Rumus struktur dopamin. Apa itu hormon dopamin? Penelitian Olds dan Milner pada tikus

Nama Sistematis (IUPAC): 4-(2-aminoetil)benzena-1,2-diol

Nama komersial"Intropin", "Revimin", dll.

Legalitas℞ (dibagikan secara ketat sesuai resep)

Rute pemberian suntikan intravena

Metabolisme ADH, DBG, MAO-A, MAO-B, KOMT

Pengeluaran Ginjal (dengan urin)

Sinonim 2-(3,4-dihidroksifenil)etilamina; 3,4-dihidroksifenetilamina; 3-hidroksityramine; YA; intropin; kebangkitan; oksitiramin; faktor penghambat prolaktin; hormon yang menghambat pelepasan prolaktin pada tingkat adenohipofisis

kimia. rumus C8H11NO2

Berat molekul 153,18 gram/mol

Dopamin (disingkat dari 3,4-dihydroxyphenylamine) adalah neurotransmitter dari keluarga katekolamin dan fenetilamina, yang diperlukan untuk berfungsinya otak dan tubuh secara keseluruhan. Dopamin mendapatkan namanya dari komposisi kimianya: merupakan amina yang dibentuk dengan menghilangkan gugus karboksil dari molekul L-DOPA. Di otak, dopamin berfungsi sebagai neurotransmitter (zat yang dikeluarkan oleh sel saraf untuk mengirimkan sinyal melaluinya ke sel saraf lainnya). Otak mengandung beberapa kompleks dopamin terpisah, salah satunya bertanggung jawab atas motivasi kita. Biasanya, ketika seseorang “diberi penghargaan” atas pekerjaan yang dilakukan dengan baik, kadar dopamin di otak meningkat (banyak obat bertindak berdasarkan prinsip ini dengan meningkatkan aktivitas neuron dopamin). Kompleks dopamin lainnya bertanggung jawab atas pengaturan pergerakan (motilitas) dan mengatur produksi beberapa hormon penting lainnya. Beberapa penyakit serius pada sistem saraf berkembang karena disfungsi kompleks dopamin. Para ilmuwan telah menemukan bahwa kelainan degeneratif, yang disertai dengan tremor dan buruknya koordinasi gerakan, disebabkan oleh hilangnya neuron yang bertanggung jawab untuk produksi dopamin di otak tengah (yang disebut substansia nigra). Menurut beberapa data, latar belakang ini secara radikal mengubah tingkat aktivitas dopamin di otak, dan (obat yang sering digunakan untuk mengobati penyakit ini) terutama mengurangi aktivitas dopamin. Menurut para ilmuwan, gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD) dan sindrom kaki gelisah (RLS) juga berkembang dengan latar belakang penurunan aktivitas dopamin. Selain sistem saraf, dopamin juga melakukan sejumlah fungsi di beberapa sistem tubuh lainnya, sebagai pembawa kimia informasi genetik. Di pembuluh darah, ia menghambat produksi norepinefrin dan bertindak sebagai vasodilator; di ginjal, merangsang ekskresi natrium ginjal (bersama dengan urin); di pankreas, dopamin memperlambat sintesis insulin; dalam sistem pencernaan, mengurangi motilitas gastrointestinal dan melindungi mukosa usus; Dalam sistem kekebalan tubuh, dopamin mengurangi aktivitas limfosit. Setelah diekskresi dari pembuluh darah, di masing-masing sistem perifer di atas, dopamin melakukan fungsi "parakrin": ia disintesis di area tertentu, mempengaruhi sel-sel yang terletak di sebelah sel yang bertanggung jawab untuk produksinya. Beberapa obat “mengubah” cara dopamin mempengaruhi tubuh. Dopamin masuk ke dalam tubuh melalui suntikan intravena: meskipun tidak berpindah dari aliran darah langsung ke otak, namun mempengaruhi sistem perifer tubuh (itulah sebabnya sering digunakan untuk gagal jantung atau syok (terutama pada bayi baru lahir) .), prekursor metabolik dopamin, menembus otak dan merupakan pengobatan paling populer untuk penyakit Parkinson. Stimulan dopaminergik dapat membuat ketagihan dan membuat ketagihan (dalam dosis tinggi), sementara beberapa di antaranya telah berhasil digunakan untuk mengobati ADHD (yang sedang kita bicarakan). dosis yang lebih rendah), sebaliknya, prinsip kerja banyak antipsikotik didasarkan pada penghambatan parsial dopamin (yaitu, melemahnya aksinya). Obat-obatan ini (antagonis dopamin) melawan mual lebih efektif daripada obat lain yang mengandung dopamin hidroklorida digunakan dalam pengobatan gagal jantung akut, gagal ginjal, infark miokard, syok septik, dll, dan termasuk dalam daftar obat esensial Organisasi Kesehatan Dunia (WHO-LPPN).

Tindakan fisiologis

Sistem dopaminergik

Otak

Saluran dopamin utama terkonsentrasi di sini. Saat berada di saluran “hadiah”, dopamin disintesis di tubuh semua sel saraf yang terletak di dalam area ventral tegmental (VTA), dari sana ia memasuki nukleus accumbens dan korteks prefrontal. Saluran terpisah bertanggung jawab atas fungsi motorik dopamin, di mana terdapat badan sel substansia nigra (setelah disintesis di dalam sel-sel ini, dopamin kemudian menembus ke dalam striatum. Di otak, dopamin berperan penting dalam mengendalikan motorik. keterampilan, juga bertanggung jawab atas motivasi, mengatur derajat aktivitas sistem saraf pusat, membentuk fungsi kognitif dan sistem penghargaan, dan juga bertanggung jawab atas fungsi tingkat rendah, seperti produksi ASI pada wanita, kepuasan seksual. dan mual. ​​Tidak banyak neuron dopaminergik (yaitu neuron yang neurotransmitter utamanya adalah dopamin) (totalnya ada sekitar 400.000 di otak manusia), dan badan selnya terkonsentrasi di area yang relatif kecil di otak, tempat mereka berada Tindakan tersebut diproyeksikan ke banyak area lain di otak, tempat sel-sel tersebut mencapai “tujuannya”. Kompleks sel dopaminergik serupa pertama kali ditemukan pada tahun 1964 oleh Annika Dahlström dan Kjell Fuchs, yang memberikan sebutan tersendiri untuk masing-masing area tersebut ( dalam urutan abjad: "A" - "aminergik", dll.). Dalam sistemnya, area A1 hingga A7 mengandung neurotransmitter norepinefrin, sedangkan area A8 hingga A14 mengandung dopamin. Di bawah ini adalah daftar wilayah otak dopaminergik yang diidentifikasi oleh para ilmuwan ini:

Melampaui Sistem Saraf

Dopamin tidak melewati sawar darah otak, sehingga disintesis dan berfungsi di area perifer yang tidak bergantung pada sintesis dan aktivitas di otak. Dopamin dalam jumlah yang cukup banyak beredar di dalam darah, tetapi fungsinya belum sepenuhnya dipahami. Dopamin juga terdapat dalam plasma (pada konsentrasi yang sama dengan epinefrin), tetapi pada manusia lebih dari 95% dopamin plasma berbentuk dopamin sulfat, senyawa yang dibentuk oleh aksi enzim sulfotransferase 1A3/1A4 pada dopamin bebas. Sebagian besar dopamin sulfat disintesis di organ mesenterika yang mengelilingi berbagai bagian sistem pencernaan. Menurut para ilmuwan, dopamin sulfat disintesis berdasarkan prinsip detoksifikasi dopamin yang masuk ke dalam tubuh dengan makanan atau disintesis selama pencernaan - setelah makan, konsentrasi dopamin dalam plasma meningkat lebih dari 50 kali lipat. Karena tidak memiliki fungsi biologis (tidak berguna), dopamin sulfat dikeluarkan dari tubuh bersama dengan urin. Dopamin yang tidak terikat dalam jumlah yang relatif kecil dalam darah disintesis dengan partisipasi sistem saraf simpatik, sistem pencernaan, dan mungkin organ lainnya. Ia bekerja pada reseptor dopamin di jaringan perifer dan dimetabolisme atau diambil dalam bentuk norepinefrin (melalui aksi enzim dopamin beta-hidroksilase, yang “disuntikkan” ke dalam aliran darah oleh amigdala). Beberapa reseptor dopamin menempel pada dinding arteri, tempat mereka melakukan fungsi vasodilator dan memblokir produksi norepinefrin. Jenis respons ini terjadi ketika dopamin dilepaskan dari paraganglion karotis ketika kadar oksigen rendah, namun para ilmuwan tidak yakin apakah reseptor ini memiliki fungsi penting lainnya. Beberapa sistem perifer tempat dopamin bersirkulasi, selain mengatur sirkulasi darah, juga menjalankan fungsi eksokrin atau parakrin. Ini termasuk:

