Aspek modern pengobatan kolitis ulserativa pada anak-anak. Asam aminosalisilat Indikasi penggunaan aminosalisilat

Sifat pola makan penyakit Crohn bergantung pada lokasi dan tingkat kerusakan usus, fase penyakit, serta toleransi pasien terhadap makanan tertentu. Selama periode eksaserbasi, makanan fraksional diresepkan 5-6 kali sehari. Kandungan protein dalam makanan, terutama pada diare persisten, harus ditingkatkan menjadi 1,3-2 g/kg per hari. Pada fase akut, pola makan harus lembut secara mekanis dan kimiawi dengan kandungan protein, vitamin yang tinggi, pengecualian susu jika tidak toleran, dan serat tumbuhan kasar dalam jumlah terbatas, terutama bila area usus menyempit. Kondisi ini sesuai dengan diet No. 4, kemudian No. 46 (lihat bab “Pengobatan enteritis kronis”).

Dalam kasus kerusakan parah pada usus kecil selama periode eksaserbasi, diet tunggal seimbang enteral direkomendasikan (lihat bab “Pengobatan sindrom malabsorpsi dan pencernaan”) yang mengandung protein terhidrolisis, lemak, karbohidrat kecuali laktosa dan serat. Jika pasien mengalami kelelahan yang signifikan dan diare persisten, nutrisi parenteral diindikasikan, hal ini juga diperlukan dalam pengobatan lesi usus seperti fistula, proses obstruktif, sindrom usus pendek, serta dalam mempersiapkan pasien untuk operasi dengan berat badan kurang dan gangguan metabolisme. .

2. Pengobatan sindrom malabsorpsi

Pengobatan sindrom malabsorpsi, koreksi gangguan metabolisme, ketidakseimbangan vitamin, unsur mikro dan oksalaturia usus sangat penting dalam terapi kompleks penyakit Crohn dan memungkinkan remisi lebih cepat.

Arahan program pengobatan ini dilakukan dengan cara yang sama seperti yang dijelaskan dalam Bab. "Pengobatan enteritis kronis" dan "Pengobatan sindrom malabsorpsi dan pencernaan."

3. Terapi patogenetik dasar

Obat-obatan dasar mempengaruhi faktor patogenetik penyakit Crohn dan menjadi dasar pengobatannya.

3.1. Pengobatan dengan obat yang mengandung asam 5-aminosalisilat (5-asc)

Obat tersebut antara lain sulfasalazine, salazopyridazine, serta 5-ASA berupa salofalk, mesalazine, mesacol, dll.

Mekanisme kerja agen ini dijelaskan secara rinci di Bab. "Pengobatan kolitis ulserativa." Aspek yang paling penting adalah penghambatan jalur lipoksigenase untuk konversi asam arakidonat, produk metabolisme yang berfungsi sebagai mediator inflamasi.

proses di usus, serta efek imunomodulator (efek ini disebabkan oleh 5-ASA).

Perlakuan sulfasolosin A.R. Zlatkina (1994) merekomendasikan memulai dengan dosis 0,5 g 4 kali sehari, setelah 2-3 hari dosisnya digandakan, dan setelah seminggu ditingkatkan menjadi 2 g 4 kali sehari, dalam kasus yang parah - hingga 2 g 5 kali sehari dalam waktu 2-3 minggu. Dosis harian sulfasalazine dalam beberapa kasus mungkin 4-6 ton. Durasi pengobatan dengan sulfasalazine tidak diatur secara ketat, ditentukan oleh dinamika penyakit dan bisa dari 3-4 minggu hingga 3-4 bulan atau lebih.

Literatur berisi data pengobatan dengan obat yang mengandung 5-ASA selama satu tahun atau bahkan lebih (Plame K., 1980). Efektivitas pengobatan dengan sulfasalazine untuk ileitis terminal lebih rendah dibandingkan penyakit Crohn pada usus besar. Hal ini dijelaskan oleh fakta bahwa pemecahan sulfasalazine menjadi 5-ASA dan sulfapyridine terjadi di bawah pengaruh mikroflora usus besar.

Sebuah obat salazopyridazine gunakan 2 g per hari selama 4 minggu, dan 3-4 minggu berikutnya - 1,5 g per hari.

Asam 5-Amshusalisilat(salofalk, mesalazine) diresepkan 3 g per hari. Efektivitas obat lebih tinggi dan tolerabilitasnya lebih baik dibandingkan sulfasalazine dan salazopyridazine.

Efek samping obat yang mengandung 5-ASA diwujudkan dengan gangguan dispepsia, ruam kulit, leukopenia, agranulositosis (sulfasalazine, salazopyridazine), sehingga perlu dilakukan pemeriksaan analisis. darah Setiap 10 hari sekali.

Invensi ini berhubungan dengan asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic, yang dijelaskan dengan rumus umum:

atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi, komposisi farmasi yang mempunyai efek terapeutik untuk kolitis ulserativa, berdasarkan senyawa ini, serta bahan terapeutik untuk digunakan pada kolitis ulserativa, termasuk asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic sebagai bahan aktif asam, asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau asam 5-amino-2-(-D-glucopyranosyloxy)benzoic atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi. Senyawa dari penemuan ini dapat secara efektif dikirim ke usus besar sebagai tempat kerjanya, tergantung pada penguraian oleh flora bakteri usus, sehingga asam 5-aminosalisilat sebagai bahan aktif diproduksi di usus besar. 3 n.p. f-ly, 1 meja., 9 sakit.

Gambar untuk paten RF 2341529

Bidang teknologi

Invensi ini berhubungan dengan asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic (selanjutnya disebut sebagai "senyawa", yang diuraikan dengan rumus umum , atau asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic ( selanjutnya disebut sebagai "senyawa" yang diuraikan dengan rumus umum, atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi

Selain itu, penemuan ini berhubungan dengan zat terapeutik untuk digunakan pada kolitis ulserativa, yang terdiri dari senyawa atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi sebagai bahan aktif.

Canggih

Asam 5-aminosalisilat (selanjutnya disebut sebagai “5-ASA”) memiliki aktivitas pemulungan radikal bebas (DPPHL), pemulung hidrogen peroksida, pemulung ion hipoklorit, penghambatan peroksidasi lipid dan biosintesis leukotrien B4, dan oleh karena itu digunakan sebagai agen terapi untuk tukak lambung. kolitis (UC) dan penyakit Crohn (CD), umumnya diklasifikasikan sebagai penyakit radang usus (IBD), yaitu penyakit radang yang sulit diobati, memerlukan terapi jangka panjang, di mana periode remisi dan eksaserbasi dapat bergantian (Lihat, untuk contoh, dokumen non-paten 1).

Namun, diketahui bahwa 5-ASA yang diberikan secara oral, dengan demikian, dengan cepat dan sempurna diserap di bagian atas usus kecil dan hanya sejumlah kecil 5-ASA, yang memberikan efeknya melalui tindakan lokal di tempat peradangan. , dikirim ke daerah usus besar di lokasi cedera ( lihat, misalnya, dokumen non-paten 3).

Dalam hal ini, untuk tujuan mengantarkan 5-ASA ke lokasi target yang diinginkan di usus besar, sistem penghantaran obat (selanjutnya disebut DDS) untuk prodrug 5-ASA dan 5-ASA telah dipelajari (lihat, misalnya, Dokumen Non Paten 1, 2 dan 4).

Terdapat obat SLD 5-ASA, nama dagang Pentase (merek terdaftar), diproduksi oleh Nisshin Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., yang diformulasikan untuk mencapai pelepasan 5-ASA secara bertahap di area mulai dari usus kecil hingga usus besar dengan cara melapisi 5-ASA dengan lapisan etilselulosa berpori (lihat, misalnya, dokumen non-paten 1 dan 2). Namun, diketahui bahwa sejumlah besar 5-ASA ditransfer ke plasma setelah pemberian oral Pentaza kepada orang dewasa dalam keadaan puasa dengan dosis 1000 mg sebagai 5-ASA, meskipun konsentrasi plasma zat obat yang tidak berubah menurun. pada titik minimum hingga tingkat seperempat belas (C max = 1448,6±586,4 ng/ml) dibandingkan dengan pemberian oral 5-ASA saja (lihat, misalnya, Dokumen Non-Paten 5).

Selanjutnya ada obat salazosulfapyridine, yang merupakan prodrug dari 5-ASA (selanjutnya disebut “SASP”) (nama dagang: salazopyrine (merek terdaftar), diproduksi oleh Pfizer Inc.), di mana gugus amino 5- ASA dinitridasi (lihat, misalnya, dokumen non-paten 3). Senyawa ini dimetabolisme menjadi 5-ASA oleh bakteri usus yang ada di usus besar, yang mengandung enzim yang mereduksi gugus azo. Meskipun SASP terbukti efektif dalam kolitis ulserativa, terdapat masalah yang terkait dengan berbagai reaksi merugikan, seperti hipersensitivitas terhadap obat, infertilitas pria, mual dan sakit kepala, yang disebabkan oleh sulfapyridine (SP), yang terbentuk setelah degradasi SASP oleh bakteri usus (lihat, misalnya, dokumen non-paten 3).

Selain itu, metil 5-amino-2-(-D-glukopiranosyloxy)benzoat dan metil 2-asetoksi-5-(-D-glukopiranosylamino)benzoat, yang merupakan glikosida glukosa dari metil 5-aminosalisilat, dikenal sebagai produk lain. kelarutan dalam air (lihat, misalnya, Dokumen Non-Paten 6 dan 7). Meskipun keamanan senyawa ini telah diketahui, efek terapeutiknya pada kolitis ulserativa belum sepenuhnya dipahami.

Selain itu, dilaporkan bahwa, selain 5-ASA, agen terapeutik seperti deksametason atau prednisolon glikosida dengan glukosa atau sejenisnya digunakan sebagai obat senyawa steroid dalam pengobatan kolitis ulserativa (lihat, misalnya, Non -Dokumen Paten 1). Tujuan penggunaan senyawa ini adalah untuk mendapatkan obat spesifik yang dikirim ke usus besar. Namun, telah dilaporkan bahwa setelah pemberian intragastrik pada tikus, hanya 60% turunan glukosa deksametason yang dikirim ke sekum dan hanya 15% atau kurang turunan glukosa prednisolon yang dikirim ke sekum.

Sebagaimana dinyatakan di atas, saat ini belum ada obat yang diketahui untuk pengobatan kolitis ulserativa yang aman, dapat diberikan dalam jangka waktu lama, dan dapat secara efektif mengantarkan 5-ASA, agen terapeutik untuk kolitis ulserativa, ke usus besar. ke lokasi lesi, dengan sedikit atau tanpa penyerapan atau metabolisme di lambung atau usus kecil bagian atas.

[Dokumen Paten 1] JP-B-60-501105

[Dokumen Non-Paten 1] Folia Pharmacol. Jpn. 104, hal. 447-457 (1994)

[Dokumen Non-Paten 2] Folia Pharmacol. Jpn. 104, hal. 303-311 (1994)

[Dokumen Non-Paten 3] Jurnal Gastroenterologi Skandinavia, 23, hal. 107-112 (1988)

[Dokumen Non-Paten 4] Tinjauan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut, 7, hal. 143-199 (1991)

[Dokumen Non-Paten 5] Yakuri To Chiryo, 22 (Lampiran 10), hal. S2467-2495 (1994)

[Dokumen Non-Paten 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), hal. 143-148 (1991)

[Dokumen Non-Paten 7] Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332(9), hal. 321-326 (1999)

Pengungkapan Penemuan

Masalah yang dipecahkan oleh penemuan ini

Tujuan dari penemuan ini adalah untuk mengembangkan zat terapeutik untuk pengobatan kolitis ulserativa, yang memungkinkan untuk mengirimkan 5-ASA, yang digunakan sebagai zat terapeutik untuk kolitis ulserativa, ke usus besar, ke lokasi lesi, tanpa penyerapan atau metabolisme di lambung atau usus kecil bagian atas, usus, dan dapat diberikan dengan aman dalam jangka waktu yang lama.

Alat untuk menyelesaikan permasalahan yang ada

Sebagai hasil penelitian ekstensif, para penemu penemuan ini telah menemukan senyawa yang dapat mencapai tujuan di atas, yang merupakan pokok bahasan penemuan ini.

Penemuan ini dapat mencakup senyawa, atau senyawa, atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi.

Selanjutnya, penemuan ini dapat mencakup komposisi farmasi yang mengandung senyawa, atau senyawa, atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi sebagai bahan aktif, serta bahan terapeutik untuk pengobatan kolitis ulserativa, termasuk senyawa, senyawa atau bahan tersebut. senyawa (untuk kemudahan, selanjutnya semuanya akan disebut secara kolektif sebagai “senyawa penemuan ini”) atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi sebagai bahan aktif.

Karena senyawa dari penemuan ini dimetabolisme menjadi 5-ASA oleh flora bakteri usus, bila menggunakan senyawa dari penemuan ini, efek samping sistemik dapat dikurangi dan pemberian jangka panjang dengan dosis yang relatif tinggi menjadi mungkin.

Berikut ini adalah definisi istilah-istilah yang digunakan dalam penemuan ini.

Istilah "kolitis ulserativa" mengacu pada peradangan nonspesifik erosif pada usus besar yang etiologinya tidak diketahui, yang terutama mempengaruhi selaput lendir dan sering menyebabkan pembentukan erosi dan bisul.

Di bawah ini uraian yang disajikan dijelaskan secara lebih rinci.

Senyawa penemuan ini dapat dibuat, misalnya, menurut metode berikut dari senyawa yang diketahui atau zat antara yang dapat dibuat dengan mudah. Ketika membuat senyawa penemuan ini, jika bahan awal mengandung substituen yang dapat mempengaruhi reaksi, menurut strategi umum, reaksi dilakukan setelah bahan awal dilindungi dengan gugus pelindung yang sesuai menurut prosedur yang diketahui. Selanjutnya, setelah reaksi selesai, gugus pelindung tersebut dapat dihilangkan dengan prosedur yang diketahui.

Mendapatkan metode 1

(Dalam rumus di atas, R 1 adalah alkil linier atau bercabang yang mengandung 1 hingga 6 atom karbon; R 2 adalah D-glukopiranosil atau D-galaktopiranosil (setiap gugus hidroksil dalam R 2 dapat dilindungi oleh gugus pelindung seperti asetil) ; dan X berarti atom halogen seperti fluor, klor, brom, dan yodium).

Tahap 1

Langkah ini merupakan esterifikasi senyawa yang telah diketahui dan dapat dilakukan menurut prosedur yang telah diketahui (lihat dokumen non-paten 7). Suhu reaksi dipertahankan dalam kisaran yang dapat diterima yaitu 20°C hingga 200°C. Secara umum, pelarut yang digunakan dalam reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis ester asam karboksilat yang dihasilkan, dan contohnya dapat mencakup alkohol seperti metanol dan etanol. Contoh asam dapat mencakup asam anorganik seperti asam klorida dan asam sulfat. Waktu reaksi bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan, suhu reaksi, dan umumnya berkisar antara 1 jam hingga 72 jam.

Tahap 2

Langkah ini adalah kondensasi suatu senyawa dengan senyawa yang diperoleh melalui halogenasi glukosa atau galaktosa pada posisi anomer, yang dapat dilakukan dengan metode yang telah diketahui (lihat Dokumen Non-Paten 7). Reaksi ini terjadi melalui inversi konfigurasi dengan adanya katalis. Contoh katalis untuk reaksi ini meliputi perak(I) oksida, merkuri(II) oksida dan AgOCOR 3 (R 3 menunjukkan alkil linier atau bercabang yang mengandung 1 sampai 6 atom karbon). Secara umum, pelarut yang digunakan dalam reaksi tidak dibatasi secara khusus selama pelarut tersebut tidak ikut serta dalam reaksi, dan kuinolin dapat disebutkan sebagai contohnya. Suhu reaksi dipertahankan dalam kisaran yang dapat diterima yaitu 0°C hingga 100°C. Waktu reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan, suhu reaksi, dll., dan berkisar antara 1 jam hingga 72 jam. Selanjutnya, jika diinginkan, gugus pelindung untuk setiap gugus hidroksil dalam R2 dari senyawa yang dihasilkan dapat dihilangkan dengan teknik yang telah diketahui.

