymų, kad PrP vaidina svarbų vaidmenį prisijungiant prie ląstelių ir perduodant tarpląstelinius signalus, todėl gali būti susijęs su smegenų ląstelių ryšiu. Tačiau PrP funkcijos nėra gerai suprantamos.

PrP

Infekcinė PrP izoforma – PrP – geba normalų PrP baltymą paversti infekcine izoforma, keisdama jo konformaciją (t.y. tretinę struktūrą); tai savo ruožtu keičia PrP sąveiką su kitais baltymais. Nors tiksli erdvinė PrP struktūra nežinoma, nustatyta, kad joje vyrauja β lakštai, o ne α-spiralės. Šios nenormalios izoformos agreguojasi į labai struktūrizuotus amiloidinius pluoštus, kurie kaupiasi ir sudaro plokšteles. Neaišku, ar šie dariniai yra ląstelių pažeidimo priežastis, ar tik patologinio proceso šalutinis produktas. Kiekvieno pluošto galas tarnauja kaip savotiška sėkla, prie kurios gali prisitvirtinti laisvos baltymų molekulės, dėl kurių auga fibrilė. Daugeliu atvejų gali prisijungti tik tos PrP molekulės, kurios yra identiškos pirminėje PrP struktūroje (todėl prionų perdavimas dažniausiai yra specifinis rūšiai). Tačiau galimi ir prionų perdavimo tarp rūšių atvejai.

Prionų dauginimosi mechanizmas

Pirmoji hipotezė, paaiškinanti prionų dauginimąsi nedalyvaujant kitoms molekulėms, ypač nukleino rūgštims, buvo heterodimerinis modelis. Remiantis šia hipoteze, viena PrP molekulė jungiasi prie vienos PrP molekulės ir katalizuoja jos perėjimą į priono formą. Tada dvi PrP molekulės atsiskiria ir toliau paverčia kitus PrP į PrP. Tačiau prionų sklidimo (replikacijos) modelis turi paaiškinti ne tik prionų plitimo mechanizmą, bet ir tai, kodėl savaiminis prionų atsiradimas yra toks retas. Manfredas Eigenas (lat. Manfredas Eigenas) parodė, kad heterodimerinis modelis reikalauja, kad PrP būtų fantastiškai efektyvus katalizatorius: jis turi 10 kartų padidinti normalaus baltymo pavertimo priono forma dažnį. Ši problema nekyla, jei darome prielaidą, kad PrP egzistuoja tik agreguota (pavyzdžiui, amiloido) forma, kur kooperatyvumas veikia kaip kliūtis spontaniškam perėjimui į prionų formą. Be to, nepaisant pastangų, nebuvo įmanoma išskirti monomerinio PrP.

Alternatyva fibrilinis modelis rodo, kad PrP egzistuoja tik kaip fibrilės, o fibrilių galai jungiasi su PrP, kur jis paverčiamas į PrP. Jei taip būtų, prionų skaičius didėtų tiesiškai. Tačiau progresuojant prionų ligai, PrP kiekis ir bendra infekcinių dalelių koncentracija didėja. Tai galima paaiškinti atsižvelgiant į fibrilių lūžį. Kūne fibrilių lūžimą atlieka chaperono baltymai, kurie paprastai padeda išvalyti ląstelę nuo agreguotų baltymų.

Infekcinių prionų dalelių skaičiaus augimo greitį daugiausia lemia PrP koncentracijos kvadratinė šaknis. Inkubacinio periodo trukmę lemia augimo greitis, tai patvirtina ir tyrimai in vivo ant transgeninių pelių. Ta pati esminė priklausomybė stebima ir atliekant eksperimentus su įvairiais amiloidiniais baltymais in vitro.

Prionų replikacijos mechanizmas turi įtakos vaistų kūrimui. Kadangi prioninių ligų inkubacinis periodas yra itin ilgas, efektyviam vaistui nereikia sunaikinti visų prionų, užtenka tik sumažinti eksponentinio jų skaičiaus augimo tempą. Modeliuojant prognozuojama, kad veiksmingiausias vaistas būtų toks, kuris jungiasi prie fibrilių galų ir blokuoja jų augimą.

PrP funkcijos

Vienas iš prionų sukeltos neurodegeneracijos paaiškinimų gali būti PrP funkcijos sutrikimas. Tačiau normali šio baltymo funkcija menkai suprantama. Duomenys in vitro rodo daugybę skirtingų vaidmenų, o eksperimentai su pelėmis, išmuštomis dėl šio geno, suteikė palyginti mažai informacijos, nes šie gyvūnai parodė tik nedidelius nukrypimus nuo normos. Naujausi tyrimai su pelėmis parodė, kad PrP skilimas periferiniuose nervuose suaktyvina Schwann ląstelių mielino sluoksnio taisymą ir kad PrP nebuvimas sukelia nervų demielinizaciją.

2005 m. buvo pasiūlyta, kad PrP paprastai vaidina svarbų vaidmenį palaikant ilgalaikę atmintį. Be to, pelėms, kurioms trūksta geno Prnp, stebimas pakitęs hipokampo ilgalaikis potencija.

2006 m. Whitehead Biomedicininių tyrimų instituto mokslininkai parodė, kad genų ekspresija Prnp kraujodaros kamieninėse ląstelėse yra būtinas kaulų čiulpų savarankiškam palaikymui. Tyrimas parodė, kad ilgai gyvuojančios kraujodaros kamieninės ląstelės neša PrP ant ląstelės membranos, o kraujodaros audiniai, kurių kamieninės ląstelės neturi PrP, yra jautresni ląstelių išeikvojimui.

Hipotezės apie prionų sudėtį

Labiausiai nusistovėjusiu požiūriu prionai yra grynai baltyminiai infekcijų sukėlėjai. Tačiau ši hipotezė ( "grynas baltymas" hipotezės) turi savo trūkumų, todėl atsirado alternatyvių nuomonių apie prionų esmę. Visos aukščiau pateiktos hipotezės aptariamos toliau.

„Gryno baltymo“ hipotezė

Prieš prionų atradimą buvo manoma, kad visi infekcijos sukėlėjai dauginimuisi naudoja nukleino rūgštis. „Gryno baltymo“ hipotezė teigia, kad baltymo struktūra gali daugintis nedalyvaujant nukleino rūgštims. Iš pradžių buvo manoma, kad ši hipotezė prieštarauja pagrindinei molekulinės biologijos dogmai, kad nukleino rūgštys yra vienintelė paveldimos informacijos perdavimo priemonė, tačiau dabar manoma, kad nors prionai gali perduoti informaciją nedalyvaujant nukleino rūgštims, jie negali perduoti. informacija nukleino rūgštims.

Įrodymai, patvirtinantys „gryno baltymo“ hipotezę:

• Prionų ligos negalėjo būti patikimai susietos nei su virusiniais, nei bakteriniais, nei grybeliniais patogenais, nors ir mielėse. Saccharomyces cerevisiae yra žinomi nemirtinai prionai, pavyzdžiui, Sup35p (žr. grybų prionus);
• prionų užkrečiamumas nėra susijęs su nukleino rūgštimis; prionai yra atsparūs nukleazėms ir ultravioletiniams spinduliams, kurie turi žalingą poveikį nukleino rūgštims;
• prionai nesukelia imuninio atsako;
• organizme, užkrėstame kitos rūšies prionu, PrP su donoro rūšies priono aminorūgščių seka neaptinkama. Vadinasi, donoro priono replikacija nevyksta;
• Šeimose, kuriose yra PrP geno mutacija, pasitaiko paveldimų prioninių ligų. Pelės, turinčios šio geno mutaciją, taip pat suserga prionų liga, nepaisant griežtos laikymo sąlygų kontrolės, kad būtų išvengta infekcijos iš išorės;
• gyvūnai, neturintys PrP baltymo, nėra jautrūs prionų ligoms.

Daugiakomponentė hipotezė

Dėl nedidelio prionų, gautų iš gryno baltymo in vitro, užkrečiamumo atsirado vadinamųjų. daugiakomponentė hipotezė, kuri teigia, kad infekciniam prionui susidaryti reikalingos kitos kofaktoriaus molekulės.

2007 m. biochemikas Surachai Supattapone ir jo kolegos iš Dartmuto koledžo gavo išgrynintus infekcinius prionus iš PrP, kopiančio lipidų baltymo ir sintetinės polianijoninės molekulės. Jie taip pat parodė, kad prionų susidarymui reikalinga polianijoninė molekulė turėjo didelį afinitetą PrP ir sudarė su juo kompleksus. Tai suteikė jiems pagrindo manyti, kad infekciniame prione yra ne tik baltymų, bet ir kitų kūno molekulių, įskaitant lipidus ir polianijonines molekules.

2010 m. Jiyan Ma ir kolegos iš Ohajo valstijos universiteto gavo infekcinį prioną iš rekombinantinio PrP, fosfolipido POPG ir RNR, kuriuos sintetina bakterijų ląstelės, o tai taip pat patvirtina daugiakomponentę hipotezę. Priešingai, kituose eksperimentuose vien tik iš rekombinantinio PrP galima gauti tik silpnai užkrečiamus prionus.