Lobus endokrin pankreas, juga dikenal sebagai pulau Langerhans, mensintesis sejumlah hormon, termasuk insulin, yang kemudian dilepaskan ke dalam darah. Menurut beberapa data, sel beta yang mensintesis insulin mengandung reseptor dopamin, yang pada gilirannya mencegah mereka melepaskan insulin. Para ilmuwan masih belum mengetahui dari mana dopamin berasal - dari sistem peredaran darah, dari sistem saraf simpatik, atau apakah dopamin disintesis di area tertentu pankreas oleh sel-sel lainnya.

Aksi dopamin pada tingkat sel

Seperti banyak zat aktif biologis lainnya, dopamin menempel pada reseptor di permukaan sel, mengaktifkan reseptor tersebut. Pada mamalia, para ilmuwan mengidentifikasi lima jenis reseptor dopamin (D1-D5). Semuanya berfungsi sebagai reseptor berpasangan G-protein, yaitu aktivitasnya diatur oleh sistem pembawa pesan sekunder. Tanpa menjelaskan secara rinci, reseptor dopamin pada mamalia secara kasar dapat dikelompokkan menjadi dua keluarga (seperti D1 dan mirip D2). Hasil dari aktivitas reseptor mirip D1 (D1 dan D5) dapat berupa eksitasi (saat saluran natrium terbuka) dan penghambatan (saat saluran kalium terbuka); Reseptor mirip D2 (D2, D3 dan D4) biasanya pada akhirnya menghambat neuron yang ditargetkan. Oleh karena itu, tidak tepat jika menganggap dopamin hanya sebagai perangsang atau hanya sebagai penghambat. Ini mempengaruhi neuron secara berbeda, tergantung pada reseptor apa yang ada pada membran setiap neuron tertentu dan pada reaksi internal neuron tertentu terhadap AMP. Sistem saraf pusat memiliki reseptor D1 paling banyak (dan selanjutnya dalam urutan menurun). Tingkat dopamin ekstraseluler bergantung pada dua faktor (mekanisme): transmisi dopamin tonik dan fasik. Transmisi tonik dimulai dengan pelepasan sejumlah kecil dopamin, tidak bergantung pada aktivitas saraf, dan diatur oleh pengambilan kembali neuron dan neurotransmiter lain. Produksi dopamin secara fasa merupakan konsekuensi dari aktivitas sel yang mengandung dopamin. Proses ini ditandai dengan percepatan sintesis “bagian” individu yang tidak teratur (potensi puncaknya adalah 2–6 emisi cepat satu demi satu).