Selain itu, walaupun senyawa bahan awal tersedia secara komersial, senyawa tersebut juga dapat dibuat, misalnya dengan prosedur berikut. Reaksi ini merupakan reaksi halogenasi pada posisi anomerik gula seperti glukosa atau galaktosa, dan dapat dilakukan dengan metode yang telah diketahui. Contoh—contoh zat penghalogenasi biasanya mencakup hidrogen bromida dalam asam asetat, fosfor oksibromida, fosfor oksiklorida dan sejenisnya. Secara umum, pelarut yang digunakan dalam reaksi tidak dibatasi secara khusus selama pelarut tersebut tidak ikut serta dalam reaksi, dan contohnya dapat mencakup pelarut yang mengandung halogen seperti metilen klorida, kloroform, dan 1,2-dikloroetana. Suhu reaksi dipertahankan dalam kisaran yang dapat diterima yaitu 0°C hingga 100°C. Waktu reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan atau suhu reaksi dan berkisar antara 1 jam hingga 72 jam.

Tahap 3

Langkah ini merupakan hidrogenasi senyawa dan dapat dilakukan dengan teknik yang sudah dikenal (lihat dokumen non-paten 7). Reaksi ini dapat dilakukan, misalnya, dengan adanya katalis logam dalam pelarut yang sesuai, umumnya dalam atmosfer hidrogen pada tekanan dari 1 hingga 10 atm dan pada suhu dari 0°C hingga 100°C. Contoh-contoh katalis logam secara umum dapat meliputi paladium pada karbon, paladium hitam, platina dioksida, platina pada karbon dan sejenisnya. Pilihan pelarut yang digunakan dalam reaksi ini tidak terlalu dibatasi asalkan tidak terlibat dalam reaksi, dan contoh pelarut yang sesuai dapat mencakup eter seperti tetrahidrofuran, 1,4-dioksan dan 1,2-dimetoksietana, alkohol seperti itu. seperti metanol dan etanol, metabolit seperti N,N-dimetilformamida dan N,N-dimetilasetamida, hidrokarbon seperti benzena, toluena dan xilena, serta campuran pelarut-pelarut tersebut. Waktu reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan dalam reaksi, suhu reaksi, dan umumnya berkisar antara 1 jam hingga 48 jam.

Selain itu, jika diinginkan, dalam senyawa yang dihasilkan, gugus pelindung untuk setiap gugus hidroksil dalam R 2 dapat dihilangkan sesuai dengan teknik yang diketahui.

Tahap 4

Langkah ini merupakan hidrolisis ester asam karboksilat dari senyawa dan dapat dilakukan sesuai dengan teknik yang telah diketahui. Suhu reaksi dipertahankan pada kisaran yang sesuai dari 0°C hingga 100°C. Pelarut yang digunakan dalam reaksi ini tidak dibatasi selama tidak terlibat dalam reaksi, dan contoh pelarut yang sesuai dapat mencakup alkohol seperti metanol dan etanol. Contoh basa dapat mencakup basa anorganik seperti natrium hidroksida dan kalium hidroksida. Waktu reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan dalam reaksi atau suhu reaksi, dan umumnya berkisar antara 1 jam hingga 72 jam.

Selain itu, sebagai contoh metode lain yang digunakan untuk membuat senyawa, prosedur lain dijelaskan di bawah.

[Dalam rumus yang diberikan, R 1 dan R 2 dijelaskan di atas. X 1 mewakili atom halogen seperti atom fluor, klor, brom atau yodium].

Tahap 1

Langkah ini merupakan reaksi esterifikasi dari senyawa yang diketahui dan dapat dilakukan menurut prosedur yang diketahui (lihat Dokumen Non-Paten 7). Suhu reaksi dipertahankan pada kisaran yang sesuai dari 20°C hingga 200°C. Pelarut yang umumnya digunakan dalam reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis ester asam karboksilat yang dihasilkan, dan contohnya dapat mencakup alkohol seperti metanol dan etanol. Contoh asam dapat mencakup asam anorganik seperti asam klorida dan asam sulfat. Waktu reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan dalam reaksi atau suhu reaksi dan umumnya berkisar antara 1 jam hingga 72 jam.

Tahap 2

Tahap ini merupakan reaksi kondensasi suatu senyawa dengan turunan glukosa atau galaktosa dan dapat dilakukan menurut prosedur yang telah diketahui. Dalam reaksi ini, karena konfigurasi posisi anomer tidak dapat dikontrol, maka perlu untuk memisahkan dan memurnikan masing-masing diastereomer dengan kromatografi gel silika atau sejenisnya. Dengan menggunakan prosedur pemisahan ini, senyawa dengan konfigurasi posisi anomerik (bentuk β dan bentuk β) dapat diperoleh. Contoh basa yang digunakan dalam reaksi ini meliputi 1,5-diazabicyclo-5-nonene, 1,4-diazabicyclooctane dan 1,8-diazabicyclo-7-undecene. Secara umum, pelarut yang digunakan dalam reaksi tidak dibatasi secara khusus selama pelarut tersebut tidak terlibat dalam reaksi, dan contohnya mencakup asetonitril dan dimetil sulfoksida. Suhu reaksi dipertahankan pada kisaran yang sesuai dari 0°C hingga 100°C. Waktu reaksi dapat bervariasi tergantung pada jenis bahan awal yang digunakan dalam reaksi, suhu reaksi, dll., dan umumnya dari 1 jam hingga 72 jam. Selanjutnya, jika diinginkan, dalam senyawa yang dihasilkan, gugus pelindung untuk setiap gugus hidroksil dalam R 2 dapat dihilangkan sesuai dengan teknik yang diketahui.

Senyawa penemuan ini yang diperoleh dengan metode yang dijelaskan dapat diisolasi dan dimurnikan dengan menggunakan teknik yang telah dikenal, seperti konsentrasi, pertukaran pelarut, transfer fasa, ekstraksi pelarut, kristalisasi, rekristalisasi, distilasi fraksional atau kromatografi.

Senyawa penemuan ini dapat digunakan sebagai obat seperti yang diterima atau dapat diubah menjadi garamnya yang dapat diterima secara farmasi dengan metode yang diketahui.

Istilah "garam" dari senyawa penemuan ini yang digunakan di sini dapat mencakup garam yang dapat diterima secara farmasi, misalnya, garam dari asam anorganik seperti asam klorida, asam sulfat, asam nitrat, asam fosfat, asam fluorida dan asam hidrobromat, garam-garam. dari asam organik seperti asam asetat, asam tartarat, asam laktat, asam sitrat, asam fumarat, asam maleat, asam suksinat, asam metanasulfonat, asam etanasulfonat, asam benzenasulfonat, asam toluenasulfonat, asam naftalenasulfonat dan asam kampersulfonat, serta garam alkali atau logam alkali tanah seperti natrium, kalium dan kalsium. Yang disukai adalah garam asam klorida (hidroklorida).

Hidroklorida dari penemuan ini dapat diperoleh dengan mengolah senyawa dari penemuan ini dengan larutan alkohol hidrogen klorida atau larutannya dalam dietil eter, dan kemudian memperoleh kristal yang diendapkan melalui penyaringan atau, dalam hal dimana kristal tidak mengendap, dengan memekatkan larutan, sehingga menyebabkan kristal mengendap, dan kemudian memperoleh kristal, misalnya dengan penyaringan.

Seperti yang akan ditunjukkan kemudian dalam contoh percobaan, senyawa penemuan ini mempunyai satu sifat yang luar biasa yaitu sulit untuk dipindahkan ke dalam plasma, yang saat ini tidak dimiliki oleh produk 5-ASA, dan oleh karena itu 5-ASA, menjadi bahan aktif, secara efektif dikirim setelah pemberian ke daerah yang terkena dampak, mis. ke dalam sekum, dan ke dalam usus besar, ke bagian proksimal dan distal usus, dan ke dalam rektum bila diberikan secara oral. Dalam hal ini, senyawa penemuan ini berguna sebagai zat terapeutik untuk kolitis ulserativa, yang aman dan dapat diberikan dalam jangka waktu lama. Secara khusus, senyawa tersebut memiliki efek yang nyata.

Pada model tikus kolitis yang diinduksi asam trinitrobenzenesulfonat (TNBS), seperti yang akan dijelaskan dalam Contoh relevan di bawah, senyawa dari penemuan ini secara signifikan menekan skor lesi dan mengurangi berat basah usus besar, yang menunjukkan potensinya sebagai bahan terapi yang sangat baik. untuk kolitis ulserativa.

Sehubungan dengan pemberian senyawa penemuan ini sebagai obat, senyawa penemuan ini atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi dapat diberikan kepada mamalia, termasuk manusia, dalam bentuk senyawa itu sendiri atau dalam bentuk senyawa. komposisi farmasinya mengandung senyawa dalam pembawa tidak beracun dan tidak aktif yang dapat diterima secara farmasi, dalam jumlah, misalnya, dari 0,1% sampai 99,5%, lebih disukai dari 0,5% sampai 90%.

Pembawa yang dapat diterima secara farmasi dapat mencakup pengencer dan eksipien dalam bentuk padat, semi padat atau cair atau bahan tambahan lainnya yang digunakan dalam formulasi komposisi, dan paling sedikit salah satu dari bahan-bahan tersebut digunakan. Komposisi farmasi sebaiknya diberikan dalam bentuk sediaan. Komposisi farmasi dapat diberikan secara oral atau parenteral (misalnya, melalui pemberian transrektal, dll.). Dan, tentu saja, untuk pemberiannya, digunakan bentuk sediaan yang sesuai dengan rute pemberian tertentu. Misalnya, pemberian oral lebih disukai.

Dosis senyawa penemuan ini sebaiknya disesuaikan berdasarkan kondisi pasien, dengan mempertimbangkan faktor-faktor seperti usia, berat badan, sifat dan tingkat keparahan penyakit, dan rute pemberian, dan secara umum jumlah efektif obat. senyawa penemuan ini atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi adalah antara 10 mg per orang dewasa sampai 10 g per orang dewasa, lebih disukai 1 g sampai 4 g per orang dewasa per hari, bila diberikan secara oral. Dalam beberapa kasus, dosis yang kurang dari kisaran dosis yang disebutkan mungkin sudah cukup, atau dosis yang lebih besar dari kisaran yang disebutkan mungkin diperlukan. Biasanya dosis harian diberikan sekali sehari atau beberapa kali, dibagi menjadi beberapa porsi.

Untuk pemberian oral, dapat digunakan bentuk sediaan padat atau cair, seperti sediaan partikulat, bubuk, tablet, tablet salut gula, kapsul, butiran, suspensi, cairan, sirup, tetes, tablet sublingual, atau bentuk sediaan lainnya.

Sediaan partikulat dapat dibuat dengan melakukan nebulisasi senyawa penemuan ini atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi hingga ukuran partikel yang sesuai.

Serbuk tersebut dapat diperoleh dengan mengatomisasi senyawa penemuan ini atau garam farmasinya hingga ukuran partikel yang sesuai dan kemudian mencampurnya dengan bahan pembawa farmasi seperti karbohidrat makanan seperti pati atau manitol atau sejenisnya. Pewangi, pengawet, pendispersi, pewarna, perasa atau sejenisnya dapat digunakan untuk pencampuran, jika diperlukan.

Kapsul dapat dibuat dengan memasukkan ke dalam cangkang kapsul, seperti kapsul gelatin, untuk mengisinya dengan partikel atau bubuk yang dihasilkan melalui penyemprotan, seperti dijelaskan di atas, atau dengan granulasi, yang akan dijelaskan dalam kaitannya dengan tablet di dalam. bagian yang sesuai. Pelumas atau bantuan aliran seperti silika koloidal, bedak, magnesium stearat, kalsium stearat, polietilen glikol padat dapat ditambahkan ke dalam bubuk dan prosedur pengisian kemudian dapat dilakukan. Ketika bahan penghancur atau pelarut, seperti karboksimetilselulosa, kalsium-karboksimetilselulosa, hidroksipropilselulosa tersubstitusi rendah, natrium karmelosa silang, natrium karboksimetilpati, kalsium karbonat atau natrium karbonat, ditambahkan, efektivitas produk obat yang bentuk kapsulnya dipilih akan bervariasi, mungkin meningkat.

Tablet dapat dibuat dengan menyiapkan campuran bubuk dengan eksipien, membuat granulasi atau penggumpalan, menambahkan bahan penghancur atau pelumas ke dalamnya, dan kemudian mengompresnya menjadi tablet. Campuran bubuk dapat diperoleh dengan mencampurkan bahan yang disemprotkan secara tepat dengan pengencer atau basa di atas dan, jika perlu, dalam kombinasi dengan bahan pengikat tersebut (misalnya, natrium karboksimetilselulosa, metilselulosa, hidroksipropilmetilselulosa, gelatin, polivinilpirolidon atau polivinil alkohol) dapat digunakan. , penghambat disolusi (misalnya parafin), reabsorben (misalnya garam kuaterner), atau adsorben (misalnya bentonit, kaolin, dikalsium fosfat). Campuran bubuk terlebih dahulu dibasahi dengan bahan pengikat seperti sirup, lem kanji, gom arab, larutan selulosa dan larutan polimer, dilanjutkan dengan pencampuran, pengeringan dan penggilingan. Alih-alih prosedur granulasi bubuk yang dijelaskan di atas, setelah diproses dalam mesin kompresi tablet, gumpalan setengah jadi yang dihasilkan digiling untuk mendapatkan butiran. Butiran yang terbentuk dicegah agar tidak saling menempel dengan menambahkan asam stearat, garam stearat, bedak, minyak mineral atau pelumas lainnya. Campuran yang diolah dengan pelumas selanjutnya dilakukan pembuatan tablet. Tablet yang tidak dilapisi yang dihasilkan dapat dilakukan prosedur penyalutan film atau penyalutan gula.

Selain itu, senyawa penemuan ini atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi dapat langsung dikompres menjadi tablet setelah dicampur dengan bahan pembawa tidak aktif cair, tanpa memasukkan tahap granulasi dan pembentukan gumpalan yang dijelaskan di atas. Film pelindung transparan atau tembus cahaya juga dapat digunakan, seperti film pelindung lak, film polimer gula, atau film lilin mengkilap. Bentuk lain yang diberikan secara oral, seperti larutan, sirup, dan eliksir, dapat diformulasikan menjadi suatu bentuk sediaan satuan sehingga jumlah tertentu mengandung jumlah obat yang sesuai. Sirup dapat dibuat dengan melarutkan senyawa penemuan ini atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi dalam larutan berair dengan bahan penyedap yang sesuai, dan obat mujarab dapat dibuat dengan menggunakan bahan pembawa alkohol yang tidak beracun.

Jika diinginkan, unit dosis oral dapat dimikroenkapsulasi. Durasi yang lebih lama dan pelepasan bahan aktif yang lebih lama juga dapat dicapai dengan melapisi komposisi atau dengan merendamnya dalam polimer, lilin atau sejenisnya.

Untuk pemberian parenteral, bentuk supositoria atau serupa dapat digunakan. Untuk pemberian transrektal, supositoria dibuat dengan melarutkan atau mensuspensikan senyawa penemuan ini atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi dalam padatan titik leleh rendah yang larut dalam air atau tidak larut dalam air seperti polietilen glikol, mentega kakao, minyak dan lemak semi-sintetik. (misalnya, Witepsol) dapat digunakan Witepsol (merek terdaftar)), ester yang lebih tinggi (misalnya miristil palmitat) atau campurannya.

Deskripsi singkat tentang gambar

[Gambar 1] Gambar 1 menunjukkan perubahan konsentrasi plasma 5-ASA. Sumbu vertikal menunjukkan konsentrasi plasma 5-ASA (ng/mL) dan sumbu horizontal menunjukkan waktu (jam). Lingkaran hitam, berlian putih, segitiga putih, dan lingkaran putih menunjukkan perubahan konsentrasi 5-ASA setelah pemberian masing-masing senyawa, senyawa, senyawa, dan Pentase (merek terdaftar).

[Gambar 2] Gambar 2 menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA dalam isi sekum. Sumbu vertikal menunjukkan jumlah 5-ASA (% dosis) yang ada dalam isi cecal tikus, dan sumbu horizontal menunjukkan waktu (jam). Lingkaran hitam, lingkaran putih dan segitiga hitam menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA setelah pemberian senyawa, Pentase (merek terdaftar) dan 5-ASA.