2012 m. Supattapone ir jo kolegos išskyrė membraninį lipidą fosfatidiletanolaminas kaip endogeninis kofaktorius, galintis katalizuoti daugybės įvairių padermių rekombinantinių prionų susidarymą nedalyvaujant kitoms molekulėms. Jie taip pat pranešė, kad šis kofaktorius reikalingas infekcinei PrP konformacijai palaikyti ir taip pat lemia infekcinių prionų deformacijos savybes.

Virusinė hipotezė

„Gryno baltymo“ hipotezė sulaukė kritikos iš tų, kurie mano, kad paprasčiausias prionų ligų paaiškinimas yra jų virusinė prigimtis. Daugiau nei dešimt metų Jeilio universiteto neurohistologė Laura Manuelides Laura Manuelidis) bando įrodyti, kad prionų ligas sukelia nežinomas lėtas virusas. 2007 m. sausio mėn. ji ir jos kolegos pranešė, kad virusą aptiko 10 % (ar mažiau) skrepi liga užkrėstų ląstelių kultūroje.

Virusinė hipotezė teigia, kad USE sukelia replikacijai kompetentingos pasiuntinių molekulės (greičiausiai nukleino rūgštys), prisijungiančios prie PrP. Yra žinomos prionų padermės, susijusios su USE, įskaitant galvijų spongiforminę encefalopatiją ir skrepi, kurioms būdingos specifinės biologinės savybės, kurios, anot virusinės hipotezės šalininkų, negali būti paaiškintos „gryno baltymo“ hipoteze.

Argumentai virusinės hipotezės naudai:

• Skirtumas tarp padermių: prionų užkrečiamumas, inkubacinis laikotarpis, simptomai ir ligos progresavimo greitis skiriasi, primena skirtumus tarp virusų, ypač RNR virusai(virusai, kurių vienintelė paveldima medžiaga yra RNR);
• Ilgas inkubacinis laikotarpis ir greitas prioninių ligų simptomų vystymasis primena lentivirusinę infekciją. Pavyzdžiui, ŽIV sukeltas AIDS vyksta panašiai;
• Kai kuriose skrepi liga arba Creutzfeldt-Jakob liga užkrėstose linijų ląstelėse buvo rasta į virusą panašių dalelių, nesusijusių iš PrP.

Naujausi galvijų spongiforminės encefalopatijos plitimo sistemose be narvelių ir cheminių reakcijų su išgrynintais komponentais tyrimai aiškiai prieštarauja virusiniam šios ligos pobūdžiui. Be to, minėtas Jiyan Ma darbas pasisako prieš viruso hipotezę.

Prionų ligos

Prionai sukelia neurodegeneracines ligas, nes centrinėje nervų sistemoje formuoja tarpląstelinius agregatus ir formuoja amiloidines plokšteles, kurios ardo normalią audinių struktūrą. Destrukcijai būdingas „skylių“ (ertmių) susidarymas audinyje, audinys įgauna kempinę struktūrą, nes neuronuose susidaro vakuolės. Kiti šiuo atveju stebimi histologiniai pokyčiai yra astrogliozė (astrocitų skaičiaus padidėjimas dėl šalia esančių neuronų sunaikinimo) ir uždegiminių reakcijų nebuvimas. Nors prioninių ligų inkubacinis laikotarpis paprastai yra labai ilgas, pasirodžius simptomams liga greitai progresuoja, o tai sukelia smegenų sunaikinimą ir mirtį. Dėl to atsirandantys neurodegeneraciniai simptomai gali būti traukuliai, demencija, ataksija (motorinės koordinacijos sutrikimas), elgesio ir asmenybės pokyčiai.

Visos žinomos prioninės ligos, bendrai vadinamos užkrečiamosiomis spongiforminėmis encefalopatijomis (USE), yra nepagydomos ir mirtinos. Pelėms buvo sukurta speciali vakcina; galbūt tai padės sukurti vakciną nuo prioninių ligų žmonėms. Be to, 2006 m. mokslininkai paskelbė, kad taikydami genų inžineriją jie gavo karvę, kuriai trūko prionams susidaryti reikalingo geno, ty teoriškai ji yra atspari USE. Ši išvada pagrįsta tyrimu, kad pelės, neturinčios normalios priono baltymo formos, buvo atsparios skrepi ligos prionui.

Prionai veikia daugybę skirtingų žinduolių rūšių, o PrP baltymas yra labai panašus visuose žinduoliuose. Dėl nedidelių skirtumų tarp skirtingų rūšių PrP, perdavimas iš vienos rūšies į kitą yra neįprastas prionų ligai. Tačiau žmogaus prionų ligos atmainą (Creutzfeldt-Jakob ligą) sukelia prionas, kuris dažniausiai pažeidžia karves ir sukelia galvijų spongiforminę encefalopatiją, kuri perduodama per užterštą mėsą.

Atsiradimo būdai

Manoma, kad prionų liga galima užsikrėsti 3 būdais: tiesiogine infekcija, paveldima arba sporadine (spontanine) infekcija. Kai kuriais atvejais ligai vystytis reikalingas šių veiksnių derinys. Pavyzdžiui, kad skrepi išsivystytų, būtina ir infekcija, ir genotipui būdingas jautrumas. Daugeliu atvejų prioninės ligos atsiranda spontaniškai dėl nežinomų priežasčių. Paveldimos ligos sudaro apie 15% visų atvejų. Galiausiai, mažuma yra aplinkos veiksmų rezultatas, ty jie yra jatrogeninio pobūdžio arba atsiranda dėl prionų infekcijos.

Spontaniškas įvykis

Sporadinė (ty spontaniška) prionų liga pasireiškia atsitiktinio individo populiacijoje. Tai, pavyzdžiui, klasikinė Creutzfeldt-Jakob ligos versija. Yra dvi pagrindinės hipotezės, susijusios su spontanišku prionų ligų atsiradimu. Pagal pirmąjį iš jų spontaniškai įvyksta iki tol normaliame smegenų baltyme esantis pokytis, tai yra potransliacinė modifikacija. Alternatyvi hipotezė yra ta, kad viena ar kelios kūno ląstelės tam tikru momentu patiria somatinę mutaciją (ty nepaveldima) ir pradeda gaminti brokuotą PrP baltymą. Kad ir kaip būtų, specifinis spontaniško prioninių ligų atsiradimo mechanizmas nežinomas.

Paveldimumas

Pagrindinis straipsnis: PRNP

Buvo nustatytas genas, koduojantis normalų PrP baltymą PRNP, lokalizuotą 20 chromosomoje. Sergant visomis paveldimomis prioninėmis ligomis, įvyksta šio geno mutacija. Išskirta daug skirtingų šio geno mutacijų (apie 30), todėl atsirandantys mutantiniai baltymai labiau linkę susilankstyti į nenormalią (prioninę) formą. Visos tokios mutacijos yra paveldimos autosominiu dominuojančiu būdu. Šis atradimas parodė skylę bendrojoje prionų teorijoje, kuri teigia, kad prionai gali paversti tik identiškos aminorūgščių sudėties baltymus į prionų formą. Mutacijos gali atsirasti visame gene. Kai kurios mutacijos sukelia oktapeptido pasikartojimų ištempimą PrP baltymo N gale. Kitos mutacijos, sukeliančios paveldimą prionų ligą, gali atsirasti 102, 117 ir 198 (Gerstmann-Straussler-Scheinker sindromas), 178, 200, 210 ir 232 (Creutzfeldt-Jakob liga) ir 178 (mirtina šeimyninė nemiga) padėtyse.

Infekcija

Remiantis šiuolaikiniais tyrimais, pagrindinis būdas užsikrėsti prioninėmis ligomis yra valgant užterštą maistą. Manoma, kad prionai gali likti aplinkoje negyvų gyvūnų likučiuose, taip pat jų yra šlapime, seilėse ir kituose kūno skysčiuose bei audiniuose. Dėl šios priežasties prionų infekcija gali atsirasti ir naudojant nesterilius chirurginius instrumentus (daugiau informacijos rasite skyriuje „Sterilizacija“). Jie taip pat ilgą laiką gali išsilaikyti dirvožemyje, prisijungdami prie molio ir kitų dirvožemio mineralų.

Kalifornijos universiteto mokslininkų komanda, vadovaujama Nobelio premijos laureato Stanley Prusinerio, įrodė, kad prionų infekcija gali išsivystyti dėl mėšle esančių prionų. O kadangi mėšlo yra aplink daugelį vandens telkinių ir ganyklose, tai suteikia galimybę plačiai plisti prioninėms ligoms. 2011 metais buvo pranešta apie prionų, sklindančių per orą aerozolio dalelėse (t. y. oro lašeliuose), atradimą. Šis atradimas buvo atliktas eksperimento su pelėmis, užsikrėtusių skrepi liga, metu. Taip pat 2011 m. buvo paskelbti preliminarūs įrodymai, kad prionus gali pernešti iš šlapimo gautas žmogaus menopauzinis gonadotropinas, vartojamas nevaisingumui gydyti.