Substantia nigra, sistem dopamin dan kontrol motorik

Substantia nigra merupakan salah satu komponen inti subkortikal, sekelompok struktur yang saling berhubungan di bagian depan dan tengah otak yang bertanggung jawab atas fungsi motorik. Para ilmuwan belum sepenuhnya memahami algoritme untuk fungsi ini, tetapi menggambarkannya sebagai “pemilihan respons”. Penganut teori ini yakin bahwa ketika seseorang atau hewan memiliki pilihan (beberapa pilihan tindakan) tentang apa yang harus dilakukan dalam situasi tertentu, inti subkortikal diaktifkan, yang menentukan pilihan satu atau beberapa pilihan lainnya. Jadi, inti subkortikal menentukan perilaku situasional kita (tanpa mempengaruhi detailnya). Dopamin diperkirakan memodulasi pemilihan respons (setidaknya dalam dua cara). Pertama, dopamin menentukan “batas upaya”: semakin aktif dopamin, semakin sedikit insentif yang diperlukan untuk memilih model perilaku tertentu. Akibatnya, konsentrasi dopamin yang tinggi secara signifikan meningkatkan aktivitas motorik dan memicu perilaku “impulsif”; dengan kadar dopamin yang rendah, seseorang justru menjadi lesu dan terhambat. Pada penyakit Parkinson, di mana cadangan dopamin di substansia nigra hampir habis, mati rasa terjadi, dan gerakan menjadi jarang dan lambat, namun demikian, ketika orang dengan sindrom ini terkena rangsangan eksternal yang kuat (misalnya, ketika mereka merasakan sesuatu). mengancam), reaksi mereka menjadi tepat waktu, seperti orang sehat. Sebaliknya, obat-obatan yang meningkatkan efek dopamin (kokain dan amfetamin) menyebabkan hiperaktif, khususnya agitasi psikomotorik yang berlebihan dan gerakan stereotip. Dopamin juga merupakan sejenis iritan untuk perkembangan refleks. Refleks motorik disertai dengan peningkatan aktivitas dopamin, akibatnya urutan inti subkortikal berubah (sedemikian rupa sehingga reaksi yang diinginkan akan terjadi lebih cepat pada situasi serupa berikutnya). Proses ini adalah jenis pengondisian operan (belajar melalui coba-coba), dengan dopamin berperan sebagai sinyal “bermanfaat”. Struktur dan sifat fisik Inti subkortikal memiliki struktur yang agak kompleks, sehingga peran dopamin dalam hal ini masih jauh dari ambigu. Dalam makro, aksi dopamin diproyeksikan hanya dari pars compacta substansia nigra ke striatum, tetapi ia menghubungi berbagai neuron, mengubah targetnya (mengaktifkan satu bagian melalui reseptor D1 dan menghambat bagian lain menggunakan reseptor D2. Sejumlah besar dopamin memasuki leher duri dendritik, dari sana ia memiliki efek sinkronisasi pada sinapsis spesifik yang berasal dari korteks serebral. Ada dua saluran terpisah yang dilalui sinyal dopamin (disintesis di striatum), yaitu saluran langsung dan tidak langsung. Dipercayai bahwa dopamin diaktifkan ketika saluran langsung dibuka dan saluran tidak langsung diblokir. Banyak ahli teori percaya bahwa dasar pembentukan keterampilan motorik di inti subkortikal adalah potensiasi jangka panjang dari striatum, pengatur utamanya adalah dopamin; dengan kata lain, ini adalah mekanisme yang menurutnya dopamin mendorong penguatan atau melemahnya koneksi sinaptik di dalam striatum. Area tegmental ventral dan “hadiah” Area tegmental ventral (VTA) mengandung sebagian besar neuron dopamin (jika kita berbicara tentang otak manusia). Sinyal-sinyal mereka diproyeksikan ke banyak area otak, namun yang paling aktif terjadi di kanal mesolimbik, tempat aksi neuron meluas ke nukleus accumbens (“pusat kesenangan”) dan struktur limbik lainnya, serta di kanal mesokortikal. (“target” di antaranya adalah area prefrontal dan insular dari korteks prefrontal. “Penghargaan” Sistem dopamin VTA berhubungan langsung dengan sistem “penghargaan” otak. Produksi dopamin di area seperti nukleus accumbens dan korteks prefrontal merupakan konsekuensi dari “imbalan” berupa makanan enak, seks dan rangsangan netral yang terkait dengannya, sumber dopamin dalam hal ini terutama adalah VTA, meskipun substansia nigra juga berperan dalam proses ini. Stimulasi listrik pada VTA atau saluran keluarnya sendiri merupakan “hadiah” yang potensial: hewan dengan cepat belajar untuk “mengganti tuas yang diinginkan” untuk mengaktifkan sintesis dopamin dan seringkali mereka menyukainya dan tidak berhenti, secara bertahap meningkatkannya laju. Berbagai obat-obatan (khususnya obat-obatan narkotika), yang setelah dikonsumsi kadar dopamin dalam darah meningkat tajam, nyatanya juga merupakan semacam “hadiah” dan meningkatkan efek “hadiah” lainnya. Meskipun ada banyak bukti mengenai hubungan erat antara dopamin dan perilaku “penghargaan” otak, para ilmuwan tidak dapat sepakat mengenai apakah tindakan dopamin (itu sendiri) merupakan “penghargaan” atau apakah dopamin hanya berkontribusi pada proses kompleks ini. Perbedaan pendapat ini disebabkan oleh dua hal: (1) Sebagai “hadiah”, dopamin sekaligus mengiritasi sistem saraf pusat (sehingga seseorang tidak bisa duduk diam, melakukan berbagai gerakan; (2) dopamin sering disintesis di bawah pengaruh faktor-faktor yang tidak ada hubungannya dengan imbalan (contoh paling mencolok adalah rasa sakit). Salah satu alternatif paling populer terhadap teori imbalan adalah teori “stimulus-respons”, yang pendukungnya yakin bahwa fungsi utama dopamin adalah. untuk meningkatkan rangsangan dari berbagai sifat (baik positif maupun negatif). Menurut banyak penelitian, dopamin bukanlah “hadiah” itu sendiri, melainkan tindakannya disebabkan oleh “perkiraan yang salah mengenai imbalan ini, yaitu menentukan tingkat imbalannya. kejutan dari hadiah tertentu. Penganut hipotesis ini, yang didasarkan pada catatan Wolfram Schultz, yakin bahwa jika hadiahnya bukan kejutan, maka dopamin tidak diaktifkan, sedangkan dalam kasus “kejutan” tingkatnya. dopamin dalam darah meningkat sebentar, dan jika tidak ada imbalan yang diharapkan, konsentrasinya, sebaliknya, menurun (ke tingkat di bawah aslinya). Hipotesis “kesalahan prediksi” telah menarik minat yang besar dari para ilmuwan saraf karena metode pembelajaran komputasi yang dikenal sebagai perbedaan temporal melibatkan penggunaan sinyal yang intensif untuk mengkodekan kesalahan prediksi. Korespondensi penuh antara teori dan data yang tersedia memunculkan kolaborasi yang lebih erat dan lebih bermanfaat antara ahli teori dan praktisi neurobiologis. Hasil penelitian terbaru memberikan bukti jelas bahwa meskipun beberapa neuron dopaminergik berfungsi sebagai neuron “hadiah”, yang lain tidak merespons “kejutan”, terutama yang negatif. Dalam studi ini, para ilmuwan menemukan bahwa neuron “penghargaan” mendominasi di zona ventromedial substansia nigra pars compacta dan di area tegmental ventral. Sinyal dari neuron ini terutama diproyeksikan ke ventral striatum, sehingga menyampaikan informasi “hadiah” yang berharga. Sebagian besar neuron emosional terletak di zona dorsolateral pars compacta substansia nigra, dari mana sinyalnya diproyeksikan ke striatum dorsal, sehingga menentukan pilihan model perilaku tertentu. Para ilmuwan berhipotesis bahwa perbedaan antara kedua jenis neuron dopaminergik ini disebabkan oleh sumber sinyalnya: sinyal penghargaan disintesis di otak depan basal, sedangkan neuron emosional (respons terhadap kejutan) disintesis di frenulum lateral epitalamus. Pada primata, neuron di substansia nigra dan VTA memproyeksikan sinyalnya ke korteks prefrontal; Para ilmuwan masih bingung bagaimana dan mengapa dopamin mempersarafi area lain di korteks serebral primata. Selama bertahun-tahun, ada pendapat bahwa dalam kondisi stres (bahkan yang kecil), produksi dopamin di korteks prefrontal hewan pengerat meningkat secara nyata, yang menunjukkan pengaruh kuat neuron dopamin emosional di area ini. “Perjuangan” dan “Kepuasan” (Perbedaan) Pada suatu waktu, Kent Berridge dan peneliti lain dengan penuh semangat memperdebatkan perbedaan antara “hadiah” (dari sudut pandang motivasi) dan kesenangan (melalui prisma ekspresi emosional). Secara sederhana, mereka mencoba membedakan "aspirasi" dari "kepuasan". Keinginan muncul dengan adanya rangsangan tertentu (misalnya makanan), di bawah pengaruhnya hewan berusaha berperilaku sedemikian rupa sehingga pantas (menerima) “hadiah” tersebut. “Kepuasan” adalah perasaan bahagia dan senang, misalnya saat makan. Banyak penelitian menunjukkan bahwa sistem dopamin merupakan bagian integral dari sistem penggerak otak (tetapi bukan kepuasan). Obat-obatan yang meningkatkan produksi dan kerja dopamin (terutama psikostimulan seperti metamfetamin dan kokain) juga meningkatkan hasrat seseorang, namun memiliki pengaruh yang kecil terhadap kesenangan. Sebaliknya, opiat seperti heroin dan morfin meningkatkan kenikmatan namun memiliki pengaruh yang kecil terhadap nafsu makan. Hewan dengan sistem VPA-dopamin yang tidak aktif tidak akan berusaha mencari makanan, bahkan ketika lapar, dan akan terus kelaparan sampai mati (kecuali ada campur tangan manusia), namun, jika Anda memasukkan sepotong makanan ke dalam mulut Anda, mereka akan memakannya dengan kesenangan, mengungkapkan kepuasan terhadap segala sesuatu dengan penampilannya. Partisipasi dopamin dalam pembentukan fungsi kognitif Para ilmuwan secara aktif mempelajari pengaruh dopamin pada pembentukan aktivitas mental yang lebih tinggi dengan menggunakan contoh monyet dan hewan pengerat. Semuanya dimulai dengan penelitian yang dilakukan oleh Brozoski dan timnya pada tahun 1979, di mana para ilmuwan dapat dengan jelas menunjukkan bahwa ketika katekolamin habis di korteks prefrontal monyet, memori spasial mereka terganggu (sama seperti ketika korteks prefrontal itu sendiri telah dihapus). Baru-baru ini, para ilmuwan menemukan bahwa dopamin dan norepinefrin memiliki pengaruh yang signifikan terhadap fungsi PFC, membantu mengoordinasikan fungsi kognitif dengan gairah sistem saraf pusat. Peran dopamin dalam pembentukan fungsi PFC dapat diekspresikan dengan jelas melalui kurva ketergantungan berbentuk U, sementara, dengan bekerja pada reseptor D1-nya, dopamin sampai tingkat tertentu mengganggu memori jangka pendek di korteks prefrontal primata, ketika reseptor D1 dopamin dirangsang, sel “penundaan” tereksitasi secara selektif (yang juga disebut sel “memori”), sedangkan ketika reseptor D2 diaktifkan, tingkat eksitasi “sel refleks” berubah. Farmakologi Ada beberapa nama komersial (nama dagang) dopamin (“Intropin”, “Dofastat”, “Revimin”, dll.), yang banyak digunakan baik dalam bentuk obat oral maupun dalam bentuk suntikan. larutan. Paling sering, dopamin digunakan untuk mengobati bentuk hipotensi akut, bradikardia (denyut jantung lambat), syok peredaran darah, atau serangan jantung, terutama pada bayi baru lahir. Efek dopamin bergantung pada dosisnya: dapat merangsang ekskresi natrium ginjal, meningkatkan detak jantung, dan meningkatkan tekanan darah. Pada dosis “kardio-beta” (5-10 mcg/kg/menit), dopamin, yang bekerja pada sistem saraf simpatis, meningkatkan frekuensi kontraksi otot jantung, sehingga meningkatkan volume jantung dan meningkatkan tekanan darah. Pada “dosis pressor alpha” (10 - 20 mcg/kg/menit), dopamin memiliki efek vasokonstriktor, yang selanjutnya meningkatkan tekanan darah, seringkali menyebabkan efek samping yang tidak menyenangkan dan serius seperti gagal ginjal dan aritmia jantung. Referensi sebelumnya menyebutkan "dosis ginjal/dopaminergik" dopamin (2 - 5 mcg/kg/menit) yang mengembalikan (dan bahkan meningkatkan) fungsi hati tanpa efek samping apa pun, namun penelitian terbaru menemukan bahwa dosis rendah seperti itu, pada kenyataannya, tidak demikian. efektif (dalam hal pengobatan penyakit) dan seringkali hanya membahayakan tubuh. Toksisitas LD50, atau dosis yang mematikan pada 50% kasus, untuk dopamin adalah: 59 mg/kg (pada tikus; melalui suntikan intravena); 950 mg/kg (untuk tikus; injeksi intraperitoneal); 163 mg/kg (untuk tikus; injeksi intraperitoneal); 79 mg/kg (untuk anjing; intravena). L-DOPA Levodopa adalah zat prekursor dopamin yang secara aktif digunakan (dalam berbagai bentuk) untuk mengobati penyakit Parkinson dan distonia sensitif agonis dopamin. Biasanya, obat ini dikonsumsi bersamaan dengan inhibitor dekarboksilasi perifer (DDC, dopa decarboxylase), yang dipasarkan dengan nama dagang “carbidopa” dan “benserazide”. Dalam beberapa kasus, levodopa dikombinasikan dengan penghambat saluran metabolisme dopamin alternatif (katekol-O-metil-transferase); dalam bentuk entacapone dan tolcapone). Psikostimulan Kokain dan amfetamin meningkatkan aktivitas neuron dopamin; namun mekanismenya sangat berbeda. Kokain adalah pengangkut dopamin dan penghambat pengangkut norepinefrin. Ini adalah penghambat pengambilan kembali dopamin non-kompetitif (mengakibatkan peningkatan kadar dopamin di celah sinoptik). Seperti kokain, amfetamin analog meningkatkan masuknya dopamin ke celah sinaptik, namun cara kerjanya jauh lebih kompleks dibandingkan kokain. Amfetamin memasuki neuron prasinaps melalui membran saraf atau DAT, setelah itu (begitu masuk) ia menempel pada reseptor TAAR1 atau memasuki vesikel sinaptik melalui VMAP-2. Ketika amfetamin memasuki vesikel sinaptik melalui VMAT2, dopamin dilepaskan ke sitosol. Dengan mengikat TAAR1, amfetamin mengurangi laju penembakan reseptor dopamin (melalui saluran kalium) dan mengaktifkan protein kinase A (PKA) dan protein kinase C (PKC), menyebabkan DAT terfosforilasi. Ketika fosforilasi DAT adalah PKA, DAT mengalir kembali ke neuron prasinaptik (diserap olehnya), menghentikan pergerakan lebih lanjut. Jika PKS bertindak sebagai fosforilator, maka ada dua skenario “perilaku” DAT yang mungkin terjadi (skenario kebalikan dari yang dijelaskan di atas dan PKS). Seperti diketahui, amfetamin juga meningkatkan masuknya kalsium ke dalam sel (karena aktivasi reseptor TAAR1), yang berhubungan dengan fosforilasi DAT (dalam saluran CAMK kinase), yang menyebabkan aliran keluar dopamin dari sel terjadi.