[Gambar 3] Gambar 3 menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA pada isi usus proksimal. Sumbu vertikal menunjukkan jumlah 5-ASA (% dosis) yang ada dalam isi usus proksimal tikus, dan sumbu horizontal menunjukkan waktu (jam). Lingkaran hitam, lingkaran putih dan segitiga hitam menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA setelah pemberian senyawa, Pentase (merek terdaftar) dan 5-ASA.

[Gambar 4] Gambar 4 menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA pada isi usus bagian distal. Sumbu vertikal mewakili jumlah 5-ASA (% dosis) yang ada dalam isi usus bagian distal tikus, dan sumbu horizontal mewakili waktu (jam). Lingkaran hitam, lingkaran putih dan segitiga hitam menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA setelah pemberian senyawa, Pentase (merek terdaftar) dan 5-ASA.

[Gambar 5] Gambar 5 menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA dalam isi rektal. Sumbu vertikal menunjukkan jumlah 5-ASA (% dosis) yang ada dalam isi rektal tikus, dan sumbu horizontal menunjukkan waktu (jam). Lingkaran hitam, lingkaran putih dan segitiga hitam menunjukkan perubahan jumlah 5-ASA setelah pemberian senyawa, Pentase (merek terdaftar) dan 5-ASA.

[Gambar 6] Gambar 6 menunjukkan perubahan konsentrasi 5-ASA di jaringan usus besar. Sumbu vertikal menunjukkan konsentrasi plasma 5-ASA (μg/g) yang terdapat dalam 1 g usus besar tikus, dan sumbu horizontal menunjukkan waktu (jam). Berlian putih dan lingkaran putih menunjukkan perubahan konsentrasi 5-ASA setelah pemberian senyawa dan Pentase (merek terdaftar).

[Gambar 7] Gambar 7 menunjukkan perubahan konsentrasi 5-ASA di jaringan rektal. Sumbu vertikal menunjukkan konsentrasi 5-ASA (µg/g) yang tersedia dalam 1 g rektum tikus, dan sumbu horizontal menunjukkan waktu (jam). Berlian putih dan lingkaran putih menunjukkan perubahan konsentrasi 5-ASA setelah pemberian senyawa dan Pentase (merek terdaftar).

[Gambar 8] Gambar 8 mengilustrasikan efek terapeutik Pentase (merek terdaftar) dan senyawanya pada tikus dengan kolitis yang diinduksi TNBS menggunakan skor perkembangan lesi. Sumbu vertikal menunjukkan tingkat keparahan lesi, dalam titik, dan sumbu horizontal menunjukkan dosis masing-masing obat yang diteliti (mg/kg/per pemberian tunggal).

[Gambar 9] Gambar 9 mengilustrasikan efek terapeutik Pentase (merek terdaftar) dan senyawanya pada tikus dengan kolitis yang diinduksi TNBS, dinilai berdasarkan berat basah jaringan yang relevan dengan perkembangan kolitis. Sumbu vertikal menunjukkan berat basah kolon (u) dan sumbu horizontal menunjukkan dosis setiap obat yang diteliti (mg/kg/per dosis).

Mode Terbaik untuk Melaksanakan Penemuan

Penemuan ini dijelaskan secara lebih rinci di bawah ini dengan bantuan contoh-contoh ilustratif, contoh-contoh pengujian dan contoh-contoh komposisi, namun penemuan ini tidak terbatas pada perwujudan-perwujudan ini.

Contoh 1: asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic

Asam sulfat pekat ditambahkan tetes demi tetes ke dalam larutan 30 g asam 5-nitrosalisilat dalam 500 ml metanol anhidrat dan campuran direfluks selama 2 hari. Larutan reaksi dipekatkan pada tekanan tereduksi dan diencerkan dengan 500 ml etil asetat, dan kemudian ditambahkan 500 ml air lagi. Kemudian, sambil didinginkan dengan es, larutan natrium bikarbonat jenuh ditambahkan perlahan ke dalam campuran reaksi hingga reaksi menjadi basa (pH 9). Endapan kuning yang dihasilkan disaring dan lapisan filtrat berair diekstraksi dengan etil asetat. Lapisan organik gabungan dicuci dengan air dan air garam, kemudian dikeringkan dengan magnesium sulfat anhidrat dan kemudian disaring. Pelarut kemudian dipekatkan untuk memperoleh 31,26 g metil 5-nitrosalisilat.

Langkah 2-1: 2",3",4",6"-tetra-O-asetil--D-galactopyranosyl bromide

Larutan 1",2",3",4",6"-penta-O-asetil-β-D-galaktopiranosa dalam 500 ml metilen klorida didinginkan dengan es dan 177,5 g larutan hidrogen bromida 30% dalam asam asetat ditambahkan tetes demi tetes. Campuran reaksi diaduk pada suhu kamar selama 14 jam dan kemudian dituangkan ke dalam larutan natrium bikarbonat jenuh yang mengandung es. Lapisan organik dicuci dengan air garam jenuh dan dikeringkan dengan magnesium sulfat anhidrat dan disaring. Setelah itu, pelarut dipekatkan untuk memperoleh 68,7 g 2", 3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyl bromide.

Langkah 2-2: Metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-α-D-galactopyranosyloxy)benzoat

Untuk larutan 30,55 g metil 5-nitrosalisilat yang diperoleh pada langkah 1 dan 63,7 g 2,3,4,6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyl bromide yang diperoleh pada langkah 2-1, 35,92 g perak oksida ditambahkan ke 250 ml kuinolin dan campuran diaduk pada suhu kamar dalam gelap selama 62 jam. Campuran reaksi diencerkan dengan 1000 ml etil asetat dan kemudian disaring melalui celite. Lapisan etil asetat dicuci dua kali dengan 1000 ml 2N. asam klorida, dilanjutkan dengan ekstraksi ganda dengan etil asetat. Lapisan organik gabungan dicuci dengan natrium bikarbonat jenuh, air dan air garam, dikeringkan dengan natrium sulfat dan kemudian disaring. Pelarut kemudian dipekatkan untuk memperoleh 71,7 g metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyloxy)benzoat.

Langkah 2-3: Metil 5-nitro-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat

Larutan metanol yang mengandung 10,55 g metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 2-2 diaduk pada suhu tertentu. suhu 60°C dan natrium metoksida ditambahkan ke dalamnya. Campuran diaduk selama 30 menit, setelah itu ditambahkan 5,0 g Amberlite IRC-50 untuk menetralkan. Lapisan organik yang diperoleh setelah filtrasi dipekatkan untuk memperoleh 4,90 g metil 5-nitro-2-(α-D-galactopyranosyloxy)benzoat.

Langkah 3: Metil 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat

Ke dalam larutan 4,90 g metil 5-nitro-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada tahap 2-3 dalam 100 ml metanol, tambahkan 0,49 g paladium 10% pada karbon dan lakukan reduksi katalitik pada suhu kamar dalam atmosfer hidrogen pada tekanan 1 atm. Setelah 20 jam, larutan reaksi disaring untuk menghilangkan katalis dan lapisan organik dipekatkan untuk memperoleh 4,18 g metil 5-amino-2-(α-D-galactopyranosyloxy)benzoat.

Ke dalam suspensi 4,18 g metil 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 2-4 dalam 120 ml metanol anhidrat, tambahkan tetes demi tetes 12,7 ml 1N. larutan natrium hidroksida. Campuran diaduk pada refluks selama 16 jam. Larutan reaksi dipekatkan pada tekanan rendah dan residu diencerkan dengan air suling. Kemudian larutan dinetralkan dengan menambahkan 6,4 ml 2N. larutan asam klorida. Campuran kemudian dipekatkan untuk memperoleh 3,41 g senyawa yang diinginkan.

Bubuk tidak berwarna

MS (EI): m/z = 338 +

Rotasi: D 20 = -19,84 (C = 1,28, H 2 O)

Analisis unsur (C 13 H 17 NO 8)

Perhitungan (dalam%): C - 49,52; N - 5.43; N - 4,44;

Ditemukan (dalam%): C - 49.12; N - 5.37; N - 4.38

1H NMR (D2O): 3,74-4,01 (m, 6H, H-2 hingga 6), 5,04 (d, 1H, J 1,2 = 7,4 Hz, H-1) , 7,30-7,39 (m, 3H, Ph)

Contoh 2: asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic

Tahap 1: Metil 2-fluoro-5-nitrobenzoat

Suatu larutan yang mengandung 12,0 g asam 2-fluoro-5-nitrobenzoat, 60 ml tetrahidrofuran anhidrat dan 60 μl dimetilformamida didinginkan dengan es dan 9,05 g oksalil klorida ditambahkan tetes demi tetes. Setelah ditambahkan tetes, campuran diaduk pada suhu kamar selama 5 jam. 30 ml tetrahidrofuran anhidrat dan 30 ml larutan metanol ditambahkan tetes demi tetes ke dalam larutan reaksi, setelah itu campuran diaduk semalaman pada suhu kamar. Larutan reaksi dipekatkan pada tekanan rendah dan diencerkan dengan 240 ml etil asetat. Larutan encer kemudian dicuci dengan 5% natrium bikarbonat berair dan air garam, dikeringkan dengan magnesium sulfat anhidrat dan disaring. Pelarut kemudian dipekatkan, dan 24 ml isopropil eter ditambahkan ke residu pekat untuk melarutkan residu. Selanjutnya, larutan didinginkan hingga suhu 5°C untuk mengendapkan kristal. Kristal yang diendapkan disaring pada tekanan rendah dan dikeringkan pada suhu kamar dan pada tekanan rendah untuk memperoleh 10,5 g metil 2-fluoro-5-nitrobenzoat.

Langkah 2: Metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil--D-galactopyranosyloxy)benzoat

Untuk larutan 7,13 g metil 2-fluoro-5-nitrobenzoat yang diperoleh pada langkah 1 dan 12,50 g 2,3,4,6"-tetra-O-asetil-D-galaktopiranosa dalam 70 ml asetonitril, 4,95 g DBU ditambahkan tetes demi tetes dan campuran diaduk pada suhu kamar selama 2 jam. Larutan reaksi dipekatkan pada tekanan tereduksi, diencerkan dengan 300 ml etil asetat, dicuci dengan 150 ml 1N. asam klorida, 150 ml natrium bikarbonat berair 5% dan 150 ml air garam, dikeringkan dengan magnesium sulfat anhidrat dan disaring. Pelarut kemudian dipekatkan. Konsentrat dimurnikan dengan kromatografi kolom (Wako Gel (Merek Dagang Terdaftar) C-200 (diproduksi oleh Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), n-heksana:etil asetat = 4 hingga 1,5) untuk memperoleh 7,51 g metil-5 -nitro -2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil--D-galactopyranosyloxy)benzoat dan 7,92 g metil-5-nitro-2-(2",3", 4", 6"-tetra-O-asetil--D-galactopyranosyloxy)benzoat.

Langkah 3-1: Metil 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-α-D-galactopyranosyloxy)benzoat

Ke dalam larutan 7,00 g metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 2-1 dalam 210 ml metanol , tambahkan 0,70 g paladium 10% pada karbon dan lakukan reduksi katalitik pada suhu kamar dalam atmosfer hidrogen pada tekanan 1 atm. Setelah 18 jam, larutan reaksi disaring untuk menghilangkan katalis, dan lapisan organik dipekatkan. Konsentrat dimurnikan dengan kromatografi kolom (Wako Gel (Merek Dagang Terdaftar) C-200 (diproduksi oleh Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), n-heksana:etil asetat = 3:1 - 3:2) untuk memperoleh 5,73 g metil 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyloxy)benzoat.

Langkah 3-2: Metil 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat

Ke dalam 5,52 g metil 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-galactopyranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 3-1 dalam 100 ml tetrahidrofuran anhidrat dan metanol anhidrat (1:1), 307 mg kalium karbonat ditambahkan dan campuran diaduk pada suhu kamar selama 15 jam. Larutan reaksi dipekatkan pada tekanan tereduksi, dan konsentrat dimurnikan dengan kromatografi kolom (gel Wako (merek terdaftar) C-200 (diproduksi oleh Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), kloroform:metanol = 10:1 - 5:1 ) untuk memperoleh 2 ,71 g metil 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat.

Langkah 4: asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat

Ke dalam suspensi 2,00 g metil 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 3-2 dalam 40 ml air, tambahkan tetes demi tetes 6,07 ml 1N. larutan natrium hidroksida berair dan campuran diaduk pada suhu 50°C selama 2 jam. Larutan reaksi disaring untuk menghilangkan zat yang tidak larut, dan filtratnya dinetralkan dengan menambahkan 6,07 ml 1N. asam hidroklorik. Larutan reaksi dipekatkan pada tekanan tereduksi untuk memperoleh 1,34 g senyawa yang diinginkan.

Bubuk agak kuning

MS (FAB): m/z = 338 +

Rotasi: D 20 = 79,37 (C = 1,28, H 2 O)

Analisis unsur (C 13 H 17 NO 8 0,8 H 2 O))

Perhitungan (dalam%): C - 47,36; N - 5,69; N - 4.22;

Ditemukan (dalam%): C - 47,20; N - 5,48; N - 4.22

1H NMR (D2O): 3,70-4,10 (m, 6H, H-2 hingga 6), 5,76 (d, 1H, J 1,2 = 3,6 Hz, H-1) , 7,37-7,40 (m, 3H, Ph)

Contoh Referensi 1: Asam 5-Amino-2-(-D-glucopyranosyloxy)benzoic

Tahap 1: Metil 5-nitrosalisilat

Sintesis dilakukan menurut prosedur yang dijelaskan sehubungan dengan tahap 1 dari contoh 1.

Langkah 2: Metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-glukopiranosyloxy)benzoat

Ke dalam larutan 6,0 g metil 5-nitrosalisilat yang diperoleh pada tahap 1 dan 18,8 g 2,3,4,6"-tetra-O-asetil-β-D-glukopiranosil bromida dalam 60 ml kuinolin 10,5 g oksida perak dan larutan diaduk kuat-kuat pada suhu kamar selama 1 jam. Larutan reaksi diencerkan dengan 300 ml etil asetat dan kemudian disaring melalui celite. Lapisan etil asetat dicuci dua kali dengan 2 ml 2N. asam klorida dan kemudian melakukan ekstraksi ganda lapisan air menggunakan 300 ml etil asetat. Lapisan organik gabungan dicuci dengan natrium bikarbonat jenuh, air dan air garam, dikeringkan dengan natrium sulfat dan kemudian disaring. Pelarut kemudian dipekatkan untuk memperoleh 15,63 g metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-glukopiranosyloxy)benzoat.

Langkah 3-1: Metil 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-α-D-glukopiranosyloxy)benzoat

Untuk suspensi 12,0 g metil 5-nitro-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-glukopiranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 2 dalam 400 ml metanol adalah menambahkan 2,4 g paladium 10% pada karbon dan reduksi katalitik dilakukan pada 30°C dalam atmosfer hidrogen di bawah tekanan 3 atm. Setelah 3 jam, saring melalui Celite. Pelarut dipekatkan menghasilkan 11,2 g metil 5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D-glukopiranosyloxy)benzoat.

Langkah 3-2: Metil 5-amino-2-(-D-glukopiranosyloxy)benzoat

Ke dalam 16 ml larutan tetrahidrofuran anhidrat dan metanol (1:1) yang mengandung 0,68 g metil-5-amino-2-(2",3",4",6"-tetra-O-asetil-β-D -glucopyranosyloxy )benzoat yang diperoleh pada langkah 3-1, ditambahkan 37,8 mg kalium karbonat dan campuran diaduk semalaman pada suhu kamar. 0,14 ml 4N ditambahkan tetes demi tetes ke dalam larutan reaksi. larutan hidrogen klorida/etil asetat dan konsentrasikan pelarutnya. Produk mentah yang dihasilkan dimurnikan menggunakan kromatografi kolom silika gel (Wako Gel (Merek Dagang Terdaftar) C-200 (diproduksi oleh Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), metilen klorida:metanol = 10:1 hingga 8:1 dan hingga 5: 1), menghasilkan 332 mg metil 5-amino-2-(-D-glucopyranosyloxy)benzoat.