Sterilizacija

Nukleino rūgščių turinčių infekcinių ligų sukėlėjų plitimas priklauso nuo nukleino rūgščių. Tačiau prionai padidina jų skaičių, pakeisdami normalios baltymo formos struktūrą į priono formą. Todėl sterilizacija prieš prionus turi apimti jų denatūravimą iki tokios būsenos, kurioje jie negali pakeisti kitų baltymų konfigūracijos. Prionai paprastai yra atsparūs proteazėms, karščiui, spinduliuotei ir formalino kaupimui, nors šios priemonės sumažina jų užkrečiamumą. Veiksminga dezinfekcija nuo prionų turi apimti prionų hidrolizę arba jų tretinės struktūros pažeidimą / sunaikinimą. Tai galima pasiekti apdorojant balikliu, natrio hidroksidu ir stipriai rūgštiniais plovikliais. Praleidus 18 minučių 134°C temperatūroje uždarame garų autoklave prionai nebus deaktyvuoti. Ozono sterilizavimas šiuo metu tiriamas kaip galimas prionų deaktyvavimo ir denatūravimo metodas. Visiškai denatūruoto priono renatūravimas į infekcinę būseną nebuvo užfiksuotas, tačiau iš dalies denatūruotų prionų atveju tam tikromis dirbtinėmis sąlygomis tai įmanoma.

Prionai ir sunkieji metalai

Naujausi tyrimai rodo, kad nenormalus sunkiųjų metalų metabolizmas smegenyse vaidina svarbų vaidmenį su PrP susijusiu neurotoksiškumu, nors sunku paaiškinti šio mechanizmą remiantis iki šiol turima informacija. Yra hipotezių, paaiškinančių šį reiškinį tuo, kad PrP vaidina tam tikrą vaidmenį metalų apykaitoje, o jo sutrikimas dėl šio baltymo (PrP pavidalu) agregacijos į fibriles sukelia sunkiųjų metalų metabolizmo disbalansą. smegenys. Remiantis kitu požiūriu, PrP toksiškumą padidina su PrP surištų metalų įtraukimas į agregatus, dėl kurių susidaro PrP kompleksai, turintys redokso aktyvumą. Kai kurių PrP metalų kompleksų fiziologinė reikšmė yra žinoma, bet kitų ne. Patologinis su PrP surištų metalų poveikis apima metalo sukeltą oksidacinį pažeidimą ir kai kuriais atvejais PrP pavertimą į PrP panašią formą.

Galimas gydymas ir diagnostika

Kompiuterinio modeliavimo dėka mokslininkams pavyko rasti junginių, kurie galėtų išgydyti prionines ligas. Pavyzdžiui, vienas junginys gali prisijungti prie PrP griovelio ir stabilizuoti jo struktūrą, sumažindamas kenksmingo PrP kiekį.

Neseniai buvo aprašyti antiprionų antikūnai, galintys prasiskverbti per kraujo ir smegenų barjerą ir veikti citozolinius prionus.

Per pastarąjį dešimtmetį buvo padaryta tam tikra pažanga inaktyvuojant prionų užkrečiamumą mėsoje naudojant itin aukštą slėgį.

2011 metais buvo atrasta, kad prionus gali suskaidyti kerpės.

Prioninių ligų, ypač galvijų spongiforminės encefalopatijos ir Creutzfeldt-Jakob ligos, diagnozavimo problema turi didelę praktinę reikšmę. Jų inkubacinis laikotarpis svyruoja nuo mėnesių iki dešimtmečių, per tą laiką individas nepatiria jokių simptomų, nors normalių smegenų PrP baltymų pavertimo PrP prionais procesas jau prasidėjo. Šiuo metu praktiškai nėra jokio kito būdo aptikti PrP, kaip tik tiriant smegenų audinį neuropatologiniais ir imunohistocheminiais metodais po mirties. Būdingas prioninių ligų požymis yra PrP baltymo prioninės formos kaupimasis, tačiau labai mažomis koncentracijomis jis randamas lengvai prieinamuose kūno skysčiuose ir audiniuose, pavyzdžiui, kraujyje ir šlapime. Tyrėjai bandė sukurti metodą PrP proporcijai išmatuoti, tačiau vis dar nėra visiškai priimtų metodų, kaip šiam tikslui naudoti tokias medžiagas kaip kraujas.

2010 m. grupė mokslininkų iš Niujorko aprašė būdą, kaip aptikti PrP net tada, kai jo dalis smegenų audinyje yra viena iš šimto milijardų (10). Šis metodas sujungia amplifikaciją su nauja technologija, vadinama erdvinio optinio pluošto imunoassay (SOFIA) ir kai kuriais specifiniais antikūnais prieš PrP. Po amplifikacijos, kad būtų sukoncentruotas visas mėginyje galimas PrP, mėginys paženklinamas fluorescenciniais dažais su specifiškumo antikūnais ir galiausiai įdedamas į mikrokapiliarinį mėgintuvėlį. Tada šis vamzdelis įdedamas į specialų aparatą taip, kad jis būtų visiškai apsuptas optinėmis skaidulomis ir visa į vamzdelį skleidžiama šviesa būtų sugerta dažų, anksčiau sužadintų lazeriu. Ši technika leidžia aptikti PrP net po nedidelio skaičiaus perėjimo į prionų formą ciklų, o tai, pirma, sumažina galimybę iškraipyti rezultatą dėl eksperimentinių artefaktų ir, antra, pagreitina procedūrą. Tyrėjai naudojo šią techniką, norėdami ištirti akivaizdžiai sveikų avių, kurios iš tikrųjų buvo užsikrėtusios skrepi liga, kraują. Išaiškėjus ligai, buvo tiriamos ir jų smegenys. Taigi mokslininkai sugebėjo palyginti kraujo ir smegenų audinių tyrimus iš gyvūnų, turinčių ligos simptomus, sergančių latentine liga ir neužkrėstų. Rezultatai aiškiai parodė, kad aukščiau aprašyta technika leidžia aptikti PrP organizme dar gerokai anksčiau nei atsiranda pirmieji simptomai.

Astemizolyje nustatytas antipriono aktyvumas.

Grybeliniai prionai

Pagrindinis straipsnis: Grybeliniai prionai

Mielėse buvo aptikti baltymai, galintys perduoti savo konformaciją paveldėjimo būdu, ty ne Mendelio paveldimumą. Saccharomyces cerevisiae Ridas Vikneris Ridas Vikneris) dešimtojo dešimtmečio pradžioje. Dėl savo panašumo į žinduolių prionus šios alternatyvios paveldimos baltymų konformacijos buvo vadinamos mielių prionais. Vėliau grybuose buvo aptikti prionai Podospora anserina.

Susan Lindquist grupė Susan Lindquist) iš Whitehead instituto parodė, kad kai kurie grybeliniai prionai nėra susiję su jokia liga, bet gali atlikti naudingą vaidmenį. Tačiau NIH mokslininkai pateikė įrodymų, kad grybų prionai gali sumažinti ląstelių gyvybingumą. Todėl klausimas, ar grybeliniai prionai yra patogeniški veiksniai, ar jie atlieka tam tikrą naudingą vaidmenį, lieka neišspręstas.

2012 m. grybuose yra žinoma 11–12 prionų, įskaitant: septynis Saccharomyces cerevisiae((žr. iliustraciją). Tokių ląstelių fiziologinė būsena ir kai kurių genų ekspresijos lygis yra pakitusios, todėl buvo iškelta hipotezė, kad mielėse prionų susidarymas gali atlikti adaptacinį vaidmenį.

Vėliau straipsnis apie Mca1 priono atradimą buvo atmestas, nes eksperimento rezultatų nepavyko atkurti. Pažymėtina, kad dauguma grybelinių prionų yra pagrįsti glutamino / asparagino turtingais pasikartojimais, o Mod5 ir HET yra išimtis.

Grybelių prionų tyrimai tvirtai patvirtina „grynojo baltymo“ hipotezę, nes išgryninti baltymai, išskirti iš ląstelių, kurių baltymai yra prionų pavidalu, parodė gebėjimą pertvarkyti normalios formos baltymus į prionų formą. in vitro, ir tuo pačiu išsaugomos šio priono padermės savybės. Taip pat buvo apšviesta prionų domenai, ty baltymų domenai, kurie keičia kito baltymo konformaciją į prioninį. Grybeliniai prionai padėjo įdiegti galimą perėjimo iš normalios formos į prionų formą mechanizmą, kuris taikomas visiems prionams, nors grybeliniai prionai skiriasi nuo infekcinių žinduolių prionų, nes nėra kofaktoriaus, būtino dauginimuisi. Prionų domeno ypatybės įvairiose rūšyse gali skirtis. Pavyzdžiui, grybų prionų prionų domenams būdingų savybių žinduolių prionuose nėra.