Antipsikotik Obat-obatan tertentu yang mengurangi aktivitas dopamin telah berhasil digunakan untuk mengobati skizofrenia dan gangguan mental lainnya. Obat antipsikotik ini, juga dikenal sebagai antipsikotik atau "obat penenang utama", berbeda dengan "obat penenang ringan" (seperti Valium), yang digunakan untuk meredakan kecemasan dan mengobati insomnia. Neuroleptik menekan hampir semua jenis aktivitas, khususnya, mereka secara efektif mengatasi perilaku yang tidak pantas (ide delusi) dan peningkatan aktivitas psikomotorik (tanda khas psikosis). Dengan munculnya obat antipsikotik universal pertama klorpromazin (Thorazine) di tahun 50an, banyak penderita skizofrenia beralih ke pengobatan rawat jalan (yaitu, mereka keluar dari pusat kesehatan mental). Namun, untuk waktu yang lama, antipsikotik dicurigai oleh para ilmuwan, dan ada beberapa alasan untuk ini. Pertama, banyak orang mengembangkan keengganan yang terus-menerus (misalnya, terhadap makanan, alkohol, dll.) saat mengonsumsi antipsikotik, karena obat tersebut menumpulkan pemikiran, membuat seseorang terhambat, dan menghilangkan kemampuannya untuk merasakan kesenangan. Kedua, belum terbukti bahwa tindakan mereka ditujukan khusus untuk memerangi perilaku psikotik, dan bukan untuk menekan aktivitas apa pun. Ketiga, antipsikotik sering kali dikaitkan dengan efek samping yang serius, termasuk penambahan berat badan, diabetes, kelelahan, disfungsi seksual, ketidakseimbangan hormon, dan tardive dyskinesia (sejenis gangguan pergerakan). Beberapa efek samping tidak hilang bahkan setelah penghentian obat (dan dalam beberapa kasus, efek samping tersebut “menyiksa” orang tersebut selama sisa hidupnya). Antipsikotik paling awal (yang dikembangkan secara khusus untuk mengobati psikosis) sangat mengganggu banyak fungsi dopamin. Obat-obatan semacam ini disebut “antipsikotik tipikal”. Karena efek samping yang parah dari obat-obatan ini, para ilmuwan mulai mengembangkan antipsikotik generasi baru, yang mereka sebut “antipsikotik atipikal” atau “antipsikotik generasi baru”; Obat ini hanya bekerja pada reseptor dopamin tertentu yang berhubungan langsung dengan perkembangan psikosis, sehingga meredakan gejala psikotik, namun tidak menimbulkan efek samping yang serius. Namun, antipsikotik generasi baru telah menjadi bahan perdebatan sengit, karena banyak ilmuwan dan dokter meragukan bahwa obat ini benar-benar memperbaiki kondisi pasien (beberapa percaya bahwa obat tersebut memiliki efek yang lemah). Berbagai Penyakit dan Gangguan Sistem dopamin memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit dan gangguan tertentu, termasuk penyakit Parkinson, gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktif, skizofrenia, dan kecanduan narkoba. Penyakit Parkinson Penyakit Parkinson adalah suatu kelainan di mana seseorang mengalami kekakuan (ia menjadi tidak aktif, sering linglung), gerakannya melambat dan anggota tubuhnya mulai gemetar tanpa sadar. Pada stadium lanjut, penyakit ini seringkali berkembang menjadi demensia, dan akhirnya berujung pada kematian. Gejala utama penyakit Parkinson muncul dari berkurangnya sel-sel yang mensintesis dopamin secara signifikan di substansia nigra. Sel-sel ini adalah yang paling rapuh dan hancur lebih cepat daripada yang lain, yang difasilitasi oleh berbagai cedera otak, termasuk ensefalitis (yang dijelaskan dalam buku dan film dengan judul yang sama “Awakening”), memar dan gegar otak pada atlet, dan bentuk-bentuk tertentu. keracunan (misalnya, MPTH), yang disertai dengan penurunan tajam tingkat sel yang mensintesis dopamin, akibatnya seseorang mengembangkan sindrom Parkinson, yang hampir sepenuhnya identik dengan penyakit Parkinson. Namun, dalam banyak kasus, penyakit Parkinson memiliki dasar “idiopatik” (yaitu, penyebab kematian sel belum diketahui). L-DOPA, prekursor metabolik dopamin, paling sering digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson. Metode pengobatan ini tidak memungkinkan pengisian kembali cadangan sel yang habis, tetapi memaksa sel-sel yang tersisa untuk lebih aktif mensintesis dopamin, sehingga mengkompensasi sebagian kehilangan tersebut. Pada tahap akhir penyakit, jenis pengobatan ini kehilangan efektivitasnya karena jumlah sel sangat sedikit sehingga sel tidak dapat mensintesis dopamin dalam jumlah yang cukup (berapa pun dosis L-DOPA yang diminum). Dengan timbulnya penyakit Parkinson stadium akhir, mekanisme yang mengatur metabolisme sel dopamin terganggu, menjadi kacau, akibatnya seseorang mengalami sindrom disregulasi dopamin, ketika kondisi pasien terus berfluktuasi (hiperaktif digantikan oleh kelumpuhan). dan sebaliknya). Attention Deficit Hyperactivity Disorder Ketika kecepatan neurotransmisi dopamin berubah, seseorang mengalami gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD), suatu penyakit yang disertai dengan ketidakmampuan berkonsentrasi pada sesuatu, kurangnya perhatian dan/atau impulsif. Ada beberapa hubungan antara reseptor dopamin, pengangkutnya dan ADHD pada tingkat genetik. Hubungan ini paling jelas terlihat ketika mengonsumsi obat yang ditujukan untuk mengobati ADHD. Obat yang paling efektif dalam hal ini adalah psikostimulan seperti methylphenidate (Ritalin, Concerta) dan amfetamin (karena obat ini meningkatkan kadar dopamin dan norepinefrin di otak). Kecanduan narkoba Ketika kecanduan narkoba berkembang (dari obat atau obat tertentu), ekspresi gen di nukleus accumbens berubah, yang, pada gilirannya, mempengaruhi transmisi saraf dopamin. Faktor transkripsi terpenting yang bertanggung jawab atas perubahan ini adalah ΔFosB, siklik adenosin monofosfat (cAMP), protein pengaktif elemen respons cAMP (CREB), dan faktor nuklir kappa bi (NFkB). Faktor yang paling signifikan adalah ΔFosB, karena “cadangan” (besar) di nukleus accumbens itulah yang diperlukan untuk manifestasi sebagian besar reaksi adaptif otak dalam kecanduan narkoba; Faktor ini bertanggung jawab atas terbentuknya kecanduan terhadap banyak obat, termasuk cannabinoid, kokain, nikotin, fenilsiklidin, dan amfetamin analog. Faktor transkripsi ΔJunD adalah antagonis langsung dari ΔFosB. Ketika tingkat ΔJunD di nukleus accumbens meningkat, reaksi kecanduan adaptif otak (yang diamati pada kecanduan narkoba kronis) hilang sebagian atau seluruhnya (faktor ΔFosB memblokirnya). Selain itu, ΔFosB mengatur respons perilaku terhadap “hadiah” alami otak (makanan lezat dan berbau harum, seks, dan olahraga). Karena “imbalan” alami, seperti obat-obatan, menginduksi faktor FosB, ketika “imbalan” tersebut diterima secara teratur, seseorang menjadi terbiasa dan membutuhkannya lebih banyak lagi (untuk memenuhi kebutuhannya). ΔInhibitor FosB (obat yang menghalangi faktor ini) berhasil digunakan untuk mengobati kecanduan narkoba dan gangguan terkait. Nyeri Para ilmuwan telah menunjukkan bahwa dopamin terlibat dalam proses yang berhubungan dengan nyeri di berbagai tingkat sistem saraf