Langkah 4: asam 5-amino-2-(-D-glukopiranosyloxy)benzoat

Ke dalam suspensi 100 mg metil 5-amino-2-(-D-glukopiranosyloxy)benzoat yang diperoleh pada langkah 3-2 dalam 3 ml metanol, tambahkan tetes demi tetes 0,3 ml 1N. larutan natrium hidroksida berair dan campuran diaduk pada suhu 50°C. Setelah 5 jam, suhu dikembalikan ke suhu kamar dan pelarut didistilasi pada tekanan rendah. Residu berminyak yang dihasilkan dilarutkan dalam 1 ml air dan 0,3 ml 1N ditambahkan tetes demi tetes ke dalamnya. asam klorida, sambil diaduk dan didinginkan dengan es. Larutan ini selanjutnya dipekatkan hingga kira-kira 1/3 dari volume aslinya dan bahan yang diendapkan dipisahkan melalui penyaringan untuk memperoleh 93 mg senyawa yang diinginkan.

Analisis unsur (C 13 H 17 NO 8 0.2H 2 O)

Perhitungan (dalam%) C - 48,97; N - 5,50; N - 4.39

Ditemukan (dalam%): C - 48,80; N - 5,35; N - 4.31

Contoh pengujian 1: Penentuan konsentrasi 5-ASA dalam plasma

Tikus SD jantan berumur 7 minggu diberikan 5-ASA secara intravena sebagai obat penelitian dan diberikan secara oral Compound, Compound, Compound atau Pentaza dengan dosis 50 mg/kg sebagai 5-ASA. Konsentrasi plasma 5-ASA ditentukan menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Dalam kasus Pentaza (merek terdaftar), digunakan butiran yang diperoleh dengan menyemprotkan tablet Pentaza (merek terdaftar).

Hasil yang diperoleh ditunjukkan pada tabel.

Meja Nilai parameter farmakokinetik berdasarkan kadar 5-ASA dalam plasma tikus
Menggabungkan	Metode administrasi	Dosis (50mg/kg)	Waktu mencapai konsentrasi plasma maksimum (Tmax) (jam)	Konsentrasi plasma maksimum (Cmax) (ng/ml)	Area di bawah kurva konsentrasi (AUC) (ng jam/ml)	Ketersediaan hayati 1) (DB) (dalam%)
5-TANYA	IV	1	-	-	1417	-
pentasa	Secara lisan	50	2	4958	10441	15
Menggabungkan	Secara lisan	50	0,5	435	1504	2
Menggabungkan	Secara lisan	50	8	160	571	0,8
Menggabungkan	Secara lisan	50	1	1962	4235	6
n = 2-3 1) (AUC setelah pemberian oral setiap senyawa uji / AUC setelah pemberian 5-ASA intravena) × (jumlah 5-ASA yang diberikan secara intravena / jumlah pemberian oral setiap senyawa uji) × 100

Dari data di atas jelas bahwa 5-ASA terdeteksi dalam plasma pada konsentrasi yang relatif tinggi setelah pemberian oral Pentaza (merek terdaftar) (lihat Gambar 1), yang berarti bahwa 5-ASA dilepaskan dari bagian yang diberikan. Pentaza di bagian atas usus halus di tempat penyerapan.

Di sisi lain, konsentrasi plasma 5-ASA setelah pemberian Compound, Compound dan Compound , masing-masing merupakan glikosida 5-ASA, tetap rendah dibandingkan dengan konsentrasi Pentaza (merek terdaftar) (lihat Gambar 1). Selain itu, dalam hal pemberian senyawa atau senyawa, konsentrasi 5-ASA dalam plasma tetap rendah dibandingkan dengan pemberian senyawa ketika konsentrasi 5-ASA yang rendah terdeteksi (lihat Gambar 1). Ketersediaan hayati 5-ASA (lihat tabel) setelah pemberian oral senyawa , senyawa , senyawa dan Pentase (merek terdaftar) dihitung masing-masing sebesar 2, 0,8, 6 dan 15%. Yaitu, senyawa, senyawa dan senyawa ditemukan memiliki tingkat penyerapan yang lebih rendah dari saluran pencernaan dibandingkan dengan Pentase. Dengan demikian, senyawa, senyawa dan senyawa terbukti memiliki nilai bioavailabilitas yang relatif rendah.

Kemungkinan penyebabnya adalah senyawa dan senyawa tersebut tidak dapat dengan mudah dihidrolisis di lambung dan usus halus, tidak seperti senyawa tersebut dan, dalam hal ini, tidak mengarah pada pembentukan 5-ASA di lambung dan usus halus bagian atas. .

Contoh uji 2: Perubahan konsentrasi 5-ASA dalam isi saluran cerna

Tikus SD jantan umur 7 minggu diberikan senyawa Pentaza (merek terdaftar) secara oral dengan dosis 50 mg/kg sebagai 5-ASA kemudian isi sekum, kolon proksimal, kolon distal dan rektum dihomogenisasi dan disentrifugasi. . Selanjutnya, jumlah 5-ASA di lokasi yang sesuai di usus besar ditentukan dengan menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Untuk Pentaza (merek terdaftar), butiran yang diperoleh dengan menyemprotkan tablet Pentaza (merek terdaftar) digunakan untuk analisis.

Hasil yang diperoleh diilustrasikan pada Gambar.2 – Gambar.5.

Selanjutnya, senyawa dan Pentaza (merek terdaftar) dengan dosis 50 mg/kg sebagai 5-ASA diberikan secara oral dan usus besar serta rektum dihomogenisasi dan disentrifugasi. Konsentrasi 5-ASA di usus besar dan jaringan rektal kemudian ditentukan menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Untuk Pentaza (merek terdaftar), butiran yang diperoleh dengan menyemprotkan tablet Pentaza (merek terdaftar) digunakan untuk analisis.

Hasil yang diperoleh diilustrasikan pada Gambar.6 dan Gambar.7.

Dalam hal pemberian senyawa, konsentrasi 5-ASA di jaringan usus besar dan jaringan rektum juga lebih tinggi dibandingkan dengan varian pemberian Pentaza (merek terdaftar) (lihat Gambar 6 dan Gambar 7).

Hasil Uji Contoh 1 menegaskan bahwa senyawa dan senyawa tidak mengalami hidrolisis cepat di lambung dan usus halus, tidak membentuk 5-ASA di lambung dan usus halus bagian atas, serta diserap dalam jumlah kecil dari saluran cerna.

Hal ini juga terlihat dari hasil Uji Contoh 2 bahwa senyawa dan senyawa dikirim ke lokasi lesi di usus besar dan dimetabolisme menjadi 5-ASA oleh bakteri usus. Khususnya, dalam kasus senyawa, 5-ASA, yang efektif untuk kolitis ulserativa, ditemukan dalam konsentrasi tinggi di area terkait di usus besar.

Contoh Uji 3 : Kajian Pengaruh Senyawa terhadap Kolitis Akibat Asam Trinitrobenzenasulfonat pada Tikus (selanjutnya disingkat TNBS)

Pada tikus SD betina, setelah puasa 24 jam, larutan encer TNBS/etanol 50% (30 mg/0,25 ml/tikus) disuntikkan ke usus besar pada jarak 8 cm dari anus menggunakan oral gavage di bawah pentobarbital. anestesi untuk menginduksi kolitis untuk menginduksi kolitis. 3 hari setelah pemberian TNBS, usus besar dipotong dan berat usus besar dalam keadaan mentah ditentukan dengan menimbangnya pada jarak 8 cm dari anus. Derajat perkembangan kolitis dinilai dengan menggunakan sistem penilaian menurut metode Wallas et al. (Wallace dkk., Gastroenterologi, 96, 29-36 (1989)). Senyawa uji diberikan secara oral dua kali sehari: Pentaza (merek terdaftar) dengan dosis 30 mg/kg dan 100 mg/kg dan senyawa dengan dosis 61,8 mg/kg dan 205,9 mg/kg (dihitung sesuai dengan 30 mg/kg dan 100 mg/kg 5-ASA) (pada hari pemberian TNBS, diberikan sekali sehari 4 jam sebelum pemberian TNBS). Pentase (merek terdaftar) diberikan dalam bentuk butiran yang diperoleh dengan menyemprotkan tablet Pentase (merek terdaftar).

Hasil yang diperoleh diilustrasikan pada Gambar.8 dan Gambar.9.

Senyawa ini secara signifikan mengurangi tingkat kerusakan (menurut sistem penilaian) bila digunakan dengan dosis 61,8 mg/kg (yang setara dengan 30 mg/kg 5-ASA) dan secara signifikan menghambat peningkatan berat basah usus besar pada saat yang bersamaan. dosis 205,9 mg/kg kg (sesuai dengan 100 mg/kg 5-ASA) (lihat Gambar 8 dan 9). Sedangkan Pentaza (merek terdaftar) tidak menunjukkan efek yang jelas baik terhadap tingkat keparahan lesi (seperti yang dinilai) maupun tingkat peningkatan berat basah usus besar.

Contoh pembuatan komposisi 1 : Obat berbentuk bubuk (untuk pemakaian internal)

250 mg senyawa, 63,5 g pati jagung dan 17,5 g selulosa kristal dimasukkan ke dalam unggun terfluidisasi dari granulator/pengering dan disemprotkan dengan 175 ml larutan polivinil alkohol 10% berair untuk granulasi. Magnesium stearat (0,4% v/v) kemudian ditambahkan ke lapisan ini untuk memperoleh sediaan bubuk 700 mg yang mengandung 500 mg senyawa ini.

Contoh sediaan komposisi 2 : Tablet (sediaan untuk pemakaian dalam)

Campuran bubuk 400 g senyawa, 153 g pati jagung dan 42 g selulosa kristal ditekan menggunakan granulator kering dan disemprotkan menjadi butiran. Magnesium stearat (0,8% v/v) kemudian ditambahkan ke dalam campuran dan campuran tersebut dibentuk menjadi tablet dengan berat 600 mg dan diameter 11 mm, sehingga diperoleh tablet yang masing-masing mengandung 400 mg senyawa ini.

Contoh pembuatan komposisi 3 : Kapsul (untuk pemakaian internal)

Campuran bubuk 250 g senyawa, 222,5 g kalsium hidrogen sulfat anhidrat dan 25 g natrium kroskarmelosa ditekan menggunakan granulator kering dan disemprotkan ke dalam butiran. Magnesium stearat (0,5% v/v) kemudian ditambahkan ke dalam campuran tersebut dan 500 mg campuran tersebut diisi ke dalam kapsul keras No. 0, sehingga diperoleh kapsul yang mengandung 250 mg senyawa ini.

Contoh sediaan komposisi 4 : Butiran silinder (sediaan untuk pemakaian internal)

375 g senyawa, 85 g pati jagung dan 25 g selulosa kristalin dimasukkan ke dalam mesin pengaduk dan 125 ml larutan polivinil alkohol 12% dalam air ditambahkan dan campuran dicampur. Bahan yang telah diremas kemudian diekstrusi melalui ekstruder cetakan yang dilengkapi dengan saringan yang mempunyai lubang berdiameter 0,7 mm. Bahan yang diekstrusi dikeringkan dan diayak hingga diperoleh pelet seberat 1000 mg, masing-masing mengandung 750 mg senyawa ini.

Contoh persiapan komposisi 5: Butiran berlapis bola (persiapan untuk penggunaan internal)

200 mg nonpareil (24-32 mesh) dimasukkan ke dalam lapisan granulasi fluid bed yang dilengkapi dengan centrifuge, dan sambil menyemprotkan larutan hidroksipropil selulosa 8% (dalam etanol 50%), perlahan-lahan tambahkan campuran bubuk 500 g senyawa, 170 g pati jagung dan 40 g hidroksipropilselulosa tersubstitusi rendah untuk granulasi dan butiran yang dihasilkan dikeringkan untuk membentuk kira-kira 900 g dasar butiran bulat.

Kemudian, 400 g dasar manik bulat tersebut dimasukkan ke dalam unggun terfluidisasi granulator/pengering dan 250 ml larutan berair yang mengandung 12,5 g hidroksipropil metilselulosa, 2,5 g propilen glikol dan 1,7 g titanium oksida disemprotkan untuk memperoleh manik bulat berlapis cangkang dengan berat 1000 mg, masing-masing mengandung 500 mg senyawa ini.

Penerapan industri

Senyawa penemuan ini mempunyai sifat-sifat tertentu yang secara efektif menghantarkan 5-ASA, yang digunakan sebagai bahan terapeutik untuk kolitis ulserativa, langsung ke usus besar, tempat kerjanya, tanpa membiarkan perpindahan 5-ASA ke dalam plasma. Dengan kata lain, dalam hal ini adalah mungkin untuk mengurangi efek samping sistemik dan, karenanya, meningkatkan dosis yang diperlukan untuk mendapatkan efek terapeutik yang maksimal.

MENGEKLAIM

1. Asam 5-Amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi.

2. Komposisi farmasi yang mempunyai efek terapeutik pada kolitis ulserativa, terdiri dari bahan aktif asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau yang dapat diterima secara farmasi garamnya dan bahan pembawa yang dapat diterima secara farmasi.

3. Agen terapeutik untuk digunakan pada kolitis ulserativa, terdiri dari bahan aktif asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic, asam 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic atau 5-amino- 2 -(-D-glukopiranosyloxy)asam benzoat atau garamnya yang dapat diterima secara farmasi.

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

M.V. SHAPINA, Ph.D., I.L. KHALIFA, MD, profesor

Pusat Ilmiah Negara untuk Koloproktologi dinamai demikian. SEBUAH. Kementerian Kesehatan Ryzhikh Rusia, Moskow

PENGGUNAAN OBAT ASAM 5-AMINOSALISILAT UNTUK PENGOBATAN KOLITIS ULSERATIF

DALAM MODE DOSIS YANG BERBEDA

Obat 5-ASA adalah pengobatan andalan untuk kolitis ulserativa. Saat ini di pasaran obat 5-ASA yang tersedia untuk pengobatan kolitis ulserativa, terdapat banyak bentuk sediaan yang berbeda dalam cangkangnya, cara pemberian zat aktif dan rejimen dosis obat. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk membandingkan bentuk-bentuk ini berdasarkan parameter utama: efektivitas, keamanan dan kepatuhan terhadap pengobatan.

Kata kunci: kolitis ulserativa, asam 5-aminosalisilat, regimen dosis, mesalazine. M.V. SHAPINA, PhD di bidang kedokteran, I.L. KHALIF, MD, Prof.

Pusat Ilmiah Negara Koloproktologi tersebut. A. N. Redheads Kementerian Kesehatan Rusia, Moskow PENGGUNAAN ASAM 5-AMINOSALICYLIC UNTUK PENGOBATAN KOLITIS ULSERATIF DALAM MODE DOSIS BERBEDA Sediaan 5-ASA adalah pengobatan lini pertama kolitis ulserativa (UC). Saat ini, di pasaran obat 5-ASA yang tersedia untuk pengobatan UC, terdapat banyak bentuk sediaan, bervariasi dalam lapisan, metode pemberian zat aktif dan rejimen dosis obat. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk membandingkan bentuk sediaan ini berdasarkan parameter utama: efisiensi, keamanan dan kepatuhan terhadap pengobatan.

Kata kunci: kolitis ulserativa, asam 5-aminosalisilat, regimen dosis, mesalazine.

OBAT 5-ASA DALAM PERSPEKTIF SEJARAH

Dalam perspektif sejarah, upaya pengobatan penyakit radang usus telah dilakukan sejak lama. Namun era keberhasilan pengobatan kolitis ulserativa (UC) dimulai dengan munculnya sulfasalazine, yang dikembangkan oleh Nana Schwartz pada tahun 1942. Sulfasalazine terdiri dari asam 5-aminosalisilat (5-ASA) yang dihubungkan dengan sulfapyridine melalui ikatan diazo. Ikatan ini mudah dipecah oleh bakteri azoreduktase di usus besar untuk menghasilkan dua komponen. Mesalazine telah ditemukan sebagai komponen terapi aktif, sedangkan sulfapyridine, yang terutama diserap ke dalam darah, diperkirakan berfungsi hanya sebagai molekul pembawa.

Pemberian 5-ASA kepada pasien, tidak dilapisi atau tidak terikat pada molekul pembawa, telah menunjukkan bahwa mesalazine mudah diserap di usus kecil bagian atas dan tidak dapat mencapai usus besar pada konsentrasi terapeutik. Pengikatan pada molekul sulfapyridine sebagian besar menolak penyerapan dini dan oleh karena itu dapat berfungsi sebagai sistem pengiriman yang mengantarkan 5-ASA ke area usus besar yang terkena dampak. Meskipun penggunaan kortikosteroid memiliki efek klinis yang lebih nyata dibandingkan dengan 5-ASA, penggunaan obat hormonal terbatas waktunya karena berkembangnya efek samping yang parah. Justru masalah inilah yang muncul

pengenalan obat 5-ASA, yang telah terbukti efektif dalam uji klinis tidak hanya untuk menginduksi remisi, tetapi juga, yang lebih penting, untuk mempertahankannya dalam jangka waktu yang lama.