Kaip minėta aukščiau, grybeliniai prionai, skirtingai nei žinduolių prionai, perduodami kitai kartai. Kitaip tariant, grybai turi mechanizmą prionų (baltymų) paveldėjimas, kuris gali būti ryškus tikrojo citoplazminio paveldėjimo pavyzdys.

“ – nepatvirtintas atradimas.

Prionus reikia suprasti kaip specialią infekcinių baltymų klasę, turinčią nenormalią tretinę struktūrą, kurioje nėra nukleino rūgščių.

Prionai negali būti priskirti prie gyvų mikroorganizmų, tačiau jų dauginimasis vyksta dėl gyvų ląstelių funkcijų. Prionai yra baltymų molekulės, turinčios nenormalią trimatę struktūrą, galinčios pagreitinti normalių baltymų transformaciją ir paversti juos panašiais. Daugeliu atvejų tuo metu, kai baltymai pereina iš normalios formos į prionų formą, α-spiralės pradeda transformuotis į β-lakštus. Dėl to susidarantys infekciniai agentai gali pertvarkyti naujas baltymų molekules, dėl kurių prasideda grandininė reakcija, dėl kurios susidaro daugybė neteisingai sulankstytų molekulių.

Šie infekcijų sukėlėjai gali egzistuoti keliomis formomis – padermėmis, kurių kiekvieno struktūra šiek tiek skiriasi.

Prionus sudarančių baltymų (PrP) galima rasti visuose žmonių ir žinduolių organuose ir sistemose. Tačiau pažeistuose audiniuose galima rasti nenormalios struktūros PrP, kuris taip pat yra atsparus proteazėms (baltymus hidrolizuojantiems fermentams).

Įprasta trimatė baltymo forma vadinama PrPC, o nenormali infekcinė – PrPSc. Jei mes kalbame apie infekcinę PrP izoformą - PrPSс, tai ji turi galimybę paversti įprastą PrPС baltymą infekcine izoforma, tai yra pakeisti jo trimatę struktūrą, kuri turi įtakos tolesniam PrP ryšiui su kitais baltymais.

Informacija apie fizikines ir chemines prionų savybes

Prionams būdingas gana didelis atsparumas cheminiams ir fiziniams veiksniams. Aukštoje temperatūroje (90 °C) prionai nesikeičia. Jų molekulės yra hidrofobinės (jie bijo kontakto su vandeniu). Infekcinės prionų formos (PrPSс) yra atsparios daugeliui fizinių veiksnių ir reagentų, tokių kaip ultravioletinė ir jonizuojanti spinduliuotė, nukleazės, organiniai tirpikliai, aldehidai, joniniai ir nejoniniai plovikliai.

Prioninės ligos: klasifikacija

Prionai gali sukelti įvairias gyvūnų patologijas (karvių proto ligą, užkrečiamąją spongiforminę encefalopatiją). Žmonėms šie infekcijos sukėlėjai gali sukelti šias sąlygas:

• kuru liga;
• amiotrofinė leukospongiozė;
• mirtina šeimyninė nemiga;
• Gerstmann-Straussler-Scheinker sindromas;
• Creutzfeldt-Jakob liga.

Kalbant apie prioninių ligų inkubacinį laikotarpį, jis svyruoja nuo kelių mėnesių iki 15-30 metų.

Visos aukščiau išvardintos ligos pažeidžia smegenis, centrinę nervų sistemą, šiandien yra nepagydomos, kurios visada baigiasi mirtimi.

Prionai gali sukelti neurodegeneracines ligas; tai yra amiloidinių plokštelių susidarymo ir kaupimosi centrinėje nervų sistemoje pasekmė, kurios prisideda prie normalios audinių struktūros sunaikinimo. Destrukcija reiškia ertmių susidarymą audiniuose, dėl kurių jų struktūra tampa kempinė.

Visuotinai pripažįstama, kad prioninėmis ligomis galima užsikrėsti 3 būdais:

• Spontaniškai;
• Dėl tiesioginės infekcijos;
• Paveldimas.

Kai kuriais atvejais ligai atsirasti būtinas sudėtingas šių veiksnių derinys. Tačiau, kaip taisyklė, visos pirmiau minėtos prioninės ligos atsiranda sporadiškai dėl nežinomų priežasčių. Jei kalbame apie paveldimus sergamumo veiksnius, tai ši galimybė sudaro apie 15% visų žinomų atvejų. Prionų infekcija gali pasireikšti šiais atvejais:

• prastai termiškai apdoroto gyvūninio maisto suvartojimas, pavyzdžiui: mėsa, karvių, sergančių spongiformine encefalopatija, smegenys;
• chirurginių intervencijų metu – persodinant rageną, perpylus kraują, vartojant maisto papildus ir gyvūninės kilmės hormonus, naudojant užterštus ar blogai sterilizuotus chirurginius instrumentus ar ketgutą;
• RgR hiperprodukcija ir kitos sąlygos, kurių metu skatinamas RgR perėjimo į RgR procesas.

Naujausių tyrimų duomenimis, pagrindinis užsikrėtimo būdas yra užteršto maisto vartojimas. Yra žinoma, kad prionai klesti negyvų gyvūnų audiniuose ir organuose (seilėse, šlapime ir kituose skysčiuose).

Prionai randami aplinkoje, todėl infekcija gali atsirasti spontaniškai, naudojant prastai apdorotus ar nesterilius chirurginius instrumentus. Jie puikiai išsilaiko dirvoje dėl to, kad lengvai jungiasi su dauguma dirvožemio mineralų.

Kaip diagnozuoti prionines ligas?

Iki šiol nebuvo sukurta metodų, leidžiančių tiksliai diagnozuoti prionines infekcijas. Yra tik šie metodai:

• elektroencefalograma (EEG);
• Molekuliniai genetiniai tyrimai (imunoblotavimo metodas naudojant MKA-15VZ monokloninius antikūnus, kuriais galima atpažinti PrPSc ir PrPc).

• MRT (su jo pagalba galite nustatyti smegenų atrofiją).
• CSF tyrimas (neurospecifinio baltymo 14-3-3 tyrimas spontaniškais Creutzfeldt-Jakob ligos atvejais).

• Polimerazės grandininės reakcijos (PGR) metodai.
• imunologinis tyrimas (prionų nustatymas imunoblotavimo metodu periferiniuose limfocituose).
• Skrodimo medžiagos tyrimas (Status spongiozės nustatymas, smegenų amiloidozės požymiai, amiloidinių plokštelių susidarymas).

Diagnozuojant prionines infekcijas būtina jas atskirti nuo visų patologijų, kurioms būdinga įgyta demencija, pavyzdžiui, neurosifilio, Parkinsono ir Alzheimerio ligos, vaskulito, streptokokinio meningito, herpetinio encefalito, miokloninės epilepsijos ir kt.)

Informacija apie prioninių ligų gydymą

Šiandien kompiuterinių technologijų dėka mokslininkams pavyko rasti medžiagų, kurios gali tapti vaistais nuo neurodegeneracinių patologijų, kurioms būdingas lėtai progresuojantis smegenų pažeidimas ir mirtinas rezultatas.

Prieš kelerius metus buvo atrasta, kad prionai gali suskaidyti, kai juos veikia kerpės. Tokių ligų kaip spongiforminė encefalopatija ir Creutzfeldt liga tyrimo problema yra labai svarbi. Šių ligų pavojus yra tas, kad gali praeiti nuo mėnesio iki 10-12 metų, kol pasirodys pirmieji simptomai. Šiuo metu praktiškai nėra galimybės nustatyti infekcinio pažeidimo per gyvenimą. Vienintelis optimalus būdas yra smegenų audinio tyrimas po paciento mirties.

Mokslininkai bandė sukurti tyrimo metodus, kuriuose būtų galima analizei panaudoti šlapimą ar kraują. Tačiau, deja, pokyčiai dar nebuvo sėkmingi.

Iki šiol visos žinomos ligos, kurias sukelia infekcinis priono baltymas, yra nepagydomos, tačiau gydymo metodai aktyviai diskutuojami visame pasaulyje. Sergant spongiforminėmis encefalopatijomis, nėra imuninio atsako į prionų infekciją, tai yra dėl to, kad žmogaus organizme visada yra normali PrP baltymo forma.

Pacientai, turintys klinikinių prionų infekcijų simptomų, yra neįgalūs. Visoms patologijoms būdinga nepalanki prognozė, liga visada baigiasi paciento mirtimi.

Straipsnį parengė gydytojas Tyutyunnik D.M.

Prionai (angl. prion from protein – „baltymas“ ir infekcija – „infekcija“).

Terminą pasiūlė žmogus, padėjęs šiuolaikinių žinių apie šiuos baltymus pagrindus – Stanley Prusineris 1982 m.