pusat, termasuk sumsum tulang belakang, materi abu-abu periaqueductal (APG), talamus optik, inti subkortikal, dan korteks cingulate anterior. Akibatnya, ketika kadar dopamin menurun, timbul rasa sakit (hal ini sering terjadi dengan latar belakang penyakit Parkinson). Kelainan pada transmisi dopaminergik merupakan ciri dari penyakit yang tidak menyenangkan seperti glositis neurogenik (sindrom mulut terbakar), fibromyalgia, dan sindrom kaki gelisah. Secara umum, efek analgesik dopamin disebabkan oleh aktivasi reseptor D2; pengecualiannya adalah zona OPSV, di mana, ketika diaktifkan, sensasi nyeri melemah ketika reseptor D1 diaktifkan, yang tampaknya terkait dengan eksitasi neuron yang berpartisipasi dalam “penghambatan menurun”. Selain itu, ketika reseptor D1 diaktifkan di daerah insular korteks serebral, sensasi nyeri selanjutnya menjadi kurang terasa. Mual Mual dan muntah sebagian besar berkaitan dengan proses di batang otak yang dikenal sebagai zona pemicu kemoreseptor. Ini berisi sekelompok besar reseptor D2. Akibatnya, obat yang mengaktifkan reseptor ini menyebabkan mual yang parah. Ini termasuk obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson, serta agonis dopamin lainnya seperti apomorphine. Antagonis reseptor D2 (misalnya metoklopramid) seringkali efektif dalam meredakan mual. Psikosis Penularan dopaminergik yang terlalu aktif merupakan gejala psikosis dan skizofrenia. Namun, bukti dari studi klinis yang menghubungkan skizofrenia dengan gangguan metabolisme dopamin di otak sangat bervariasi (dari kontroversial hingga negatif), karena konsentrasi HVA dalam cairan serebrospinal ditemukan serupa pada penderita skizofrenia dan kelompok kontrol yang sehat. Penderita skizofrenia menunjukkan peningkatan aktivitas dopaminergik, khususnya di saluran mesolimbik. Namun, hal ini sering kali disertai dengan penurunan aktivitas dopamin di saluran lain (mesokortikal). Secara umum diterima bahwa kedua saluran tersebut bertanggung jawab atas berbagai gejala skizofrenia. Neuroleptik, sebagian besar, bekerja berdasarkan prinsip antagonisme terhadap dopamin, menghambatnya pada tingkat reseptor dan dengan demikian menghalangi efek neurokimia sebanding dengan dosisnya. Sebagian besar antipsikotik generasi tua, yang disebut "antipsikotik tipikal", bekerja pada reseptor D2, sedangkan kerja "antipsikotik atipikal" juga diarahkan pada reseptor lain (D1, D3 dan D4), meskipun jumlahnya lebih sedikit. afinitas terhadap reseptor dopamin itu sendiri. Penemuan kemampuan obat-obatan seperti amfetamin, metamfetamin, dan kokain untuk meningkatkan kadar dopamin lebih dari 10 kali lipat, sehingga menyebabkan psikosis sementara, merupakan bukti lebih lanjut dari hal ini. Namun, banyak obat yang tidak ada hubungannya dengan dopamin juga dapat menyebabkan psikosis akut dan kronis. Antagonis reseptor NMDA (ketamin dan PCP) sedang dipelajari secara aktif dalam upaya untuk menciptakan kembali gejala skizofrenia positif dan negatif. Disregulasi dopaminergik juga diamati pada gangguan depresi. Di masa lalu, para ilmuwan telah mempelajari secara ekstensif hubungan antara kadar dopamin dalam darah orang yang menderita depresi dan depresi itu sendiri. Dalam berbagai penelitian, para ilmuwan menyimpulkan bahwa orang yang mengalami depresi memiliki kadar tirosin (zat prekursor dopamin) yang lebih rendah dalam plasma, cairan tulang belakang ventrikel dan lumbal dibandingkan orang sehat (kelompok kontrol). Penulis salah satu eksperimen mengukur tingkat asam homovanillic (metabolit utama dopamin dalam cairan serebrospinal) pada orang yang menderita depresi. Para ilmuwan sering menggunakan reaksi berantai transkriptase polimerase terbalik (RT-PCR) untuk mendeteksi ekspresi gen pada reseptor dopamin spesifik di amigdala; indikator ini cenderung meningkat pada orang yang menderita depresi dibandingkan pada orang sehat. Prinsip kerja antidepresan populer juga didasarkan pada transformasi saluran dopaminergik. Banyak antidepresan menyebabkan peningkatan konsentrasi dopamin ekstraseluler di korteks prefrontal tikus, namun efek obat ini pada striatum dan nukleus accumbens sangat bervariasi, kata para ilmuwan. Hal ini dapat dibandingkan dengan terapi elektrokonvulsif (ECT), yang meningkatkan kadar dopamin di striatum tikus hingga ratusan kali lipat. Dalam percobaan selanjutnya dengan hewan pengerat, para ilmuwan memperhatikan bahwa pola perilaku depresi dikaitkan dengan malfungsi sistem dopaminergik. Hewan pengerat yang terkena stres kronis ringan memiliki respons penghindaran (bahaya) yang kurang berkembang dan menunjukkan hasil yang lebih buruk pada tes berenang paksa, yang berhubungan dengan aktivasi saluran mesolimbik dopaminergik. Selain itu, perilaku depresi pada hewan pengerat seringkali merupakan akibat dari kurangnya pengakuan di “masyarakat” dan dapat berubah menjadi lebih baik dengan aktivasi saluran dopaminergik. Selain itu, sains mengetahui kasus pembelahan dopamin pada inti kaudat dan accumbens dengan latar belakang ketidakberdayaan yang didapat pada hewan. Gejala pertama diredakan dengan agonis dopamin dan antidepresan, asalkan hewan tersebut belum menjadi tidak berdaya. Biologi terapan dan evolusi Mikroorganisme Para ilmuwan belum menemukan dopamin di archaea, namun beberapa bakteri dan ciliate lain dari genus Tetrahymena dapat mensintesisnya. Yang terpenting, beberapa bakteri mengandung homolog dari semua enzim yang digunakan hewan untuk mensintesis dopamin. Para ilmuwan berpendapat bahwa hewan mensintesis dopamin dengan bantuan bakteri, melalui transfer gen horizontal (hal ini terjadi pada tahap evolusi yang cukup terlambat, dan mungkin disebabkan oleh simbiosis bakteri dengan sel eukariotik yang membentuk mitokondria. Hewan Hampir semua hewan multiseluler menggunakan dopamin untuk "komunikasi" antar sel. Ilmu pengetahuan hanya mengetahui satu kasus deteksi dopamin pada spongiosa (spons), dan fungsinya belum diketahui; Namun, para ilmuwan telah menemukan dopamin dalam sistem saraf banyak spesies dengan simetri radial, termasuk cnidaria (ubur-ubur, hydra, karang, dll.). Semua ini menunjukkan bahwa dopamin sejak dahulu kala (lebih dari 500 juta tahun yang lalu, pada periode Kambrium di era Paleozoikum) berfungsi sebagai neurotransmitter dalam sistem saraf organisme hidup, khususnya vertebrata, echinodermata, artropoda, moluska, dan beberapa. jenis cacing. Pada semua hewan, dopamin memengaruhi keterampilan motorik. Pada cacing nematoda Caenorhabditis elegans yang dipelajari dengan baik, dopamin memperlambat pergerakan dan mendorong pencarian makan lebih aktif. Pada planaria, dopamin menyebabkan gerakan “heliks”; itu menghilangkan kemampuan lintah untuk berenang, memaksa mereka merangkak; dll. Pada banyak vertebrata, dopamin mengaktifkan “fungsi” peralihan pola perilaku dan memilih respons (seperti pada mamalia). Selain itu, dopamin merupakan bagian integral dari sistem penghargaan