Namun, meskipun ada terobosan signifikan dalam pengobatan UC, sekitar 30% pasien yang menerima sulfasalazine mengalami efek samping seperti leukopenia dengan agranulositosis, lesi kulit alergi toksik, disfungsi ginjal, pankreatitis, infertilitas pada pria, dll. Penyebab utama dari sejumlah besar efek samping adalah molekul sulfapyridine, yang toksisitasnya telah terbukti sebelumnya. Pada saat yang sama, beberapa efek samping ternyata bergantung pada dosis obat, yang secara signifikan membatasi pilihan terapi. Diperlukan lebih dari 10 tahun penelitian untuk menemukan dan meningkatkan sistem penyampaian alternatif untuk 5-ASA.

Masalah toksisitas diselesaikan dengan membuat sediaan 5-ASA tanpa sulfapyridine dalam molekul mesalazine. Seperti sulfasalazine, obat ini diserap dengan buruk di saluran cerna bagian atas (GI) namun mudah dimetabolisme oleh flora usus di usus bagian bawah. Efektivitas dan keamanan sediaan 5-ASA telah dievaluasi dalam berbagai studi klinis, yang telah membuktikan efektivitas klinis dan keamanan mesalazine, meskipun faktanya sejumlah penelitian tidak memiliki kekuatan statistik yang cukup untuk menarik kesimpulan yang pasti. Tinjauan sistematis menunjukkan bahwa lisan

5-ASA dengan dosis 2 g per hari atau lebih tinggi lebih efektif dibandingkan plasebo. Oleh karena itu, obat ini sama efektifnya dengan sulfasalazine, dan mungkin lebih unggul dari sulfasalazine, namun tanpa efek samping.

VARIETAS BENTUK OBAT 5-ASA

Ada berbagai bentuk sediaan 5-ASA - untuk terapi sistemik (obat yang diminum) dan untuk terapi topikal (obat yang diberikan langsung ke usus besar). Di antara sediaan 5-ASA untuk terapi lokal adalah supositoria (efeknya hanya meluas ke rektum), busa (untuk mengobati peradangan pada rektum dan kolon sigmoid) dan mikroenema (mencapai fleksura kiri usus besar). Semua obat terapi lokal diresepkan untuk lesi pada usus besar distal atau lesi sisi kiri. Terapi sistemik dengan obat 5-ASA dilakukan pada pasien dengan lesi usus besar yang luas (terapi lini pertama untuk UC total dan sisi kiri, terapi lini kedua untuk proktitis). Saat ini, ada berbagai bentuk pengiriman mesalazine oral ke usus besar: pelepasan 5-ASA yang tertunda (diperpanjang) dan segera (tidak diperpanjang); dilapisi enterik dan dilapisi membran semi-permeabel (pelepasan 5-ASA tergantung waktu). Tugas utama bentuk oral adalah mengantarkan zat aktif dalam jumlah maksimal ke area usus besar yang meradang, karena Remisi UC secara langsung tergantung pada konsentrasi 5-ASA di mukosa usus besar (COTC) (Gbr. 1).

Bentuk 5-ASA yang tidak diperpanjang termasuk tablet Salofalk, Asacol dan Mesacol. Untuk menghindari hilangnya mesalazine di saluran cerna bagian atas, obat ini dilapisi enterik, yang larut pada tingkat pH yang bervariasi. Tablet Salofalk dilapisi dengan lapisan yang terdiri dari EuCgadi L - resin yang larut pada pH di atas 6,0. Cangkang obat Asakol terdiri dari EuSgadk S, resin yang larut pada pH di atas 7,0. Komposisi cangkang obat Mesacol mencakup EuSgadk S dan EuSgadk L.

Gambar 1. Remisi UC berbanding lurus dengan konsentrasi

5-ASK di SOTC

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

Pasien dengan remisi endoskopi UC (n = 48)

Pasien tanpa remisi UC endoskopi (n = 25)

Gambar 2. Obat dengan pelepasan yang bergantung pada pH

memberikan konsentrasi 5-ASA tertinggi di area peradangan di UC

pelepasan tergantung pH -2,4 g/hari (n=73)

Prodrugs - sulfasalazine pelepasan tertunda - 3,0 g/hari (n=18) pH independen -3,0 g/hari (n=11)

Untuk mencari efek terapeutik maksimum di lumen usus besar, sediaan mesalazine terus berkembang, bentuk sediaan baru telah muncul yang memberikan peningkatan konstan dalam efektivitas terapi UC. Bentuk paling modern dari pelepasan mesalazine yang berkepanjangan dipertimbangkan. Ini termasuk Pentasa, tablet dan butiran, Salofalk, butiran, Mezavant, tablet.

Pentasa terdiri dari mikrogranul 5-ASA, di mana, setelah pemberian oral, tablet dan butiran obat hancur. Microbeads dilapisi dengan membran etilselulosa semi-permeabel yang dirancang untuk pelepasan terkontrol yang dimulai di duodenum dan berlanjut ke area usus distal yang terkena. Namun, dengan pelepasan awal 5-ASA di usus halus, risiko penurunan konsentrasi SOT meningkat. Jadi, karena pelepasan yang dini, sekitar 30-50% dari dosis Pentasa yang diberikan diserap di usus kecil. Formulasi pelepasan yang bergantung pada pH telah terbukti memberikan konsentrasi mesalazine yang lebih tinggi di mukosa usus besar dibandingkan dengan bentuk 5-ASA lainnya (Gambar 2).

Oleh karena itu, alternatif dari bentuk mesalazine konvensional adalah penggunaan obat yang dapat memberikan kadar 5-ASA yang signifikan di usus besar bagian distal. Bentuk baru mesalazine telah terbukti sangat efektif - butiran 5-ASA dan mesalazine MMX (Mezavant), yang lebih unggul dari 5-ASA konvensional pada UC distal.

Salofalk, butiran, adalah sediaan 5-ASA pelepasan lambat yang dilapisi dengan Eudragit L. . Mesalazine MMX (Mezavant) menggunakan teknologi MuLti Matrix System (MMX®) (merek dagang terdaftar dari Cosmo Technologies Limited) untuk memperlambat pelepasan mesalazine dan memastikan pengiriman bahan aktif ke usus besar. Sedangkan obat oral lainnya

Parasit 5-ASA melepaskan mesalazine ke dalam lumen usus besar, sistem multi-matriks Mezavant memiliki efek adhesi, karena 5-ASA “menempel” pada dinding usus besar, yang memungkinkan terciptanya konsentrasi tinggi mesalazine di usus besar di seluruh usus besar, termasuk rektum (Gbr. .3) .

Obat 5-ASA merupakan terapi dasar yang diperlukan untuk semua pasien UC. Karena kesembuhan total pasien dengan UC hanya dapat dicapai dengan menghilangkan substrat penyakit (kolproktektomi), setelah mencapai remisi, pasien yang tidak dioperasi harus tetap menjalani terapi pemeliharaan (anti-relaps) yang konstan, yang dasarnya, sebagai suatu peraturan. , adalah 5-ASA. Obat-obatan ini digunakan untuk induksi dan pemeliharaan remisi.

INDUKSI REMISI YAC

Tujuan terapi UC adalah untuk mencapai dan mempertahankan remisi bebas steroid (berhenti mengonsumsi kortikosteroid dalam waktu 12 minggu setelah dimulainya terapi), mencegah komplikasi UC, mencegah pembedahan, dan jika prosesnya berlanjut, serta perkembangan penyakit. komplikasi yang mengancam, resep perawatan bedah yang tepat waktu.

Menurut konsensus Eropa ECCO dan pedoman klinis Rusia untuk diagnosis dan pengobatan kolitis ulserativa, indikasi terapi sistemik dengan obat 5-ASA adalah lesi sisi kiri atau total pada usus besar dengan tingkat keparahan ringan hingga sedang. Untuk menginduksi remisi, 2,4-4,8 g mesalazine (tergantung pada aktivitas endoskopi) per hari diresepkan secara oral dalam kombinasi dengan terapi lokal dengan obat 5-ASA atau glukokortikosteroid topikal selama setidaknya 37-45 hari sesuai dengan konsensus ECCO. Pakar Rusia merekomendasikan untuk melanjutkan terapi hingga 6-8 minggu jika respons positif tercapai setelah 2 minggu.

Tujuan pengobatan adalah untuk mencapai remisi UC secara klinis dan endoskopi. Anda harus beralih ke terapi pemeliharaan setelah mencapai remisi endoskopi, yang harus dipantau (Gbr. 4). Selama manajemen pasien, dimungkinkan untuk menilai penyembuhan selaput lendir secara non-invasif (remisi endoskopi, kecukupan terapi pemeliharaan) - pelajari konsentrasi calprotectin tinja setidaknya sekali setiap 3 bulan.

MENJAGA REMISI YAC

Obat 5-ASA adalah terapi pemeliharaan lini pertama pada pasien yang merespons mesalazine atau steroid (oral atau rektal).

Untuk pasien yang telah mencapai remisi kolitis ulserativa selama terapi dengan obat 5-ASA, dosis obat oral, setelah memperoleh respon klinis, dapat dikurangi menjadi dosis pemeliharaan £2,0 g per hari. Untuk pemberian rektal - 3 g per minggu dalam dosis terbagi. Menurut pedoman klinis Rusia, untuk terapi pemeliharaan mesalazine (5-ASA) diresepkan secara oral 1,2-2,4 g per hari. Selain itu, pemberian mesalazine secara rektal 1-2 g tiga kali seminggu dianjurkan. Namun, dosis dapat disesuaikan secara individual, karena dalam beberapa kasus diperlukan dosis pemeliharaan 5-ASA yang lebih tinggi.

Menurut konsensus ECCO Eropa, tidak disarankan untuk meresepkan dosis 5-ASA oral kurang dari 2,0 g per hari untuk mempertahankan remisi, bahkan jika dosis 5-ASA yang lebih rendah ditunjukkan dalam petunjuk penggunaan obat secara medis. Meresepkan 5-ASA dalam dosis yang lebih rendah dari yang direkomendasikan atau secara sukarela menguranginya oleh pasien dengan tingkat kemungkinan yang tinggi dapat menyebabkan kegagalan remisi klinis.

Cangkang polimer, yang tahan terhadap lingkungan lambung, mulai larut pada pH 6,8 di ileum terminal

Matriks hidrofilik berinteraksi dengan isi usus dan membentuk massa seperti gel kental, memastikan distribusi seragam 5-ASA yang berkepanjangan ke seluruh usus besar

Matriks lipofilik memastikan adhesi mesalazine ke mukosa usus, sambil mempertahankannya

konsentrasi tinggi 5-ASA di seluruh usus besar, termasuk rektum

Gambar 4. Gambaran endoskopi UC

Gambaran endoskopi UC, aktivitas proses inflamasi tingkat sedang

Gambar endoskopi UC,

tingkat minimal aktivitas proses inflamasi

Gambaran endoskopi peradangan sebelumnya

Remisi endoskopi UC

Foto adalah milik Lembaga Anggaran Negara Federal "GNTsK im. SEBUAH. Ryzhikh" dari Kementerian Kesehatan Rusia

Dalam kasus di mana remisi dicapai selama pengobatan dengan obat 5-ASA dengan dosis 4,0-4,8 g per hari, dan eksaserbasi penyakit terjadi ketika beralih ke terapi pemeliharaan pada dosis yang lebih rendah, dianjurkan untuk melakukan terapi pemeliharaan berkelanjutan dengan Obat 5-ASA dalam dosis terapeutik 4,0-4,8 g per hari.

Obat 5-ASA untuk mempertahankan remisi juga diresepkan bila remisi dicapai dengan bantuan glukokortikosteroid (GCS). Dalam hal ini, obat 5-ASA diresepkan dengan latar belakang pengurangan dosis sistemik

kortikosteroid, bila dosis hariannya mencapai 40-45 mg, setara dengan prednisolon. Perlu dicatat secara khusus bahwa GCS tidak dapat digunakan sebagai terapi pemeliharaan, oleh karena itu, setelah 3 bulan terapi, penggunaan GCS harus dihentikan dengan tetap mempertahankan terapi dasar 5-ASA.

Sediaan 5-ASA diresepkan untuk penggunaan sehari-hari, membagi dosis harian menjadi beberapa dosis atau diminum sekali sehari (seperti untuk obat Mezavant dengan sistem pengiriman mesalazine MMX®). Menurut rekomendasi saat ini, penggunaan 5-ASA sekali sehari lebih baik untuk terapi pemeliharaan pada pasien dengan UC.

Dianjurkan untuk melakukan terapi pemeliharaan UC sisi kiri dan total dengan kombinasi bentuk 5-ASA oral dan rektal. Dalam beberapa kasus, dimungkinkan untuk melakukan monoterapi dengan bentuk multi-matriks mesalazine (obat Mezavant), bila digunakan, konsentrasi 5-ASA yang cukup diamati di seluruh usus besar, termasuk rektum (Gbr. 5). Telah terbukti bahwa penggunaan mesalazine MMX secara terus-menerus dalam jangka panjang sebagai monoterapi memiliki efektivitas klinis yang sebanding dengan penggunaan terapi kombinasi (kombinasi bentuk 5-ASA oral dan rektal) untuk pengobatan bentuk UC distal. Pada beberapa pasien dengan peradangan parah pada bagian distal, respon yang tidak mencukupi mungkin terjadi, oleh karena itu, untuk meningkatkan konsentrasi 5-ASA di mukosa rektal, bentuk rektal 5-ASA harus ditambahkan ke bentuk oral ini. Penting untuk disingkirkan bahwa berkurangnya respons terhadap monoterapi bukan disebabkan oleh ketidakpatuhan terhadap terapi.

Pasien dengan kolitis ulserativa harus menerima perawatan suportif berkelanjutan sepanjang hidup mereka (sebagai alternatif dari kolproktektomi). Dengan terapi anti-kambuh yang memadai, eksaserbasi pada separuh pasien dapat dihindari dalam waktu 5 tahun, dan pada 20% pasien dalam waktu 10 tahun.

Gambar 5. MMX® memastikan distribusi mesalazine yang seragam ke seluruh usus besar

(SoZD Etomacfl

Rektum - Kolon Sigmoid

Skintigrafi gamma 1 tablet Mezavant 1,2 g

PERBANDINGAN BERBEDA DOSIS OBAT 5-ASA UNTUK INDUKSI REMISI

Efisiensi

Dua penelitian membandingkan efektivitas rejimen mesalazine dosis tunggal dan dosis ganda untuk menginduksi remisi UC.

Menurut penelitian pertama, yang melibatkan 380 pasien dengan UC aktif, 79,1% pasien dalam kelompok dosis tunggal (n = 191) dan 75,7% pada kelompok tiga dosis (n = 189) mencapai remisi klinis (p = 0,001 ) untuk non-superioritas). Jadi, 3 g mesalazine sekali sehari ditemukan sama efektifnya dengan 1 g mesalazine 3 kali sehari untuk menginduksi UC. Karena kepatuhan yang lebih tinggi, rejimen dosis tunggal harus diutamakan.

Menurut penelitian kedua, di mana pasien (n = 206) diacak menjadi 2 kelompok pengobatan dengan mesalazine (4 g per hari, 8 minggu), diminum sekali sehari atau dua kali sehari, pagi dan sore. Pasien juga menerima mesalazine rektal 1 g setiap hari selama 4 minggu. Penelitian ini mencapai titik akhir utama dari non-superioritas rejimen dosis ganda dibandingkan rejimen dosis tunggal dalam remisi klinis dan endoskopi pada minggu ke 8 (masing-masing 41,8% vs 52,1%, interval kepercayaan 95%, p = 0,14). Peningkatan pada skala iC^A! (92% vs. 79%; p = 0.01) dan penyembuhan mukosa (87.5% vs. 71.1%; p = 0.007) lebih tinggi pada kelompok dosis tunggal, waktu untuk mencapai remisi jauh lebih singkat (26 vs. 28 hari ; hal = 0,04).

Keamanan

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kejadian efek samping antara dosis tunggal dan tradisional.