Dabar žinome, kad tai yra patologiniai baltymai, sukeliantys daugybę encefalopatijų žmonėms (Creutzfeldt liga – Jacobus sindromas Gerstmann – Straussler – Schenker, mirtina šeiminė nemiga, Kuru ir kt.), gyvuliams (karvių pašėlusi liga, avių skrepi liga) ir paukščiams. . Perdavimo tipas, patogenezė ir kt. sergant šiomis ligomis jis nepanašus į virusus ar bakterijas. Bet pirmiausia pirmiausia.

Istorija

Pirmoji liga iš žmonių aprašytų prioninių ligų sąrašo yra skrepi – avių niežai. 1700 metais Anglijoje (šalyje, kurioje tuo metu buvo didžiausia naminių avių populiacija) buvo aprašyti šie simptomai – stiprus niežulys, galūnių skausmas judant, traukulių priepuoliai. Liga progresavo per savaitę. Protrūkiai kilo įvairiose apskrityse. Veterinarai ir gydytojai gūžčiojo pečiais, nežinodami ligos šaltinio. Visi simptomai rodė smegenų pažeidimą.

Iki XX amžiaus nebuvo pridėta naujų duomenų apie tai, kokia liga paveikė vargšas avis. Taigi XX amžiaus 2 dešimtmetyje Hansas Gerhardas Creutzfeldtas ir Alfonsas Maria Jacobas atskirai (abu 1920 m., bet Creutzfeldtas anksčiau) aprašė nepagydomą žmogaus nervų sistemos pažeidimą, kuris vėliau buvo pavadintas jų vardu.

Pasirinktinė galerija: vaizdų nerasta

Aprašytas patologinis vaizdas (židininiai smegenų audinio pažeidimai). Pirmą kartą buvo bandoma klasifikuoti simptomus. Ligos apibrėžimas buvo „spazinė pseudosklerozė arba encefalopatija su išsibarsčiusiais židiniais priekiniuose nugaros smegenų raguose, ekstrapiramidinėje ir piramidinėje sistemoje“.

Histologinis smegenų mėginys, kuriame matomos mikroertmės

Hansas Gerhardas Creutzfeldtas, kaip vokiečių neurologas, turėjo ryšių su nacizmu. Nebūdamas partijos narys veikė kaip medicinos ekspertas paveldimumo klausimais, tai yra sprendė priverstinės sterilizacijos ir eutanazijos klausimus.

Apie jo veiklą šioje srityje sklando įvairios versijos. Vieni rašo, kad Creutzfeldtas gelbėjo žmones nuo šių procedūrų slėpdamas patologijas ir koreguodamas ligos istorijas, kiti – kad gydytojas vis dar dalyvavo siunčiant žmones į mirties stovyklas ir į Kylio kliniką (kur buvo atlikta „eutanazija“).

Bet kuriuo atveju britų okupacinė valdžia jo byloje nerado nusikaltimo pėdsakų ir 60-metis gydytojas tęsė savo veiklą Miunchene.

Prioninių ligų istorija vystėsi toliau. 1957 m. Carltonas Gajdushekas ir Vincentas Zigas atrado ligą, panašią į Creutzfeldt-Jakob ligą (dabar ši liga vadinama šių dviejų gydytojų vardais). Jei 20-aisiais aptikta liga paveikė Vakarų Europos gyventojus, tai nauja – vienos genties atstovus Naujojoje Zelandijoje.

Buvo manoma, kad šią patologiją sukelia virusas. Buvo tiriamas klinikinis vaizdas, kuriam būdingas tremoras, traukuliai ir galvos skausmas.

Remiantis tuo, kad kaimyninės gentys nepraktikavo kanibalizmo ir smegenų valgymo ir nesirgo panašiomis patologijomis, ėmė atsirasti teorijų, kad virusas yra smegenų audinyje ir gali būti perduodamas per mitybą.

1967 m. buvo atliktas pirmasis sėkmingas eksperimentas, kai eksperimentinės pelės buvo užkrėstos skrepi liga užsikrėtusių avių biologiniais skysčiais. Rezultatas buvo teigiamas. Pelėms pasireiškė tokie patys simptomai kaip ir „donorams“. Padaugėjo ligos užkrečiamumo įrodymų.

Įdomu tai, kad 1976 m. Gaidushek buvo apdovanotas Nobelio premija už atradimus, susijusius su naujais infekcinių ligų, susijusių su Fore genties ligos, atsiradimo ir plitimo mechanizmais. Iki pat gyvenimo pabaigos jis buvo tikras, kad tai sukelia virusai.

Kaip minėta aukščiau, žinių apie prionus pagrindus padėjo Stanley Prusineris.

Šiek tiek iš jo biografijos. Gimė JAV 1942 m. Jo protėviai – emigrantai iš Rusijos imperijos, žydų kilmės, priversti palikti šalį dėl žydų pogromų.

Pats Stanley Prusineris 1968 metais baigė Pensilvanijos universitetą ir dirbo neurologijos rezidentu Kalifornijos universiteto Medicinos mokykloje (San Franciskas).
1970 m. jis pirmą kartą susidūrė su Creutzfeldt-Jakob liga.

Pacientui, kurį gydė Prusiner, patogeno nebuvo aptikta.

Artimiau įsitraukęs į šiuos tyrimus, neurologas pasuko į kito gydytojo Siggurdsono darbus, kurie nustatė tam tikrus tuo metu nesuvokiamus ligų dėsningumus. Šie modeliai tapo:

- neįprastai ilgas (mėnesiai ir metai) inkubacinis laikotarpis;

- lėtai progresuojantis kurso pobūdis;

- neįprasti organų ir audinių pažeidimai;

- mirties neišvengiamybė.

Tuo metu žinomos ligos, atitinkančios šiuos kriterijus, buvo Creutzfeldt-Jakob liga, Kuru žmonėms ir skrepi liga, kuria pradėjo sirgti ne tik avys, bet ir ožkos.

Būtent iš dažnai sergančių avių biologinių skysčių (smegenų skysčio, šlapimo, sėklų skysčių, seilių) buvo ruošiamasi infekcijai ir tolesniems tyrimams.

Eksperimentai buvo atlikti su pelėmis. Nustatyta, kad inkubacinis laikotarpis trunka 100-200 dienų. Liga išsivysto visoms eksperimentinėms pelėms.

Pažanga buvo padaryta po to, kai laboratorijoje pasirodė žiurkėnai. Jų inkubacinis laikotarpis buvo daug trumpesnis, tačiau klinikinės apraiškos vis tiek buvo tokios pačios.

Taigi po 10 (!) metų kruopštaus darbo užsikrėtimo, gyvulių skerdimo, valymo ir medžiagos tyrimo metu buvo nustatytas patogeninis objektas. Eksperimentai tvirtai parodė, kad jį sudaro vienas baltymas, kurį Prusiner pavadino prionu.

Nepaisant didžiulės įrodymų bazės, surinktos per ilgus tyrimus, teorija nebuvo visuotinai pripažinta. Dauguma to meto virusologų (o tai buvo jau 1982 m.) tokį pareiškimą vertino nepasitikėdami.

Pagrindinė to priežastis buvo patogeno genotipo nebuvimas. Buvo tik amino rūgštys, nukleino rūgščių nebuvo.
Neprarasdamas įkvėpimo, Siggurdsonas toliau tyrinėjo keistą agentą. Buvo atskleista jo aminorūgščių seka. Be to, antikūnų prieš priono baltymą gamyba leido nustatyti jo lokalizaciją ląstelės membranoje.

Mokslininko karjera klostėsi gerai. 1980 m. tapo neurologijos profesoriumi, 1988 m. – biochemijos profesoriumi.
1982 m. jis paskelbė mokslinį darbą apie visiškai naują patogeno tipą.

90-aisiais gydytojas ir mokslininkas sulaukė visuotinio pripažinimo. 1997 m. jis gavo Nobelio premiją už prionų – naujo biologinio infekcijos principo – atradimą.

Kita priežastis, dėl kurios didėja susidomėjimas šia patologija, yra JK apėmusi karvių pašėlimo liga arba galvijų spongiforminės encefalopatijos epidemija (buvo 179 tūkst. galvijų su ligos simptomais).

Kas yra prionai ir koks jų veikimo mechanizmas organizme (šiuolaikinės idėjos)?

Tiesą sakant, žmogaus kūne ir daugelyje kitų gyvų būtybių yra PrP C baltymų. Rusiškai - normali prioninių baltymų forma (jie buvo atrasti po Siggurdsono tyrimų, todėl pavadinimas toks keistas). Jo ilgis, aminorūgščių seka ir antrinė struktūra yra žinomi. Svarbu žinoti, kad galutinę struktūrą sudaro trys α-spiralės ir dvigrandė antilygiagretus β-lapas.

Jie turi įdomią savybę, būtent jie nusodinami dideliu greičiu centrifuguojant, o tai yra standartinis prionų buvimo tyrimas. Yra įrodymų, kad PrP vaidina svarbų vaidmenį prisijungiant prie ląstelių ir perduodant tarpląstelinius signalus, todėl gali būti susijęs su smegenų ląstelių ryšiu. Tačiau PrP funkcijos nėra gerai suprantamos.

a) normali b) patologija

Eksperimentai su pelėmis, kurioms trūksta šių baltymų, rodo, kad PrP nebuvimas sukelia nervų demielinizaciją. Gali būti, kad prionų baltymai paprastai palaiko ilgalaikę atmintį.