otak (pada semua hewan kecuali arthropoda), dan penelitian terbaru menunjukkan bahwa dopamin (minimal) merupakan mediator penghargaan pada lalat buah. Nematoda, planaria, moluska, lalat buah perut hitam, dan vertebrata dapat dilatih untuk memproduksi dopamin. Untuk waktu yang lama diyakini (dan) bahwa artropoda adalah pengecualian terhadap aturan ini, karena pada perwakilan kelas ini (serangga, krustasea, dll.) dopamin menyebabkan efek sebaliknya, dan mediator sistem “hadiah” dalam di antaranya adalah octopamine (neurotransmitter yang tidak ada pada vertebrata, tetapi struktur dan sifatnya menyerupai norepinefrin). Menurut beberapa data, kemampuan octopamine untuk meningkatkan nafsu makan disebabkan oleh aktivasi sekelompok neuron dopaminergik yang sebelumnya tidak dapat “dijangkau”. Populasi independen sel-sel yang mensintesis dopamin berkontribusi terhadap peningkatan keengganan yang disebabkan oleh respons penciuman terhadap bau (hal yang sama terjadi pada mamalia). Tumbuhan Banyak tumbuhan (khususnya yang dapat dimakan), pada tingkat tertentu, mampu mensintesis dopamin. Dopamin paling banyak terdapat pada pisang (pada daging buah pisang merah dan kuning, konsentrasi dopamin adalah 40-50 ppm dari massa buah itu sendiri. Kentang, alpukat, brokoli, dan kubis Brussel juga mungkin mengandung dopamin (1 ppm atau lebih banyak); dalam jeruk, tomat, bayam, kacang-kacangan, dll. – kurang dari 1 juta. Pada tumbuhan, dopamin disintesis dari asam amino tirosin (dengan cara yang sama seperti pada hewan). Dopamin dimetabolisme dalam beberapa cara (melanin dan berbagai alkaloid adalah produk sampingan dari reaksi ini). Fungsi katekolamin tumbuhan masih sedikit dipelajari, namun para ilmuwan telah membuktikan bahwa katekolamin memainkan peran tertentu dalam membentuk respon tanaman terhadap faktor stres eksternal, seperti infeksi bakteri, dalam beberapa kasus mereka memainkan peran semacam “hormon pertumbuhan” ” dan membuat perubahan tertentu pada metabolisme gula. Dopamin, yang masuk ke dalam tubuh melalui makanan, tidak dapat mempengaruhi otak, karena tidak mampu melewati sawar darah-otak. Namun, banyak tumbuhan mengandung L-DOPA, prekursor metabolik dopamin. Sebagian besar terdapat pada daun dan polong tanaman dari genus Mucuna, terutama Mucuna pedas (kacang beludru), yang merupakan produk obat dan sumber L-DOPA yang berharga. Tanaman lain yang kaya akan L-DOPA adalah kacang-kacangan, yang merupakan asal mula kacang fava (juga dikenal sebagai “kacang hijau”). Namun konsentrasi L-DOPA pada biji kopi sendiri jauh lebih rendah dibandingkan pada kulit polong dan bagian tanaman lainnya. Benih semak Cassia dan Bauhinia juga mengandung L-DOPA dalam jumlah besar. Rumput laut Ulvaria dura berwarna hijau kekuningan, yang merupakan “komponen” utama mekarnya air, sangat kaya akan dopamin (sekitar 4,4% berat kering). Para ilmuwan telah membuktikan bahwa dopamin dalam alga ini melindunginya agar tidak dimakan oleh herbivora laut (ular dan isopoda). Zat prekursor melanin Melanin adalah sekelompok zat berwarna gelap yang banyak ditemukan pada organisme hidup. Karena sifat fisik melanin, percobaan dengannya sangat jarang dilakukan (sangat sulit), oleh karena itu aspek-aspek tertentu dari biokimia mereka kurang dipahami dan merupakan “misteri” bagi para ilmuwan. Komposisi kimianya sangat mirip dengan dopamin, dan ada jenis melanin tertentu yang dikenal sebagai "dopamin-melanin", yang disintesis melalui oksidasi dopamin dengan partisipasi enzim tirosinase. Melanin, yang bertanggung jawab atas warna gelap kulit manusia, memiliki jenis yang berbeda: melanin disintesis dalam saluran di mana L-DOPA, bukan dopamin, bertindak sebagai zat prekursor. Namun demikian, terdapat banyak bukti bahwa semua “neuro-melanin” yang memberi warna gelap pada substansia nigra otak setidaknya sebagian terdiri dari “dopamin-melanin”. Melanin, yang berasal dari dopamin, kemungkinan besar terdapat setidaknya di beberapa sistem biologis lainnya. Bagian dari tanaman dopamin adalah prekursor “dopamin-melanin”. Ruas kompleks pada sayap kupu-kupu, serta garis hitam putih pada larva serangga, diduga merupakan hasil akumulasi “dopamin-melanin”. Mekanisme reaksi biokimia Menurut strukturnya, dopamin termasuk dalam golongan katekolamin dan fenetilamina. Sebagai bagian dari sistem biologis, dopamin disintesis di sel otak dan adrenal dari L-DOPA. Di sel otak, ia bergabung dengan reseptor, setelah itu dilepaskan dalam bentuk gelembung (transmisi sinoptik). Setelah ini, dopamin diserap di terminal prasinaps (untuk penggunaan sekunder) atau dipecah oleh enzim monoamine oksidase atau COMT menjadi berbagai metabolit. Biosintesis Dopamin tidak disintesis di semua sel, paling sering di neuron dan sel medula adrenal. Di bawah ini adalah jalur metabolisme dopamin: L-fenilalanin → L-tirosin → L-DOPA → dopamin Seperti yang bisa kita lihat, “prekursor” langsung dopamin adalah L-DOPA, tetapi dopamin dapat disintesis tanpa partisipasi prekursornya: dari asam amino esensial fenilalanin dan tirosin. Asam amino ini ditemukan di hampir semua makanan berprotein (tirosin lebih umum). Meskipun dopamin sendiri ditemukan di banyak makanan, dopamin tidak mampu melewati sawar darah otak yang melindungi otak kita. Hanya dopamin, yang disintesis di dalam otak, yang mampu mempengaruhi sistem saraf pusat. L-fenilalanin berbentuk L-tirosin (dengan partisipasi enzim fenilalanin hidroksilase (PAH) dan faktor terkait - oksigen (O2) dan tetra-hidro-bioprotein (THBB). Pada gilirannya, L-tirosin diubah menjadi L -DOPA (di bawah aksi enzim tirosin hidroksilase (TH) dan faktor terkait - tetrahidro-bioprotein (THBP), O2 dan besi besi (Fe2+), sebagai hasilnya, dengan partisipasi enzim dekarboksilase asam L-amino aromatik (DALA; juga dikenal sebagai DOPA dekarboksilase (). DDC) dan faktor penyerta piridoksal fosfat (PLF), L-DOPA berbentuk dopamin sendiri sering bertindak sebagai prekursor dalam sintesis neurotransmiter - norepinefrin dan epinefrin. aksi enzim dopamin-β-hidroksilase (DBH) dan faktor terkait (O2). dan asam L-askorbat), dopamin mengambil bentuk norepinefrin, yang pada gilirannya diubah menjadi epinefrin (dengan partisipasi enzim fenil-etanolamin -N-metil-transferase (PHMT) dan faktor penyertanya - S-adenosil-L-metionin (SAM )). Perlu dicatat bahwa beberapa faktor terkait sendiri harus disintesis sebelum bereaksi. Dengan tidak adanya (atau kekurangan) salah satu asam amino esensial atau satu atau beberapa faktor terkait, biosintesis dopamin, norepinefrin, dan epinefrin selanjutnya terganggu. Penyimpanan, Sekresi, dan Pengambilan Kembali Di dalam otak, dopamin berfungsi sebagai neurotransmitter yang cara kerjanya mirip dengan neurotransmiter lainnya. Dopamin yang baru disintesis ditransfer dari sitosol ke vesikel sinoptik (yang dibantu oleh vesikuler monoamine transporter-2 (VMAP-2). Dopamin terus terakumulasi dalam vesikel ini hingga mendorongnya