Meja. Regimen dosis untuk bentuk oral 5-ASA

Dosis Obat Frekuensi pemberian dosis untuk eksaserbasi UC Frekuensi pemberian dosis untuk terapi pemeliharaan UC

Sulfasalazine (tab.) 500 mg 8 tablet per hari untuk 4 dosis terbagi 4 tablet per hari untuk 4 dosis terbagi

Mesacol (tab.) 400 mg 10 tablet per hari untuk 3-4 dosis 5 tablet per hari untuk 3-4 dosis

Asacol (tab.) 400 mg 800 mg 10 tablet per hari untuk 3-4 dosis 5 tablet per hari untuk 3-4 dosis 5 tablet per hari untuk 3 dosis 3 tablet per hari untuk 3 dosis

Pentasa (tab.) 500 mg 8 tablet per hari untuk 2-4 dosis terbagi 4 tablet per hari untuk 2-4 dosis terbagi

Pentasa (butiran) 1 g 2 g 4 sachet per hari untuk 2 dosis 2 sachet per hari untuk 2 dosis 2 sachet per hari untuk 2 dosis 1 sachet per hari

Salofalk (tab.) 250 mg 500 mg 16 tablet per hari untuk 4 dosis 8 tablet per hari untuk 4 dosis 8 tablet per hari untuk 4 dosis 4 tablet per hari untuk 4 dosis

Salofalk (butiran) 500 mg 1 g 8 sachet per hari untuk 1-3 dosis 4 sachet per hari untuk 1-3 dosis 4 sachet per hari untuk 1-3 dosis 2 sachet per hari untuk 1-2 dosis

Mezavant (Tab. MMX) 1,2 g 4 tablet 1 r/hari 2 tablet 1 r/hari

*Dalam hal dosis maksimum sesuai dengan rekomendasi klinis (4,0-4,8 g - untuk menginduksi remisi UC; 2,0-2,4 g - untuk mempertahankan remisi UC).

PERBANDINGAN BERBEDA DOSIS OBAT 5-ASA UNTUK MEMPERTAHANKAN REMISI

Efisiensi

Tiga penelitian (1.871 pasien) melaporkan efektivitas pengobatan pemeliharaan dalam hal jumlah pasien yang bertahan dalam remisi klinis dan endoskopi dalam enam bulan. Di antara pasien yang menerima obat sekali, 19% pasien mengalami kekambuhan penyakit dalam waktu 6 bulan terapi dibandingkan dengan 18% pasien yang menerima obat sebagai standar (OR 1,02, 95% CI 0,85 hingga 1,23). Perbandingan ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik (p = 0,76, 12 = 0%). Ketika membandingkan subkelompok berdasarkan bentuk obat, tidak ada perbedaan efektivitas yang diidentifikasi antara pemberian tunggal dan dosis biasa.

Delapan penelitian (3.127 pasien) menunjukkan hasil mempertahankan remisi klinis dan endoskopi setelah 12 bulan. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat kekambuhan dalam 12 bulan. Pada kelompok pasien yang mendapat obat sekali sehari, proporsi pasien yang kambuh adalah 29%, sedangkan pada kelompok pasien yang mendapat obat dengan regimen dosis standar, 31% ^ - 0,91, 95% CI 0,82 hingga 1 .01). Perbandingan ini menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik (p = 0,26, 12 = 22%). Karena efektivitas penggunaan mesalazine untuk mempertahankan remisi dalam dosis tunggal dan ganda tidak berbeda, preferensi harus diberikan untuk meminum obat sekali sehari karena kepatuhan pasien yang lebih tinggi dan, oleh karena itu, hasil pengobatan yang lebih baik.

Keamanan

Enam penelitian (2.714 pasien) melaporkan proporsi pasien yang melaporkan setidaknya satu efek samping.

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam frekuensi efek samping. Sekitar 45% pasien dalam kelompok dosis sekali sehari dan kelompok dosis standar masing-masing melaporkan setidaknya satu efek samping (OR 1,00, 95% CI 0,92 hingga 1,08). Dengan perbandingan ini, tidak diperoleh perbedaan yang signifikan secara statistik (p = 0,43; 12 = 0%). Tujuh penelitian (3.737 pasien) melaporkan proporsi pasien yang mengundurkan diri dari penelitian karena efek samping. Perbedaan kelompok dengan rejimen dosis obat yang berbeda tidak dicatat.

Efek samping paling umum yang dilaporkan dalam penelitian ini adalah: pencernaan yg terganggu, sakit perut, diare, sakit kepala, nasofaringitis, radang saluran pernafasan bagian atas, gastroenteritis dan kolitis ulseratif yang semakin parah.

TAMBAHAN PENGOBATAN

Pasien dengan UC menghadapi kebutuhan untuk minum obat dalam jumlah besar setiap hari. Banyak pasien tidak mematuhi regimen dosis ganda standar (dua atau tiga kali sehari), yang dapat mengakibatkan penurunan efektivitas dan peningkatan risiko kekambuhan pada pasien dalam remisi dan prognosis jangka panjang yang lebih buruk. Kepatuhan yang buruk terhadap pengobatan mungkin terutama terlihat pada pasien dalam remisi, karena pasien tidak memiliki gejala terus-menerus yang memotivasi mereka untuk minum obat. Banyak faktor yang mempengaruhi kepatuhan pasien dengan kolitis ulserativa terhadap terapi: aktivitas dan durasi penyakit, biaya pengobatan, ketakutan akan efek samping, karakteristik psikososial individu dan hubungan pasien-dokter. Meskipun banyak faktor yang mempengaruhi kepatuhan terhadap terapi obat pada pasien dengan UC, jumlah pil yang banyak dan regimen dosis ganda dianggap sebagai faktor penentu utama.

faktor pemisah ketidakpatuhan. Oleh karena itu, survei online yang dilakukan pada pasien IBD di Amerika Serikat, yang melibatkan 1.595 pasien kolitis ulserativa yang mengonsumsi 5-ASA, menunjukkan bahwa 65% (944) pasien mengaku tidak patuh terhadap terapi. Pada saat yang sama, 90% dari mereka mencatat ketidakpatuhan terhadap rejimen dosis sebagai alasan utama - “Saya lupa” meminum obat tersebut. Selain itu, alasannya ditunjukkan - seringnya asupan per hari dan sejumlah besar tablet, penggunaan rektal, ketidaknyamanan pemberian. Meringkas data survei, dapat disimpulkan bahwa penggunaan mesalazine oral telah dilakukan

Sekali sehari, sebaiknya untuk pasien. Juga, dalam studi label terbuka besar tentang praktik klinis kehidupan nyata, berdasarkan analisis data sekitar

Pada 2 ribu pasien UC, dipastikan obat Mezavant (mesalazine MMX) dengan regimen dosis sekali sehari menunjukkan kepatuhan paling besar dibandingkan obat yang diminum dua kali atau lebih dalam sehari.

Dengan demikian, formulasi mesalazine yang mencakup dosis sekali sehari dapat meningkatkan kepatuhan dan hasil pengobatan (Tabel).

KESIMPULAN

Munculnya obat 5-ASA telah mengubah pendekatan pengobatan UC secara signifikan. Kelas ini selama 45 tahun

tetap menjadi terapi dasar penyakit ini baik untuk induksi maupun pemeliharaan remisi. Mesalazine sangat efektif untuk pengobatan bentuk UC ringan dan sedang, serta profil keamanannya yang baik.

Karena pasien yang tidak dioperasi setelah mencapai remisi harus tetap menjalani terapi pemeliharaan konstan (anti-kambuh) dengan 5-ASA, penting untuk

pilih terapi yang akan dipatuhi pasien untuk waktu yang lama.

Munculnya bentuk-bentuk baru mesalazine, yang memungkinkan untuk meningkatkan konsentrasi 5-ASA di bagian distal usus besar dan mengurangi rejimen dosis menjadi sekali sehari, telah menyebabkan peningkatan kepatuhan pasien terhadap pengobatan, yang pada gilirannya , adalah prognosis untuk pemeliharaan remisi jangka panjang pada pasien dengan UC. F

LITERATUR

1. Svartz N. SaLazopyrin, sediaan sulfanilamide baru. A. Hasil Terapi pada Poliartritis Reumatik. B. Hasil Terapi pada Kolitis Ulseratif. C. Manifestasi Toksik pada Pengobatan dengan Sediaan SuLfaniLamide. Obat Acta. Pindaian, 2009 April, 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA dan Goldman P. Peran bakteri usus dalam metabolisme salicy-LazosuLfapyridine. J. Farmakol. Contoh. Ada., 1972 Juni, 181(3): 555-62.

3. Azad Khan AK, Piris J, dan TrueLove SC. Percobaan untuk menentukan bagian terapi aktif suLphasaLazine. Lancet (London, Inggris), 1977 Oktober, 2(8044): 892-5.

4. KLotz U, Maier K, Fischer C, dan HeinkeL K. Kemanjuran terapeutik suLfasaLazine dan metabolitnya pada pasien dengan kolitis uLcerative dan penyakit Crohn.N. Engl.J.Med., 1980 Des, 303(26): 1499- 502,

5. van Hees PA, Bakker JH, dan van Tongeren JH. Pengaruh suLphapyridine, asam 5-aminosaLicyLic, dan pLacebo pada pasien dengan proktitis idiopatik: sebuah studi untuk menentukan bagian terapi aktif suLphasaLazine. Gut, Juli 1980, 21(7): 632-5.

6. Schroder H dan CampbeLL DES. Penyerapan, metabolisme, dan ekskresi salicyLazosuLfapy-ridine pada manusia. Klinik. Farmakol. Ada., 1972 Juli, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen dan Bondesen S. Kinetika asam LicyLic 5-aminosa setelah penanaman jejunal pada manusia. Br.J. Klinik. Pharmacol, 1983 Des, 16(6): 738-40.

8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A, dan Richards D. Metabolisme dan ekskresi asam salisilat 5-amino melalui urin pada sukarelawan yang sehat ketika diberikan secara intravena atau dilepaskan untuk penyerapan di tempat yang berbeda di saluran cerna. Gut, 1987 Februari, 28(2): 196-200.

9. TrueLove SC dan Witts LI. Kortison pada kolitis uLcerative; laporan akhir tentang uji coba terapeutik. Sdr. medis. J, 1955 Okt, 2(4947): 1041-8.

10. TrueLove SC dan Witts LJ. Kortison dan kortikotropin pada kolitis uLcerative. Sdr. medis. J., 1959, 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. uji coba terkontrol sulFasaLazine dalam terapi pemeliharaan untuk kolitis uLcerative. Lancet, 1965, 1:185-8.

12. SutherLand L, May G, dan Shaffer E. SuLfasaLazine meninjau kembali: meta-analisis asam LicyLic 5-aminosa dalam pengobatan kolitis uLcerative. Ann Magang Med 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. SuLfasaLazine ke dalam Lerance. Sebuah survei retrospektif tentang alasan penghentian pengobatan dengan suLfasaLazine pada pasien dengan penyakit radang usus kronis. Pindai. J Gastroenterol 1982 17 April(3): 389-93.

14. Konsentrasi mukosa kolon D"lnca R. 5-ASA yang dihasilkan dari formulasi farmasi yang berbeda pada kolitis uLcerative. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.

15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA, dan Sircus W. Reaksi Merugikan selama Terapi SaLicyLa-zosuLfapyridine dan Hubungannya dengan Metabolisme Obat dan Fenotipe AcetyLator. N.Inggris. J Med 1973 Sep 289(10): 491-495.

16. SutherLand LR dan MacDonaLD JK. Asam 5-aminosaLi-cyLic oral untuk pemeliharaan remisi pada kolitis uLcerative. Dalam Database Tinjauan Sistematis Cochrane. Ed. Chichester, Inggris: John WiLey & Sons, Ltd, 2006.

17. Sutherland LR, Roth DE, dan Beck PL. Alternatif untuk SuLfasaLazine: Meta-anaLisis 5-ASA dalam Pengobatan KoLitis ULceratif. Peradangan. Dis Usus, 1997, 3(2): 65-78.

18. Feagan BG dan MacDonald JK. Asam 5-aminosalisilat-¡c oral untuk pemeliharaan remisi pada kolitis ulserativa. Dalam Database Tinjauan Sistematis Cochrane. Ed. Chichester, Inggris: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.

19. Hardy JG, Healey JNC, dan Reynolds JR. Evaluasi tablet asam 5-aminosalisilat pelepasan tertunda berlapis enterik pada pasien dengan penyakit radang usus. Farmakol Makanan. Ada, 2007 Maret, 1(4): 273-280.

20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK, dan Rhodes J. Pemeliharaan remisi pada kolitis ulserativa dengan asam salisilat 5-amino dalam dosis tinggi melalui mulut. Sdr. medis. J. (Clin Res. Ed), 1983, 287(6384): 23-4.

21. Knyazev O.V., Belyakov N.I., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. Efisiensi pengobatan kolitis ulserativa sedang dengan mesalazine MMX. Terapi, 2017, 1(11).

22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S, dan Flachs H. Asam 5-amino-salisilat dalam sediaan pelepasan lambat: ketersediaan bioa, kadar plasma, dan ekskresi pada manusia. Gastroenterologi, 1982 November, 83(5): 1062-70.

23. Petunjuk penggunaan medis butiran Pentasa, tindakan berkepanjangan untuk pemberian oral: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. Petunjuk penggunaan medis tablet Pentasa, tindakan berkepanjangan: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F, dan Organisasi Crohn dan Colitis Eropa Eropa Ketiga Konsensus Berbasis Bukti tentang Diagnosis dan Penatalaksanaan Kolitis Ulseratif.Bagian 2: Penatalaksanaan Saat Ini.J. Crohns.Colitis, 2017 Juli, 11(7): 769-784.

26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K, dan Joseph R. Percobaan acak mesalazine MMX sekali atau dua kali sehari untuk pemeliharaan remisi pada kolitis ulserativa. Usus, 2008, 57(7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U, dan Klotz U. Keberhasilan pengobatan akut penyakit radang usus kronis dengan asam 5-aminosalisilat oral. Ya ampun. medis. Wochenschr, 1985 Maret, 110(10): 363-8.

28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG, dan Müller M. Transit gastrointestinal dan pelepasan 5-ASA dari formulasi pelepasan diperpanjang mesalazine baru. Makanan. Farmakol. Ada., 2003 Februari, 17(3): 395-402.

29. Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Khalif I.L. dan lain-lain Rekomendasi klinis dari Asosiasi Gastroenterologi Rusia dan Asosiasi Ahli Koloproktologi Rusia untuk diagnosis dan pengobatan kolitis ulserativa. Koloproktologi, 2017, 1(59).

30. Petunjuk penggunaan medis obat Mezavant, tablet kerja panjang, berlapis enterik: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, dan Mueller R. Butiran mesalazine sekali sehari versus tiga kali sehari pada kolitis ulserativa aktif: a uji coba double-blind, double-dummy, acak, non-inferioritas. Usus, 2009, 58(2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewitt AAM, Probert CS, dan Aoucheta D. Uji klinis acak: Sekali-vs. mesalazine pelepasan diperpanjang dua kali sehari untuk kolitis ulserativa aktif. Makanan. Farmakol. Ada., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S, Huo D, dan Magnantl K. Sebuah studi kelayakan percontohan mesalamine dosis sekali sehari versus konvensional untuk pemeliharaan kolitis ulserativa. Klinik. Gastroenterol. Hepatol, 2003 Mei, 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D, dan Kane S. Dosis pelepasan tertunda sekali sehari mesalamine oral (tablet 400 mg) sama efektifnya dengan dosis dua kali sehari untuk mempertahankan remisi kolitis ulserativa. Gastroenterologi, 2010 April, 138(4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I, dan Streck P. Mesalamine MMX(®) sekali sehari untuk pemeliharaan endoskopi remisi kolitis ulserativa. Am. J. Gastroenterol, 2012 Jul, 107(7) : 1064-77.

36. Kane S, Holderman W, Jacques P, dan Miodek T. Sekali sehari versus dosis konvensional mesalamine yang bergantung pada pH dalam jangka panjang untuk mempertahankan kolitis ulseratif diam: Hasil awal dari uji coba secara acak. Preferensi Pasien. Ketaatan. 2008 Februari, 2: 253-8.

37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P, dan Dignass A. Mesalazine pada kolitis ulserativa sisi kiri: analisis efikasi dari uji coba PODIUM pada pemeliharaan remisi dan penyembuhan mukosa. J. Crohns. Kolitis, 2012 Mei, 6(4): 476-82.