Bet tai normalu.

Kartais iškyla „problemų“ ir atsiranda baltymų, vadinamų PrP Sc (infekciniais prionais). Jie skiriasi tuo, kad vietoj α spiralių juose vyrauja β lakštai.

Tai lemia kitų baltymų sąveikos su nauju baltymu pokyčius.
Nebūtų taip blogai, jei vienam organizmui būtų gaminamas tik vienas baltymas. Bėda ta, kad susiformavęs pats baltymas (!) pradeda keisti kitų struktūrą.
Panagrinėkime pagrindinius PrP Sc dauginimosi mechanizmus

Pirmiausia – jų atsiradimo organizme mechanizmai

Manoma, kad prionų liga galima užsikrėsti 3 būdais: per tiesioginę infekciją, paveldima arba sporadinė (spontaninė) arba jų deriniai.

Sporadinė (ty spontaninė) prionų liga atsiranda populiacijoje atsitiktiniam individui. Tai, pavyzdžiui, klasikinė Creutzfeldt-Jakob ligos versija. Yra dvi pagrindinės hipotezės, susijusios su spontanišku prionų ligų atsiradimu. Pagal pirmąjį iš jų spontaniškai įvyksta iki tol normaliame smegenų baltyme esantis pokytis, tai yra potransliacinė modifikacija. Alternatyvi hipotezė teigia, kad viena ar kelios kūno ląstelės tam tikru momentu patiria somatinę mutaciją (tai yra nepaveldima) ir pradeda gaminti brokuotą PrP Sc baltymą. Kad ir kaip būtų, specifinis spontaniško prioninių ligų atsiradimo mechanizmas nežinomas.

Antrasis yra infekcija.. Remiantis šiuolaikiniais tyrimais, pagrindinis būdas užsikrėsti prioninėmis ligomis yra valgant užterštą maistą. Manoma, kad prionai gali likti aplinkoje negyvų gyvūnų likučiuose, taip pat jų yra šlapime, seilėse ir kituose kūno skysčiuose bei audiniuose (kraujuje, smegenų skystyje). Dėl šios priežasties prionų infekcija gali atsirasti ir naudojant nesterilius chirurginius instrumentus. Tai apsunkina chirurginių instrumentų ar prietaisų sterilizavimą skerdykloje. Prionai paprastai yra atsparūs proteazėms, karščiui, spinduliuotei ir saugojimui formaline, nors šios priemonės sumažina jų galimybę užsikrėsti.

Veiksminga prionų dezinfekcija turi apimti hidrolizę arba jų tretinės struktūros pažeidimą / sunaikinimą. Tai galima pasiekti apdorojant balikliu, natrio hidroksidu ir stipriai rūgštiniais plovikliais. Praleidus 18 minučių 134°C temperatūroje uždarame garų autoklave prionai nebus deaktyvuoti.

Ozono sterilizacija šiuo metu tiriama kaip pagrindinis modernus prionų deaktyvavimo ir denatūravimo metodas. Visiškai denatūruoto priono renatūravimas į infekcinę būseną nebuvo užfiksuotas, tačiau iš dalies denatūruotų prionų atveju tam tikromis dirbtinėmis sąlygomis tai įmanoma.

Taip pat verta prisiminti, kad šie baltymai gali ilgai išlikti dirvožemyje dėl prisijungimo prie molio ir kitų dirvožemio mineralų. Nebūkite paranojiški, bet teoriškai jų gali būti visur.

2011 metais buvo pranešta apie prionų, sklindančių per orą aerozolio dalelėse (t. y. oro lašeliuose), atradimą. Taip pat 2011 m. buvo paskelbti preliminarūs įrodymai, kad prionus gali pernešti iš šlapimo gautas žmogaus menopauzinis gonadotropinas, vartojamas nevaisingumui gydyti.

Teoriškai, turint tik vieną prionų liga sergantį gyvūną, galima sunaikinti ištisas tautas ir šalis, tiesiog pridedant jo kaulų miltų pašarų priedams ir parduodant juos norimai valstybei.
Panaši situacija susiklostė 80-ųjų pabaigoje Didžiojoje Britanijoje (karvių proto epidemija). Tada greičiausiai iš nežinojimo (o ne iš piktų kėslų) įvyko minėtas procesas, pasiglemžęs apie 200 žmonių (2009 m. duomenimis) ir 179 tūkstančius galvijų gyvybių.

Prionų plitimas

Trečiasis mechanizmas yra genetinis. Jis buvo atidarytas neseniai ir visiškai netelpa į bendrą vaizdą. Buvo nustatytas genas, koduojantis normalų PrP baltymą PRNP, lokalizuotą 20 chromosomoje. Sergant visomis paveldimomis prioninėmis ligomis, įvyksta šio geno mutacija.

Vienaip ar kitaip patekęs „iškraipytas“ priono baltymas ima keisti struktūroje jam artimų baltymų struktūras, paversdamas jas tais pačiais patogeniniais agentais.

Pagrindinė hipotezė, kuri labiausiai atspindi šį procesą, yra labai paprasta. Viena PrP Sc molekulė prisijungia prie vienos PrP C molekulės ir katalizuoja jos perėjimą į priono formą. Tada dvi PrP Sc molekulės atsiskiria ir toliau paverčia kitas PrP Sc į PrP Sc.

Tačiau schema kelia daugiau klausimų nei atsakymų.

Klinika

Pakalbėkime apie ligas ir klinikines apraiškas.

Teoriškai jis gali atsirasti visose gyvose būtybėse, turinčiose PrP c

Štai keletas pavyzdžių.

Avims ir ožkoms, kaip minėta pirmiau, pagrindinis pasireiškimas yra skrepi liga.

Karvėms būdinga karvių proto liga (galvijų spongiforminė encefalopatija).

Sergant audinėmis – užkrečiamoji audinės encefalopatija. Ir taip toliau.

Buvo užregistruoti kačių, laukinių artiodaktilių ir stručių ligų pasireiškimai.

Bet mus domina žmonių ligos.

Creutzfeldt-Jakob liga. TLK-10 kodas A81.0; F02.1.
Kodas A atitinka infekcines ligas (A81 – infekcinės nervų sistemos ligos).

Kodas F – psichikos sutrikimai, F02 – demencija.

Tamsiai žalias plitimas K-Y Šviesiai žalias – karvių beprotė

Pagrindiniai klinikiniai diagnozės kriterijai

• greitai progresuojanti - per 2 metus - ("niokojanti") demencija su visų aukštesnių žievės funkcijų irimu; piramidiniai sutrikimai (spazinė parezė);
• ekstrapiramidiniai sutrikimai (choreoatetozė);
• mioklonusas;
• ataksija, akinetinis mutizmas;
• dizartrija;
• epilepsijos priepuoliai;
• regėjimo sutrikimai (diplopija)

Ligos stadijos:

1. Prodrominis laikotarpis- simptomai yra nespecifiniai ir pasireiškia maždaug 30 % pacientų. Jie atsiranda likus savaitėms ir mėnesiams iki pirmųjų demencijos požymių atsiradimo ir apima asteniją, miego ir apetito, dėmesio, atminties ir mąstymo sutrikimus, svorio mažėjimą, lytinio potraukio praradimą ir elgesio pokyčius.
2. Pradinis laikotarpis– Pirmieji ligos požymiai dažniausiai pasireiškia regos sutrikimais, galvos skausmais, galvos svaigimu, nestabilumu ir parestezija. Daugumai pacientų jis vystosi palaipsniui, rečiau - ūminis ar poūmis. Kai kuriais atvejais, kaip ir vadinamųjų amiotrofinių formų atveju, prieš demencijos atsiradimą gali atsirasti neurologinių požymių.
3. Išplėstas laikotarpis- Paprastai yra progresuojantis spazinis galūnių paralyžius su papildomais ekstrapiramidiniais požymiais, tremoru, rigidiškumu ir būdingais judesiais. Kitais atvejais gali pasireikšti ataksija, susilpnėti regėjimas arba raumenų virpėjimas ir viršutinių motorinių neuronų atrofija.

Yra keletas klinikinių formų:

Spontaniškas – klasikinis (sCJD)

Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis (prionų teorija), šios ligos formos prionai smegenyse atsiranda spontaniškai, be jokios matomos išorinės priežasties. Šia liga dažniausiai suserga vyresni nei 50 metų žmonės ir suserga 1-2 atvejai milijonui gyventojų. Iš pradžių tai pasireiškia trumpu atminties praradimu, nuotaikos pokyčiais ir susidomėjimo tuo, kas vyksta aplink, praradimu. Be to, demencijos simptomai progresuoja su visomis iš to kylančiomis pasekmėmis.