ke celah sinoptik di salah satu vesikel sinoptik. mengikuti dua cara: bagaimana Biasanya, potensial aksi vesikuler “memaksa” vesikel untuk membuang isinya, yang langsung “dilemparkan” ke dalam celah sinaptik (para ilmuwan menyebut proses ini eksositosis atau proses ekstraseluler); neuron, yang dikolokasikan dengan reseptor TAAR1, melepaskan dopamin ke dalam sinapsis, demikian pula amfetamin dengan adanya jumlah fenetilamin endogen yang diperlukan. Begitu berada di sinapsis, dopamin menempel pada reseptor dopamin, mengaktifkannya sel target pasca-sinaptik atau pada membran sel pra-sinaptik tempat dopamin dilepaskan (misalnya, auto-reseptor D2). reseptornya, setelah itu diserap kembali oleh sel pra-sinaptik melalui pengambilan kembali, mediatornya adalah transporter dopamin afinitas tinggi (DAP) atau transporter membran plasma afinitas rendah (PMAP). Begitu berada di sitosol, dopamin dimasukkan kembali ke dalam vesikel (dengan partisipasi VMAP-2), yang memastikan pergerakan selanjutnya. Pemecahan Dopamin terurai menjadi metabolit tidak aktif, yang dibantu oleh enzim kompleks: monoamine oksidase (MAO), aldehida dehidrogenase (ALDH) dan katekol-O-metil-transferase (KOMT), yang bekerja satu demi satu. Bentuk iso MAO, MAO-A dan MAO-B sama efektifnya dalam kasus ini. Metabolit: DOPAL (3,4-dihidroksi-fenil-asetat-aldehida) DOPAC (asam 3,4-dihidroksi-fenil-asetat) DOPET (3,4-dihidroksi-fenil-etanol, juga dikenal sebagai hidroksi-tirosol) MOFET ( 3-metoksi-4-hidroksi-fenil-etanol, juga dikenal sebagai homovanillyl alkohol) 3-MT (3-metoksi-tyramine, agonis parsial reseptor TAAR1) HVA (asam homo-vanilat) Semua metabolit ini merupakan zat antara reaksi kecuali MOFET dan HVA, yang disaring oleh ginjal dari sistem peredaran darah dan kemudian dikeluarkan dari tubuh bersama dengan urin. Reaksi metabolisme spesifik: Dopamin → DOPHAL (mediator - MAO) DOPHAL → DOPAC (mediator - ADGG) DOPHAL → DOPHET (mediator - aldose reduktase (jalur ekskresi tambahan) DOPAC → GVK (mediator - COMT) DOPHET → MOFET (mediator - COMT) Dopamin → 3-MT (COMT) 3-MT → HVA (MAO) Di sebagian besar area otak, termasuk striatum dan inti subkortikal, dopamin dinonaktifkan melalui pengambilan kembali dari transporter dopamin (DAT), setelah itu dopamin terdegradasi di bawah pengaruh MAO, diubah menjadi DOPAC. Namun, terdapat terlalu sedikit protein DAT di korteks prefrontal, dan oleh karena itu dopamin dinonaktifkan melalui pengambilan kembali dari transporter norepinefrin (NET), kemungkinan besar di sekitar neuron norepinefrin, setelah itu dopamin dipecah. untuk menyatakan 3-MT (di bawah pengaruh COMT). DAT adalah transporter yang lebih cepat dan lebih aktif daripada NET: pada tikus, kadar dopamin dalam darah menurun secara bertahap, dengan waktu paruh 200 milidetik dari inti kaudat (jalur ekskresi). - DAT) dan 2.000 milidetik dalam PFC. Dopamin yang tidak terpecah berbentuk gelembung (yang diperlukan untuk pergerakan lebih lanjut). Sifat Kimia Dari sudut pandang kimia, molekul dopamin terdiri dari struktur katekin (cincin benzena dengan dua gugus hidroksil di sisinya) yang diikatkan pada satu gugus amina. Dopamin sendiri adalah katekolamin paling sederhana yang pernah ada (keluarga yang juga mencakup neurotransmiter norepinefrin dan epinefrin). Dengan adanya cincin benzena dengan amina yang terikat, fenetilamina terbentuk (banyak psikostimulan termasuk dalam keluarga ini). Seperti kebanyakan amina, dopamin memiliki basa organik. Pada pH netral atau asam, proton cenderung menempel pada dopamin. Dopamin terprotonasi sangat larut dalam air dan memiliki struktur yang cukup padat, meskipun teroksidasi di bawah pengaruh oksigen atau oksidan lainnya. Pada pH basa, dopamin kehilangan proton. Dalam bentuk basa, dopamin kurang larut dalam air, sangat reaktif, dan mudah teroksidasi. Karena peka terhadap pH, bahan kimia dan obat dopamin berbentuk dopamin hidroklorida, yaitu diproduksi sebagai garam hidroklorida, yang terbentuk ketika dopamin bergabung dengan asam klorida. Dopamin hidroklorida kering adalah bubuk tidak berwarna dengan butiran kecil. Setelah dilarutkan dalam air suling, diperoleh larutan yang cukup asam dan padat. Namun, dopamin tidak digabungkan dengan elektrolit basa, seperti larutan buffer bikarbonat, karena dalam kombinasi ini dopamin (dopamin) kehilangan sifat-sifatnya (dinonaktifkan). Oksidasi Begitu berada di dalam tubuh, dopamin, biasanya, terurai selama proses oksidasi (enzim monoamine oksidase bertindak sebagai katalis. Namun, dopamin memiliki kemampuan untuk mengoksidasi sendiri, yaitu bereaksi langsung dengan oksigen, menghasilkan dalam pembentukan kuinon dan berbagai radikal bebas (produk sampingan reaksi). Dengan adanya besi besi dan faktor lainnya, autooksidasi terjadi lebih cepat. Kemampuan dopamin untuk melakukan autooksidasi dengan sintesis kuinon dan radikal bebas selanjutnya membuatnya racun seluler yang kuat, terlebih lagi, para ilmuwan telah membuktikan bahwa mekanisme kerja dopamin menyebabkan hilangnya sensitivitas sel (seperti pada penyakit Parkinson dan beberapa penyakit lainnya). Poli-dopamin Selama percobaan dengan protein perekat kerang (2007), para ilmuwan menemukan hal itu banyak bahan, jika ditempatkan dalam larutan dopamin yang sedikit basa, akan terlapisi lapisan dopamin terpolimerisasi, yang sering disebut poli-dopamin. Dopamin terpolimerisasi mengalami reaksi oksidasi spontan, dan sebenarnya merupakan sejenis melanin. Sintesis biasanya melibatkan reaksi dopamin dengan trometamol (sebagai alkali) dalam air. Struktur poli-dopamin masih sangat sedikit dipelajari. Lapisan poli-dopamin terbentuk pada permukaan benda dengan berbagai ukuran, mulai dari partikel nano hingga permukaan besar. Para ilmuwan secara aktif mempelajari sifat-sifat dan potensi penerapan lapisan semacam itu, dan yakin bahwa lapisan tersebut dapat segera digunakan untuk melindungi benda dan zat dari kerusakan akibat pengaruh cahaya atau untuk produksi cangkang obat (kapsul). Dalam aplikasi yang lebih canggih, polidopamin dapat digunakan sebagai substrat untuk biosensor dan makromolekul aktif biologis lainnya. Sejarah Dopamin pertama kali disintesis pada tahun 1910 oleh George Barger dan James Evens di Laboratorium Wellcome di London (Inggris); pada tahun 1957, Kathleen Montagu pertama kali menemukan dopamin di otak manusia. Dopamin mendapatkan namanya dari monoamina, yang prekursornya (selama sintesis Barger-Evens) adalah 3,4-dihidro-fenilalanin (levodopamin atau L-DOPA). Fungsi neurotransmitter dopamin ditemukan pada tahun 1958 oleh Arvid Carlson dan Nils-Eik Hillarp di laboratorium kimia dan farmakologi National Heart Institute di Swedia. Pada tahun 2000, Carlsson menerima Hadiah Nobel atas prestasinya di bidang fisiologi dan kedokteran, membuktikan bahwa dopamin tidak hanya merupakan prekursor norepinefrin (norepinefrin) dan epinefrin (adrenalin), tetapi juga merupakan neurotransmitter.