38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A, dan Bellinvia S. Uji klinis: pengobatan pemeliharaan kolitis ulserativa dengan 5-ASA: a 1 -tahun, studi multisenter acak yang membandingkan MMX® dengan Asacol®. Makanan. Farmakol. Ada, 2009 November, 30(9): 908-918.

39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K, dan Probert CSJ. Uji coba multisenter acak tanpa pengawasan selama satu tahun membandingkan Asacol 2,4 g sekali sehari dengan 800 mg tiga kali sehari untuk mempertahankan remisi pada kolitis ulserativa. Peradangan. Usus Dis, 2012 Oktober, 18(10): 1885-93.

40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M, Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R, dan Mueller R. Uji klinis acak : studi pencarian dosis komparatif dari tiga kelompok mesalazine pelepasan ganda untuk mempertahankan remisi pada kolitis ulserativa. Makanan. Farmakol. Ada., 2011 Februari, 33(3): 313-322.

41. Watanabe M, Hanai H, Nishino H, Yokoyama T, Terada T, dan Suzuki Y. Perbandingan mesalazine oral OD dan TID untuk pemeliharaan remisi pada kolitis ulserativa diam: studi multisenter acak double-blind, double-dummy, dan acak. Peradangan. Usus Dis, 2013 Juli, 19(8): 1681-90.

42. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, dan Hanauer SB. Prevalensi ketidakpatuhan dengan pemeliharaan mesalamine pada kolitis ulseratif diam. Saya. J Gastroenterol 2001 Okt 96(10): 2929-33.

43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Rawsthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K, dan Bernstein CN. Prediktor kepatuhan pengobatan pada penyakit radang usus. Saya. J Gastroenterol 2007 Juli 102(7): 1417-26.

44. Loftus EV. Perspektif praktis tentang kolitis ulseratif: kebutuhan pasien dari terapi aminosalisilat. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Des, 12(12): 1107-13.

45. Belousova E.A., Nikitina N.V., Tsodikova O.M. Pengobatan kolitis ulserativa ringan dan sedang. Farmasi. 2, 2013.

46. ​​​​Lachaine J. dkk. Kepatuhan pengobatan dan ketekunan dalam pengobatan pasien kolitis ulserativa Kanada: analisis dengan database RAMO. BMC Gastroenterologi 2013. 13.

Farmakoterapi

Tempat dan tujuan penggunaan aminosalisilat pada kolitis ulserativa

Ringkasan

Berbagai aspek penggunaan obat asam 5-aminosalisilat (5-ASA) pada kolitis ulserativa dipertimbangkan. Mekanisme kerja kelompok ini dan penerapannya pada kaskade inflamasi pada penyakit ini dianalisis secara rinci. Karakteristik umum dari sediaan 5-ASA yang berbeda diberikan, serta ciri farmakodinamiknya, yang menentukan kelayakan penggunaannya dalam situasi klinis yang berbeda. Indikasi penggunaan tercantum, menunjukkan rejimen pengobatan dan durasi penggunaannya selama eksaserbasi dan remisi kolitis ulserativa. Pengobatan bentuk penyakit distal dengan menggunakan bentuk sediaan 5-ASA yang berbeda dibahas secara rinci. Penekanannya adalah pada durasi terapi pemeliharaan, tergantung pada tujuannya - pencegahan kekambuhan penyakit atau kanker usus besar. Mekanisme efek antikarsinogenik aminosalisilat dan kelayakan penggunaannya sebagai cara mencegah kanker pada kolitis ulserativa dijelaskan dengan mengacu pada penelitian terkontrol.

Kata kunci: 5-ASA, sulfasalazine, mesalazine, kolitis ulserativa, kanker usus besar

Sejak tahun 1946, sediaan asam 5-aminosalisilat (5-ASA) telah menjadi mapan dalam gudang agen terapeutik untuk kolitis ulserativa (UC). Aminosalicylates (sulfasalazine dan mesalazine) secara tradisional digunakan sebagai obat lini pertama untuk penyakit ringan dan sedang untuk menghentikan serangan dan menginduksi remisi, untuk mempertahankan remisi.

Mekanisme kerja aminosalisilat

Mekanisme kerja 5-ASA disebabkan oleh penghambatan mediator inflamasi (turunan asam arakidonat dan sitokin proinflamasi) yang terlibat dalam interaksi antar sel dan perkembangan peradangan pada penyakit radang usus (IBD). Berbeda dengan turunan asam salisilat (aspirin, obat antiinflamasi nonsteroid [NSAID]), yang menghambat jalur siklooksigenase dari kaskade asam arakidonat dan secara selektif menghambat sintesis prostaglandin, aminosalisilat memiliki efek multiarah pada sintesis metabolit asam arakidonat (Gbr. 1) . Jadi, 5-ASA dan sulfasalazine dosis tinggi menekan produksi prostaglandin, sedangkan dosis rendah dapat merangsangnya. Ini adalah poin yang sangat penting, karena prostaglandin pada IBD memainkan peran perlindungan yang sama pada mukosa usus seperti pada mukosa lambung pada penyakit tukak lambung. Kekurangannya mengurangi fungsi pelindung selaput lendir. Poin utama penerapan 5-ASA pada kaskade arakidonat adalah enzim 5-lipoksigenase, yang menghasilkan pembentukan eikosanoid peroksida dan hidroperoksida asam lemak dan leukotrien. Yang terakhir, terutama leukotrien B4, memainkan peran utama dalam perkembangan peradangan (Gbr. 1). 5-ASA juga menghambat sintesis sitokin proinflamasi yang berasal dari makrofag: interleukin (IL) - IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 dan tumor necrosis factor (TNF-α), produksi antibodi oleh limfosit B, menetralkan radikal oksigen bebas (Gbr. 2). Selain itu, 5-ASA telah terbukti mampu menekan faktor nuklir NFkb, yang bertanggung jawab untuk sintesis sitokin proinflamasi.

Karakteristik sediaan 5-ASA

Sulfasalazine, disintesis pada tahun 1946, itu adalah 5-ASA yang dihubungkan oleh ikatan nitrogen dengan sulfanilamide (sulfapyridine). Sulfapyridine adalah bagian inert dari molekul, mencegah penyerapan obat di jejunum dan, pada kenyataannya, berfungsi sebagai pembawa 5-ASA ke usus besar. Ikatan antara 5-ASA dan sulfapyridine dipecah di ileum dan usus besar di bawah pengaruh enzim bakteri (azoreduktase) dan 5-ASA yang dilepaskan memberikan efek anti-inflamasi dengan menghalangi sintesis mediator di mukosa usus besar (COTC). 5-ASA gratis hanya diserap 20-30% dari usus besar, sehingga efek sistemiknya sangat kecil. Bagian utama obat tetap berada di lumen usus dan di epitel usus dalam bentuk asetat sebagian. Dengan demikian, 5-ASA yang dilepaskan dari sulfasalazine terutama memiliki efek lokal. Dosis terapeutik sulfasalazine diresepkan sampai remisi klinis dan endoskopi tercapai (dalam 4-8 minggu), setelah itu dianjurkan untuk mengambil dosis pemeliharaan untuk mencegah kekambuhan rata-rata 1,5 tahun setelah serangan UC mereda. Namun, durasi terapi anti-kambuh dapat sangat bervariasi (dari 6 bulan hingga 2 tahun) tergantung pada sifat penyakit individu dan frekuensi kekambuhan.

Meskipun sejarahnya lebih dari 50 tahun, sulfasalazine tidak kehilangan signifikansi klinisnya, meskipun memiliki kelemahan signifikan yang membatasi kemungkinan peningkatan dosis dan durasi pemberian. Sulfasalazine bersifat toksik dan memiliki berbagai efek samping, termasuk: leukopenia dengan agranulositosis, manifestasi alergi toksik pada kulit, disfungsi ginjal, pankreatitis, infertilitas pada pria, dll. Reaksi ini terjadi pada 15-20% pasien. Perkembangan efek samping dikaitkan dengan bagian obat sulfonamida, karena sulfapiridin hampir seluruhnya diserap dari usus besar dan dimetabolisme di hati.

Mesalazin. Masalah toksisitas diselesaikan dengan pembuatan sediaan 5-ASA tanpa sulfopyridine dalam molekulnya (mesalazine, olsalazine, balsalazide). Obat-obatan ini tidak kalah efektifnya dengan sulfasalazine, dan bahkan mungkin lebih unggul darinya, tetapi tidak memiliki efek samping. Yang paling luas baik di luar negeri maupun di Rusia mesalazine (mesalamine). Sediaan tablet mesalazine yang diproduksi di berbagai negara memiliki tindakan dan efektivitas yang serupa dan merupakan 5-ASA dalam lapisan pelindung. Mereka berbeda dalam sifat lapisan enterik (eudragit, akrilik atau etilselulosa) dan, karenanya, lokasi dan laju pelepasan 5-ASA di usus. Ada korelasi yang jelas antara konsentrasi 5-ASA intraluminal dan kemanjuran klinis, sehingga lokasi lesi harus diperhitungkan saat meresepkan obat 5-ASA. Pelarutan lapisan eudragit enterik dari sebagian besar sediaan mesalazine (salofalk, azacol, samesil claversal, mezacol, dll.) dan pelepasan 5-ASA bergantung pada pH dalam lumen usus dan dihancurkan pada nilai tertentu (pH > 6-7) di ileum terminal dan di usus besar, di mana konsentrasi terapeutik maksimum 5-ASA tercapai. Oleh karena itu, mesalazine optimal untuk pengobatan UC dan ileitis terminal pada penyakit Crohn. Studi jangka panjang menunjukkan efektivitasnya yang tinggi dalam lokalisasi proses patologis tertentu. Di Rusia, pengalaman bertahun-tahun dalam penggunaan mesalazine telah diperoleh berdasarkan penggunaan obat tersebut Salofalk , yang digunakan untuk pengobatan dan pencegahan kekambuhan IBD dan memiliki efek samping minimal yang terkait dengan intoleransi individu terhadap obat tersebut.

Indikasi penggunaan aminosalisilat

Tujuan pengobatan UC meliputi penekanan aktivitas inflamasi dan induksi remisi, pemeliharaan remisi, pencegahan komplikasi, dan peningkatan kualitas hidup pasien. Penggunaan 5-ASA untuk UC sepenuhnya memenuhi tujuan ini, namun hal ini hanya berlaku untuk bentuk penyakit ringan dan sedang. Dalam kasus yang parah, obat ini tidak efektif.

Kolitis ulserativa dengan lesi luas pada stadium akut

Aminosalicylates digunakan sebagai agen dasar untuk pemberian oral selama periode serangan UC. Ketika diminum, konsentrasi maksimum 5-ASA dicapai terutama di ileum dan sekum dan di bagian usus besar yang menaik, dan pada tingkat lebih rendah, melintang. Di bagian kiri usus besar, konsentrasi 5-ASA jauh lebih rendah, dan di sigmoid dan rektum minimal, di sini obatnya praktis tidak ada. Oleh karena itu, pemberian aminosalisilat oral efektif untuk UC yang meluas (total, subtotal dan, pada tingkat lebih rendah, sisi kiri). Untuk UC ringan, biasanya cukup dengan meresepkan obat 5-ASA - sulfasalazine dengan dosis 3-4 g/hari atau mesalazine 3 g/hari. Sebagai aturan, tidak perlu menggunakan obat hormonal, kecuali kasus yang jarang terjadi refrakter terhadap 5-ASA. Untuk UC sedang, digunakan sulfasalazine 4-6 g/hari atau mesalazine 4–4,8 g/hari. Jika tidak ada efek, kortikosteroid diresepkan setelah 2-3 minggu.

Kolitis ulserativa dalam remisi

Di UC, terapi anti-kambuh jangka panjang merupakan aturan wajib jika tidak ada kontraindikasi. Penolakan pengobatan pemeliharaan dalam banyak kasus dengan cepat menyebabkan eksaserbasi. Dalam kasus induksi dan pencapaian remisi oleh aminosalisilat, obat yang sama ini, tentu saja, merupakan sarana utama untuk pengobatan pemeliharaan. Untuk bentuk UC yang umum, obat pilihan untuk terapi jangka panjang adalah mesalazine. Sulfasalazine, karena toksisitasnya yang tinggi, tidak dianjurkan untuk penggunaan jangka panjang. Pencegahan kekambuhan UC memerlukan terapi jangka panjang selama 1,5-2 tahun setelah serangan mereda dan tercapai remisi. Dosis mesalazine adalah 1,5 g per hari, sulfasalazine 2 g per hari.

Obat 5-ASA tidak efektif untuk terapi pemeliharaan UC pada kasus penyakit yang bergantung pada steroid atau resisten steroid. Dalam kasus ini, azathioprine digunakan.

Kolitis ulserativa distal

Untuk bentuk UC distal (proctitis, proctosigmoiditis), dan, dalam beberapa kasus, untuk kolitis sisi kiri, pengobatan lokal dianjurkan. Untuk tujuan ini, ada bentuk sediaan mesalazine dalam bentuk enema, busa, gel dan supositoria.

Bentuk 5-ASA rektal dianggap efektif sebagai obat lini pertama (prioritasnya melebihi steroid) untuk mencapai remisi klinis dan endoskopi. Dalam pengobatan proctosigmoiditis, enema dengan mesalazine (salofalk) digunakan, 2 dan 4 g per hari, tergantung pada tingkat aktivitas. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan 1, 2 atau 4 g mesalazine secara rektal memiliki efektivitas yang sama, namun pengalaman klinis sebagian besar ahli gastroenterologi di seluruh dunia menunjukkan bahwa dosis harian obat untuk pemberian rektal pada proses inflamasi aktif adalah sama dengan untuk pemberian oral 3-4 g/hari.hari. Dosis ini memungkinkan Anda dengan cepat mencapai remisi jika perjalanan penyakitnya menguntungkan, namun jika perlu, penggunaan dilanjutkan hingga 30 minggu tanpa mengurangi dosis. Untuk mengobati proktitis ulseratif, mesalazine diresepkan dalam supositoria. Dosis harian adalah 1-2 g per hari sekali atau dalam 2 dosis terbagi. Pada anak-anak, dosis yang lebih rendah digunakan dalam supositoria 250 mg 2 - 3 kali sehari.

Dosis, jadwal dan durasi pengobatan UC distal dengan aminosalisilat serupa dengan bentuk penyakit yang umum. Pasien memerlukan pengobatan anti-kambuh jangka panjang dengan obat aktif lokal untuk waktu yang lama. Dosis pemeliharaan dapat berupa 1 g/hari mesalazine secara rektal setiap hari, dua hari sekali, atau minimal 2 kali seminggu. Analisis ekonomi menunjukkan bahwa meskipun mahalnya harga obat mesalazine untuk pemberian lokal, terapi jangka panjang lebih bermanfaat bagi pasien, dan total biaya pengobatan per tahun lebih rendah, karena pengeluaran untuk dosis pemeliharaan jangka panjang lebih sedikit daripada pengeluaran untuk dosis pemeliharaan jangka panjang. obat dosis tinggi untuk kambuh.

Pertanyaan tentang kelayakan pengobatan kombinasi dengan aminosalisilat oral dan rektal sedang diperdebatkan. Efektivitas kombinasi tersebut pada proktitis ulseratif dipertanyakan; untuk proktosigmoiditis belum terbukti, namun untuk kolitis sisi kiri mungkin optimal.

Bentuk obat rektal baru yang baru dibuat dalam bentuk busa untuk pengobatan UC aktif dengan lesi distal atau sisi kiri memiliki efek yang lebih nyata dan tolerabilitas yang lebih baik karena penyemprotan yang seragam dan kontak yang lama dengan selaput lendir dibandingkan dengan enema yang sama dan supositoria, terutama pada pasien yang karena peradangan aktif, tidak mampu menahan volume cairan minimal di rektum. Jika tidak ada respons terhadap pengobatan aminosalisilat dalam 2-4 minggu, dianjurkan untuk beralih ke pemberian agen hormonal lokal (budesonide, hidrokortison, dll.). Jika terjadi kegagalan lebih lanjut, pengobatan topikal dengan 5-ASA atau steroid dapat dikombinasikan dengan mesalazine oral atau sulfasalazine.