Paveldimas (fCJD)

Liga pasireiškia šeimose, kuriose prioninio baltymo geno pažeidimas yra paveldimas. Sugedęs priono baltymas yra daug jautresnis savaiminiam pavertimui prionu. Ligos požymiai ir eiga yra panašūs į klasikinę formą.

Jatrogeninis (1 CJD)

Liga atsiranda dėl netyčinio prionų patekimo į paciento organizmą medicininės intervencijos metu. Prionų šaltinis buvo tam tikri vaistai, instrumentai ar smegenų dangalai, kurie buvo paimti iš mirusių žmonių ir naudojami žaizdai uždaryti smegenų operacijos metu. Ligos požymiai ir eiga yra panašūs į klasikinę formą.

Nauja parinktis (nvCJD)

Liga pirmą kartą pasireiškė 1995 metais JK ir nuo to laiko nuo jos mirė ne daugiau kaip 100 žmonių. Greičiausiai jie užsikrėtė mėsos produktais, kuriuose yra galvijų prionų.

• psichikos sutrikimai ir jutimo sutrikimai,
• Būdingi visuotiniai pažinimo sutrikimai ir ataksija.
• Aprašyti keli ligos, prasidėjusios nuo žievės aklumo (Heidenhaino variantas), atvejai.
• Episindromui taip pat būdingi miokloniniai traukuliai.
• smegenėlių simptomai nustatomi 100 proc.

Pagrindinis diagnostikos metodas yra intravitalinė smegenų biopsija. Taip pat taikomi MRT ir PET metodai.Yra patognomoniniai elektroencefalografijos simptomai.

Gerstmann-Straussler-Scheinker sindromas yra reta, dažniausiai šeimyninė, mirtina neurodegeneracinė liga, kuria serga pacientai nuo 20 iki 60 metų. Kodas A81.9. Devyni čia reiškia „lėtos virusinės centrinės nervų sistemos infekcijos, nepatikslintos“.

Sindromas pasireiškia 40–50 metų žmonėms ir jam daugiausia būdinga smegenėlių ataksija, rijimo ir fonacijos sutrikimai, progresuojanti demencija per 6–10 metų (vidutinė ligos trukmė 59,5 mėnesio), po kurios miršta. Inkubacinis laikotarpis trunka nuo 5 iki 30 metų.

Mažai studijavo. Atliekami laboratorinių pelių ir žiurkėnų tyrimai.

Mirtina šeimyninė nemiga - reta nepagydoma paveldima (daugiausia paveldima prionų) liga, kai pacientas miršta nuo nemigos. Šia liga serga tik 40 šeimų.

ICD kodas yra toks pat kaip ir ankstesnis.

Liga prasideda nuo 30 iki 60 metų, vidutiniškai 50. Liga trunka nuo 7 iki 36 mėnesių, po to pacientas miršta.

Yra 4 ligos vystymosi etapai.

• Pacientas kenčia nuo vis stiprėjančios nemigos, panikos priepuolių ir fobijų. Šis etapas trunka vidutiniškai 4 mėnesius.
• Panikos priepuoliai tampa rimta problema, prie jų prisijungia ir haliucinacijos. Šis etapas trunka vidutiniškai 5 mėnesius.
• Visiškas negalėjimas užmigti, kartu su greitu svorio kritimu. Šis etapas trunka vidutiniškai 3 mėnesius.
• Pacientas nustoja kalbėti ir nereaguoja į jį supančią aplinką. Tai paskutinė ligos stadija, trunkanti vidutiniškai 6 mėnesius, po kurios pacientas miršta.

Migdomieji nepadeda. Iš viso.

Kuru, šiais laikais beveik niekada neįvyksta dėl kanibalizmo išnaikinimo.

Įdomu tai, kad 2009 metais amerikiečių mokslininkai padarė netikėtą atradimą: kai kurie Fore genties nariai dėl palyginti neseniai juose pasirodžiusio naujo PRNP geno polimorfizmo turi įgimtą imunitetą kuru.

Šiuo metu nėra vienos priemonės prioninių ligų vystymuisi sustabdyti ar slopinti.

Vyksta daug tyrimų.
Pagrindinės kryptys:

• Vaistas – vaistas, galintis išgydyti arba sustabdyti/sulėtinti ligos progresavimą
• Vakcina yra priemonė užkirsti kelią ligoms
• Genų inžinerijos metodais taip pat gaminami gyvūnai, atsparūs prioninėms ligoms.

Kaip genotipo ir baltymų sudėties pokyčiai paveiks jų gyvenimą, vis dar yra paslaptis.

Vienas didžiausių genetikų atradimų pasaulio spaudoje pasirodė mažai pastebėtas. Titaniškas žymiausių pasaulio mokslininkų darbas siekiant iššifruoti žmogaus genomą baigtas – dabar žinome visų mūsų genų cheminę struktūrą. Bet kažkodėl sensacijos nebuvo. Paaiškėjo, kad ne visa informacija, reikalinga normaliam žmogaus organizmo augimui ir vystymuisi, yra įrašyta genuose. Nors buvo iššifruota apie 100 000 genų, tik trečdalis iš tikrųjų „veikia“ žmogaus kūne. Kodėl taip nutinka, vis dar nežinoma, bet gerai žinoma, kad cheminė genų struktūra daugiausia koduoja mūsų kūną sudarančių baltymų cheminę struktūrą. Bet kur fiksuojama informacija apie mūsų kūno erdvinę organizaciją, žmogaus charakterį ir gebėjimus, mokslas dar nežino. Mokslininkai dar kartą įsitikino, kad žmogaus empirinis, materialus Dievo Išminties pažinimas yra nesibaigiantis procesas.

Vienas didžiausių XX amžiaus biologijos atradimų yra prionai. Juos atradęs amerikiečių biochemikas Stanley Prusineris 1997 metais pelnytai buvo apdovanotas Nobelio premija. Faktas yra tas, kad baltymų molekulės gyvuose organizmuose turi tris erdvinės struktūros lygius. Pirmosios dvi yra pirminė ir antrinė spiralė, primenanti dvigubą elektros lempos spiralę. Tretinė struktūra yra sudėtingiausia, išoriškai primenanti rutulį, tūrinė šios dviejų lygių spiralės erdvinė konfigūracija. Svarbiausios baltymų atliekamos funkcijos gyvoje ląstelėje ir visame kūne tiesiogiai priklauso nuo tretinės struktūros.

Karvės beprotė liga. Ši liga pažeidžia karvių smegenis, bet gali užsikrėsti ir žmonėms per maistui vartojamą jautieną. Infekcija yra reta, bet jei ji įvyksta, beveik neįmanoma išvengti mirties.

Reikia pasakyti, kad tokios ligos – vadinamosios lėtos infekcijos – medikams žinomos jau gana seniai (ilgą laiką buvo manoma, kad jas sukelia tam tikras „lėtas“ virusas, kuris niekada nebuvo išskirtas). Tai yra kuru, mirtina šeimyninė nemiga ir panašios žinduolių ligos. Jų infekcinis pobūdis pirmą kartą buvo nustatytas 1957 m. dėl kuru, kurį atrado amerikiečių virusologas Danielis Carletonas Gajdushekas Naujojoje Gvinėjoje. Ši liga buvo paplitusi tarp Fore genties, kurios tradicijos nurodė, kad sūnūs valgo žalias mirusių tėvų smegenis. Gaidušekas įrodė ryšį tarp Kuru infekcijos ir ritualinio kanibalizmo ir įdėjo daug pastangų, kad išnaikintų šį pavojingą paprotį. Liga buvo nugalėta, o 1976 metais Gajdušekas kartu su Baruchu Blumbergu buvo apdovanotas Nobelio premija.

Paslaptingus „lėtos infekcijos“ sukėlėjus tik 1982 m. atrado amerikiečių biochemikas Stanley Prusineris, o 1997 m. jo atradimas buvo apdovanotas Nobelio premija.

Šis tyrėjas pasiūlė terminą „prionas“ (iš anglų kalbos prion - protein infekcija), kad apibūdintų baltymą, sukeliantį daugybę rimtų ligų. Prionai yra nepaprastai neįprasti ir daugeliu atžvilgių vis dar paslaptingi dariniai. Pats terminas „prionas“ vis dar nežinomas net daugeliui biologų, jau nekalbant apie plačiąją visuomenę. Tuo pačiu metu prionų atradimas, žinoma, yra vienas ryškiausių pastarųjų dvidešimties metų molekulinės genetikos laimėjimų.

Aišku, kad sukėlėjas turi daugintis, antraip jis nekelia grėsmės užkrėstam organizmui. Iki šiol mokslas žinojo tik vieną virusų ir gyvų organizmų (nuo vienaląsčių iki aukštesniųjų gyvūnų) dauginimosi būdą – per paveldimumo, DNR ir RNR molekulių nešėjus (dezoksiribonukleino ir ribonukleino rūgštis).