Biasanya, efek klinis dari pengobatan lokal berkembang dengan cepat, namun, dalam beberapa kasus, bentuk UC distal lebih persisten dan refrakter terhadap pengobatan. Sesuai dengan ketentuan yang dikembangkan pada lokakarya internasional (1991), UC distal dianggap resisten terhadap pengobatan jika remisi tidak tercapai dalam waktu 6-8 minggu dengan penggunaan aminosalisilat dan kortikosteroid rektal atau dengan kombinasi pengobatan lokal dan mesalazine oral.

Jika terjadi resistensi dan tidak ada efek dari pengobatan lokal, mereka menggunakan pemberian prednisolon sistemik dalam dosis sedang - pomg/hari sampai perbaikan tercapai, kemudian mereka harus beralih lagi ke pemberian obat 5-ASA secara rektal (Tabel 1). Rekomendasi ini murni empiris dan tidak didukung oleh studi terkontrol.

Kolitis ulserativa dan kanker usus besar

Diketahui bahwa UC dikaitkan dengan peningkatan risiko terkena kanker usus besar (CC). Risiko ini diyakini 7-8 kali lebih tinggi pada pasien dengan UC dibandingkan pada populasi umum. Sebuah meta-analisis berdasarkan hasil 194 penelitian menunjukkan bahwa kejadian kanker pada pasien UC berkisar antara 3-6/1000 per tahun. Di Rusia, kejadian RTC di UC, menurut berbagai penulis, berkisar antara 1,6 hingga 6,1%. Dalam kaitan ini, isu pencegahan RTC pada pasien kategori ini menjadi mendesak. Seperti yang ditunjukkan oleh banyak penelitian, aminosalisilat, yang digunakan sebagai obat dasar untuk pengobatan UC, juga memiliki efek antikarsinogenik. Kemungkinan menghambat pertumbuhan tumor telah dibahas untuk aspirin dan NSAID. Kesamaan struktur dan mekanisme kerja salisilat dan aminosalisilat memungkinkan kita untuk mengasumsikan kemungkinan efek antikarsinogenik pada aminosalisilat. Hal ini dikonfirmasi dalam penelitian retrospektif di mana RTC terdeteksi pada 3% pasien UC yang rutin menggunakan obat 5-ASA, sementara kanker berkembang pada 31% pasien yang tidak menggunakan obat ini. Sebuah penelitian berbasis populasi besar yang dilakukan di Swedia, yang melibatkan lebih dari 3000 pasien UC dengan masa tindak lanjut selama 10 tahun, menunjukkan penurunan yang signifikan dalam risiko relatif pengembangan CC pada pasien yang secara sistematis menggunakan aminosalisilat dibandingkan dengan mereka yang menggunakan obat sesekali. . Secara khusus, pada pasien yang menerima sulfasalazine, risikonya menurun menjadi 0,38 bila dibandingkan dengan pasien dengan usia dan jenis kelamin yang sama dengan durasi dan tingkat keparahan penyakit yang sama, namun tidak menerima terapi pemeliharaan. Penggunaan rutin 5-ASA dalam jangka panjang juga telah terbukti mengurangi risiko CC sebesar 75-81% dibandingkan dengan kontrol, dengan mesalazine menunjukkan kemanjuran yang jauh lebih tinggi dibandingkan sulfasalazine. Mekanisme kerja aminosalisilat pada tumor disebabkan oleh kemampuannya menghambat proliferasi dan meningkatkan apoptosis sel epitel usus besar. Penggunaan mesalazine (salofalk) dalam dosis terapeutik selama 4 minggu pada pasien UC disertai dengan penurunan indeks proliferasi sel epitel mukosa usus besar sebanyak 2-6 kali lipat dibandingkan nilai awal.

Karena penggunaan sulfasalazine jangka panjang dibatasi oleh efek sampingnya, obat pilihan tidak hanya untuk pencegahan kekambuhan, tetapi juga untuk pencegahan RTC di UC adalah mesalazine. Diasumsikan bahwa penggunaan mesalazine sebagai obat antikarsinogenik harus lebih lama dibandingkan penggunaannya untuk mencegah kekambuhan, mungkin seumur hidup. Penggunaan jangka panjang seperti itu membantu mengurangi aktivitas proliferasi epitel dan mengurangi kemungkinan berkembangnya CC pada kelompok risiko. Menurut rekomendasi umum, dosis pemeliharaan, terlepas dari tugas utamanya, adalah 2 g untuk mesalazine dan sulfasalazine. Pada saat yang sama, kelayakan penggunaan dosis yang lebih tinggi untuk terapi pemeliharaan, hampir sama dengan dosis terapeutik (3-4 g mesalazine), sedang dibahas. Hal ini disebabkan belum diketahui dosis mana yang memiliki efek antikarsinogenik optimal dan diindikasikan untuk pencegahan kanker.

Dengan demikian, terdapat bukti klinis dan eksperimental tentang efek antikarsinogenik obat 5-ASA. Namun, studi klinis yang diperluas diperlukan untuk menentukan dosis obat minimum yang diperlukan dan waktu pemberian yang optimal.

literatur

Penyakit Crohn dan kolitis ulserativa. M.: Geotar-Med, 2001. Kolitis Belousova dan penyakit Crohn. M.: Triad, 2002. Sandborn W. J. Manajemen medis kolitis ulserativa. Dalam: Targan S., Shanahan S., Karp L., editor. Penyakit radang dowel-dari bangku ke samping tempat tidur. edisi ke-2. London: Penerbit Kluwer Academic, 2002. hal. 605-630 Egan L.J., Sandborn W.J. Farmakologi klinis pada penyakit radang usus: mengoptimalkan terapi medis saat ini. Dalam: Targan S., Shanahan S., Karp L., editor. Penyakit radang usus-dari bangku hingga samping tempat tidur. edisi ke-2. London: Kluwer Academic penerbit, 2002. hlm.495-522. Metabolit asam Donovitz M. Arachidic dan berperan dalam penyakit radang usus. Pembaruan yang memerlukan penambahan di jalur. Gastroenterologi 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Sitokin dan mekanisme kerja glukokortikoid dan aminosalisilat dalam pengobatan kolitis ulserativa dan penyakit Crohn. Farmakol Makanan Ada 1996;10(Lampiran 2):93-8. Hanauer S. B. Review artikel: aminosalisilat pada penyakit radang usus. Farmakol Makanan Ada 2004;20(Lampiran 4):60-5. Frieri G., Pimpo MT, Palumbo GC, Onori L., dkk. Konsentrasi mesalazine rektal dan kolon pada kolitis ulserativa oral vs oral plus pengobatan topikal. Farmasi Makanan Ada 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Manajemen medis kolitis ulserativa. Dalam: Targan S., Shanahan S., Karp L., editor. Penyakit radang dowel-dari bangku ke samping tempat tidur. edisi ke-2. London: Penerbit Kluwer Academic, 2002. hal. 605-629. Cohen R. D., Woseth D. M., Thisted R. A., Hanauer S. B. Sebuah meta-analisis dan tinjauan literatur tentang pilihan pengobatan untuk kolitis ulserativa sisi kiri dan proktitis ulserativa. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Marshall J. K., Irvine E. J. Kortikosteroid rektal versus pengobatan alternatif pada kolitis ulserativa: analisis meta. Usus 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo GC, dkk. Busa mesalasine (busa Salofalk) dalam pengobatan kolitis ulserativa distal aktif. Uji coba komparatif vs. enema Salofalk. Kelompok belajar SAF-3. Italia J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B., dkk. Kemanjuran dan tolerabilitas enema busa mesalazine (busa Salofalk) untuk kolitis ulserativa distal: studi double-blind, acak, terkontrol plasebo. Farmasi Makanan Ada 2000;14:1191-1198. Busa Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budesonide sebagai konsep terapi baru dalam terapi kolitis ulserativa distal dibandingkan dengan enema mesalazine. Sebuah studi percontohan multisenter terbuka, terkontrol, acak dan prospektif. Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Laporan tim kerja: Perawatan medis kolitis ulserativa distal yang sulit disembuhkan. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Kliever E., Wajda A. Risiko kanker pada pasien dengan penyakit radang usus: studi berbasis populasi. Kanker 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. Risiko kanker kolorektal pada kolitis ulserativa: meta-analisis. Usus 2001;48:526-35. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H. O. Kolitis ulserativa dan kanker kolorektal. Sebuah studi berbasis populasi. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Kolitis Belousova dan kanker usus besar. Pembentukan kelompok risiko, skrining dan pencegahan. Farmasi 2004;(13):39-44. , dll. Kanker usus besar pada pasien dengan kolitis ulserativa. Klin Med 1988;(9):108-13. Hixson L.J., Alberts D.S., Krutzsch M., dkk. Efek antiproliferatif obat antiinflamasi nonsteroid terhadap sel kanker usus besar manusia. Biomarker Epidemiol Kanker Sebelumnya 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S. J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Terapi jangka panjang dengan sulphasalazine melindungi terhadap risiko kanker kolorektal dan kepatuhan terhadap pengobatan di Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Brown W.A., Petani K.S., Skinner S.A., dkk. Asam 5-aminosalisilat dan olsalazine menghambat pertumbuhan tumor pada model hewan pengerat kanker kolorektal. Gali Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P.J., Nagtegaal I.D., Verspaget H.W., Lamers C.B., dkk. Apoptosis kanker kolorektal yang diinduksi mesalazine: di ambang era kemopreventif baru? Farmasi Makanan Ada 1999;13:1397-402. Ekbom A., Kornfeld lphasalazine digunakan sebagai faktor pencegahan kanker kolorektal pada pasien kolitis ulserativa - tinjauan (Tinjauan klinis). Penyakit Radang Usus 1996;2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., dkk. Pencegahan kanker kolorektal pada kolitis ulserativa: studi kasus-kontrol. Farmasi Makanan Ada 2000;14:145-53. Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., dkk. Mesalazine mengubah apoptosis dan proliferasi pada mukosa normal pasien dengan polip sporadis pada usus besar. Endoskopi 2000;32(3):245-54. , Aktivitas Isakov dari epitel kolon pada kolitis ulserativa. Materi sidang ilmiah TsNIIG. M, 1998. Velayos F.S., Loftus E.V., Jess T. dkk. Faktor prediktif dan protektif yang terkait dengan kanker kolorektal pada kolitis ulserativa: studi kasus-kontrol. Gastroenterologi 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. dkk. Pencegahan kanker kolorektal pada penyakit radang usus: nilai skrining dan 5-aminosalisilat. Pencernaan 2006;73:11-9. , Kanker kolorektal Nikitina: mekanisme molekuler dari efek antikarsinogenik aminosalisilat obat antiinflamasi nonsteroid. Farmasi 2005;(14):37-43.

Tabel 1 Pengobatan kolitis ulserativa sisi distal dan kiri

_____________________________________________________________________________________________

supositoria proctitis mesalazine 500 mg x 4 r, 4-8 minggu sebelumnya

1 g x 2 r untuk mencapai remisi

500 mg x 2 kali, 1,5 tahun

1 g x 1 r malam/malam, anti kambuh

terapi minimal

500 mg jam/hari

proctosigmoiditis mesalazine enema 2 g x 2 r, 4 g x 1 r 4-8 minggu sebelumnya

hidrokortison rektal 125 mg x2 r, mencapai remisi

tetes atau enema 250 mg x 1 r malam/malam

enema mesalazine 2 g setiap hari atau setiap jam selama 1,5 tahun

anti-kambuh

enema kolitis mesalazine sisi kiri 2-4 g/hari 4-8 minggu sebelumnya

hidrokortison rektal 125-250 mg untuk mencapai remisi

enema budesonide 2-4 mg setiap malam

mesalazine per os 2 g/hari

atau sulfasalazine 3-4 g/hari

mesalazine per os 1,5-2 g/hari anti kambuh

atau terapi sulfasalazine 2 g/hari

prednisolon tahan api per os 40-60 mg

kolitis distal +

mesalazine atau sampai remisi tercapai

steroid secara rektal

enema mesalazine

atau supositoria anti-kambuh

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

Beras. 2. Skema interaksi antar sel pada lesi dan titik penerapan obat pada IBD

Limfosit T, Th1 - sel pembantu tipe 1, Tcyt - sel sitotoksik, APC - sel penyaji antigen, IF-interferon

» Obat untuk kolitis ulserativa - ulasan

Perhatian: informasi ini tidak dimaksudkan untuk pengobatan sendiri. Kami tidak menjamin keakuratan, keandalan, atau relevansinya dengan situasi Anda (walaupun kami berusaha untuk melakukannya). Perawatan harus diresepkan oleh dokter spesialis.

Tidak ada obat ajaib yang dapat sepenuhnya menghilangkan kolitis ulserativa, namun pilihan obat yang dapat mencapai remisi berkelanjutan pada IBD cukup luas.

Mari kita pertimbangkan beberapa ciri terapi obat untuk penyakit ini (metode lain untuk memerangi UC - pembedahan, diet lembut - dibahas).

Bagaimana pengobatan UC?

Seperti yang dikemukakan oleh S.R. Abdulkhakov dan R.A. Abdulkhakov dalam artikel “UC: pendekatan modern untuk diagnosis dan pengobatan”, ada dua kelompok dasar obat yang digunakan dalam memerangi kolitis ulserativa:

• 5-ASA (aminosalisilat);
• GCS (glukokortikosteroid).

Pengobatan kolitis ulserativa: obat 5-ASA

Agen asam 5-aminosalisilat meningkatkan konsentrasi prostaglandin lokal yang memiliki efek sitoprotektif (yaitu, meningkatkan kemampuan perlindungan mukosa usus).

Kelompok ini terutama mencakup obat-obatan terkenal seperti sulfasalazine dan mesalazine.

Sulfasalazin- obat lama, telah digunakan lebih dari setengah abad. Kerugiannya adalah beragam efek samping, mulai dari mual hingga sakit kepala. Efek samping terjadi pada sekitar seperempat kasus. Efek negatifnya dijelaskan oleh pengaruh sulfapyridine, yang terbentuk selama penguraian obat dan tidak memberikan efek antiinflamasinya sendiri.

Mesalazin(obat dengan 5-ASA dalam bentuk yang lebih murni) merupakan perkembangan yang lebih modern. Daftar obat berbahan dasar mesalazine antara lain salofalk, mesacol, pentasa, tidokol. Sejauh ini, ini adalah solusi terbaik untuk NIBD. Obat ini memiliki efek samping yang relatif sedikit dan terkadang direkomendasikan bahkan untuk anak-anak, serta wanita hamil dan menyusui.

Obat kelompok ini tersedia dalam berbagai bentuk sediaan - tidak hanya dalam bentuk tablet, tetapi juga dalam supositoria rektal dan mikroenema. Supositoria dan mikroenema digunakan secara luas dalam pengobatan UC, karena jenis IBD ini terutama mempengaruhi bagian distal (bawah) usus besar.

Jangka waktu penggunaan aminosalisilat bisa cukup lama - berbulan-bulan, atau bahkan bertahun-tahun. Penghentian terapi yang benar dan tepat waktu membantu mencegah kekambuhan penyakit.

Glukokortikosteroid untuk kolitis ulserativa

Kortikosteroid yang diketahui diresepkan untuk kolitis ulserativa adalah:

• budesonida;
• hidrokortison;
• prednisolon dan analognya.

Glukokortikosteroid diberikan secara preoral, rektal, dan intravena.

Mereka memiliki efek anti-inflamasi, desensitisasi, imunosupresif dan antitoksik.

Kemungkinan efek negatif penggunaan obat GCS dalam jangka panjang adalah peningkatan tekanan darah, pertumbuhan rambut terminal yang berlebihan, dan jerawat. Dalam kasus terburuk, perkembangan osteoporosis steroid dan patologi neurologis tidak dapat dikesampingkan.

Jika UC ringan, glukokortikosteroid tidak diperlukan; pengobatan seringkali terbatas pada pemberian aminosalisilat.

Obat-obatan lainnya

Obat apa yang digunakan untuk melawan kolitis ulserativa selain GCS dan 5-ASA?

Dalam kasus resistensi terhadap steroid (terdeteksi pada sekitar 16% pasien) atau, sebaliknya, ketergantungan steroid, imunosupresan termasuk dalam rejimen pengobatan - siklosporin, azathioprine.

Dalam situasi di mana UC terdeteksi bersamaan dengan infeksi usus, perlu beralih ke antibiotik spektrum luas (gentamisin, kanamisin, dll.). Obat antibakteri juga diperlukan jika ada ancaman sepsis atau megakolon toksik.