Prionuose – ne ląstelėse ar virusuose, o tik specialiose baltymų molekulėse – nėra nei DNR, nei RNR. Tačiau patekę į ląstelę prionai gali ją užkrėsti ir tam tikra prasme joje daugintis.

Pruseris išsiaiškino, iš ko sudaryti tankūs virveliai ir apnašos, susidarančios prionų ligos paveikto gyvūno smegenyse. Paaiškėjo, kad vieno iš baltymų molekulės nervinio audinio ląstelėse egzistuoja dviem formomis - normalia ir „nenormalia“ (prionu). Abiejų tipų baltymai turi identišką aminorūgščių seką, tačiau jų molekulės skiriasi erdviniu įpakavimu. Ir jei normalus baltymas jokiu būdu netrukdo ląstelės gyvenimui (nors vis dar nėra visiškai aišku, kokia yra jos funkcija), tada „nenormalus“ baltymas (dar žinomas kaip prionas), patekęs į nervinį audinį, sudaro netirpius agregatus.

Bet čia keisčiausia: pasirodo, kad normalios baltymų molekulės, vos tik kontaktuoja su prionais, pačios jais virsta ir keičia savo erdvinę struktūrą! Pakanka tik nedidelio skaičiaus prionizuojančių molekulių, kad prasidėtų grandininė reakcija, naikinanti ląstelę. Prionas veikia kaip infekcinis agentas, kuris užkrečia normalias molekules ir tokiu būdu atkuria savo erdvinę struktūrą. Tai jo dauginimosi būdas.

Tai, kas pasakyta, aiškiai neatitinka esamų idėjų apie paveldimos informacijos perdavimo būdus ląstelėje.

Mokykloje buvome mokomi, kad visas baltymo molekulės savybes lemia aminorūgščių seka, kuri nuskaitoma iš RNR molekulės, kuri, savo ruožtu, yra susintetinta ant geno, tai yra, ant DNR matricos. Tačiau prionų atradimas parodė, kad aminorūgščių seka neapsprendžia visų jo savybių.

Trumpa prionų atradimo istorija

Visas gyvų organizmų savybes (požymius) lemia genai. Savybių pokyčiai atsiranda dėl genų pokyčių (mutacijų). Taip yra dėl to, kad DNR, iš kurios susideda genai, ypatingu būdu „įrašoma“ informacija apie baltymų ir RNR, pagrindinių molekulių, atliekančių ląstelių funkcijas, struktūrą. Kai mutantinė ląstelė dalijasi, dukterinės ląstelės gauna mutantinę geno kopiją; Taip atsiranda pakitusių savybių paveldėjimas. Mutacijų paveldėjimo modeliai atitinka tam tikras taisykles, žinomas kaip Mendelio modeliai. Ši tiesa nekintama ir nekelia abejonių, tačiau, kaip paaiškėjo pastaraisiais metais, ją reikia gerokai papildyti. Šis papildymas yra susijęs su kai kurių modelio genetinio objekto – Saccharomyces mielių (kasdieniame gyvenime žinomų kaip kepinių mielės) – požymių tyrimu.

Mielių, kaip genetinio objekto, vertę lemia tai, kad, viena vertus, tai vienaląstis organizmas; kita vertus, mielių ląstelė savo organizacija yra labai panaši į aukštesniųjų organizmų, įskaitant žmones, ląsteles. Pakanka pasakyti, kad iš 24 tūkstančių genų, sudarančių žmogaus genomą, apie 2 tūkstančiai genų yra panašūs į mielių genus savo struktūra ir funkcija.

Puikus genetinis mielių tyrimas leido parodyti, kad kai kurių požymių atsiradimo ir paveldėjimo negalima paaiškinti klasikinių sąvokų rėmuose. Jų atsiradimo dažnis yra keliomis eilėmis didesnis nei mutacijų dažnis; apdorojant ląsteles tam tikrais cheminiais agentais labai mažose koncentracijose jos „išgydomos“ (tai yra, grįžta į normalią būseną), tačiau šis išgydymas yra grįžtamas – pasikeičia vėl. Šių savybių paveldėjimas ląstelių kartų serijoje neatitinka Mendelio dėsnių.

Pirmą kartą jų prigimties paaiškinimą pasiūlė amerikiečių genetikas Reedas Wikneris 1994 m. Jis tai pasiūlė

Šias charakteristikas lemia ne DNR mutacijos, o ypatingas konformacinis baltymų molekulių pokytis, palaikomas autokataliziniu būdu, kuris lemia jų paveldėjimo galimybę.

Paveldimų baltymų determinantų analogas yra žinduolių prionai - speciali infekcinių agentų klasė, grynai baltymai, priešingai nei virusai, kuriuose nėra nukleino rūgščių, tokių neurodegeneracinių ligų, kaip „karvės pašėlimo liga“, Creutzfeldt-Jakob liga žmonėms, sukėlėjai. tt Prionų transformacija grindžiama Mielių ir žinduolių baltymuose vyksta panašios baltymo molekulės struktūros transformacijos. Wiknerio hipotezė buvo susijusi tik su dviem tuo metu žinomais prionų paveldimaisiais veiksniais. Vėlesniais metais mielėse buvo rasti dar penki prionai, o vienas prionas buvo aptiktas subsporos pelėsiuose.

Pamažu tapo aišku, kad prionų (baltymų) paveldėjimas žemesniuosiuose organizmuose nėra kažkas išskirtinio. Be to, pradėtos reikšti idėjos, kad prionų baltymų konversija leidžia ląstelėms efektyviau prisitaikyti prie kintančių mielių egzistavimo sąlygų, nei tai vyksta dėl klasikinio mechanizmo, susijusio su mutacijų atsiradimu ir vėlesne natūralia atranka. Baltymų paveldimumo atveju ląstelės savybių pasikeitimas įvyksta nekeičiant jos genetinės medžiagos, tai yra yra grįžtamas.

S. Prusinerio atradimas privertė mokslininkus prabilti apie naują paveldimumo rūšį – prioninį, baltyminį paveldimumą, t.y. informacijos perdavimas gali vykti ne tik per cheminę genų struktūrą. Šiuo metu tokio paveldimumo egzistavimą įrodė tiek šalies, tiek užsienio mokslininkai. Mums ypač svarbu, kad čia mes stebime struktūrinės, trimatės informacijos perkėlimą iš baltymo į baltymą, galintį užkoduoti gyvų organizmų erdvinę organizaciją (mūsų kūno sandarą, skirtingų žmonių, tautų individualius anatominius ypatumus ir lenktynes).

Daug senesnis žmonijos atradimas yra telegonija. Pirmą kartą su šiuo reiškiniu susidūrė gyvulių augintojai. Jie greitai įsitikino, kad norint išsaugoti veislę svarbiausia apsaugoti grynaveislius gyvūnus nuo atsitiktinio susikryžminimo, nes net ir neapvaisavus, tokia patelė ateityje niekada neišaugins grynos veislės. Tai yra, kažkaip perduodama paveldima informacija, įtraukta į patelės paveldimą aparatą, o tolesni jos palikuonys formuojasi remiantis šiuo paveldimumu, kurį sugadino „svetimas“. *

* Kapitsa S.P., Kurdyumov S.P., Malinetsky G.G. Sinergetika ir ateities prognozės. - M., 2001 m

Ryškus pavyzdys – XX amžiaus pirmoje pusėje atlikti grynaveislius arklius kryžminant su atsparesniais kanopiniais gyvūnais – zebrais. Kai po keleto nesėkmingų kirtimų su zebrų patinais kumelės vėl buvo perkeltos į žirgynus, iš grynaveislių eržilų jos pradėjo atsivesti kumeliukus, kurių spalva atkartojo vertikalias zebro juosteles, o tai niekada nebuvo pastebėta normalių arklių atveju. .

Ir antras pavyzdys. 1957 m., Maskva. Pasaulinis jaunimo ir studentų festivalis. Ši šventė – „laisvės ir meilės apoteozė“ – kai kuriems mūsų „afrikietiškų aistrų“ mylėtojams baigėsi juodaodžių vaikų gimimu, o tiems, kuriems pavyko, taip sakant, „be pasekmių“, tokių „pasekmių“. “ atsitiko jų sūnums ir dukroms. Taip, taip, jų baltieji vaikai, gimę teisėtoje santuokoje iš baltųjų vyrų, staiga pradėjo turėti juodaodžių vaikų! Tai reiškia, kad mūsų protėviai nebuvo tokie kvaili, kurie išsaugojo savo dukterų garbę ir sakė: „Sąžiningas namas yra vertingesnis už gyvybę! Ir aiškus gyvenimas jaunimui netinka ateities naudojimui. Tokie žmonės retai gali pasigirti sveikata ir ilgaamžiškumu.

Šio paslaptingo reiškinio mechanizmas buvo nepaaiškinamas klasikinės XX amžiaus genetikos požiūriu, tačiau dabar, žinodami apie prionų paveldimumo egzistavimą, galime naujai pažvelgti į šią problemą. Rengiant straipsnį buvo panaudota medžiaga iš leidinio Gazeta.ru.