Dopamin (diterjemahkan dari bahasa Inggris sebagai "dopamin") dikenal di seluruh dunia sebagai "hormon kesenangan", tetapi fungsinya jauh lebih luas dan beragam. Dopamin menggabungkan dua peran penting - hormon dan neurotransmitter; secara bersamaan bertanggung jawab atas berfungsinya berbagai organ dan jaringan dan berfungsi sebagai pembawa impuls listrik. Ada beberapa kompleks dopamin lengkap dalam tubuh manusia, dan masing-masing memiliki tugas khusus.

Sejarah penemuan dopamin dan strukturnya

Dopamin adalah hormon dan neurotransmitter yang disintesis di berbagai area otak, kelenjar endokrin, ginjal, dan jaringan lain serta melakukan beberapa tugas dalam tubuh sekaligus. Sejarah zat unik ini dimulai sejak lama, namun hingga saat ini para ilmuwan tidak menyadari bahwa mereka telah menemukan salah satu hormon manusia yang paling penting. Pada tahun 1910, dopamin pertama kali disintesis; pada tahun 1938, ahli kimia menemukan peran perantaranya dalam penciptaan rantai hormonal "norepinefrin - adrenalin".

Pada tahun 1950-an, para ilmuwan menemukan bahwa dopamin terdapat di otak, darah, dan organ perifer, dan beberapa tahun kemudian penelitian skala besar terhadap penyakit Parkinson dimulai. Dan di sini mereka mulai berbicara tentang dopamin dengan suara penuh - ternyata begitu kekurangan hormon adalah salah satu penyebab sindrom paling berbahaya ini. Namun hingga saat ini, fungsi dan sintesis dopamin masih belum sepenuhnya dipahami - potensi eksperimen yang begitu besar terletak pada hormon-neurotransmitter ini.

Berdasarkan sifat kimianya, ia termasuk dalam katekolamin (bersama dengan). Struktur molekul dopamin sangat sederhana - cincin benzena dengan 2 gugus hidroksil + rantai pendek dengan gugus amino.

Di mana dan bagaimana produksinya

Sintesis dopamin dalam tubuh juga berlangsung menurut skema yang cukup sederhana. Pertama, asam amino L-tirosin disintesis di jaringan hati dari fenilalanin (tirosin juga bisa masuk ke tubuh dengan makanan). Dihydroxyphenylalanine (DOPA) kemudian terbentuk dari molekul, dan ketika atom karbon dan oksigen hilang dari rantai samping, dopamin diperoleh.

Karena dopamin bukan hormon biasa, tetapi juga neurotransmitter, ada beberapa tempat di tubuh tempat sintesisnya terjadi. Sebagai neurotransmitter, ia disintesis di otak, dan sebagai hormon - di kelenjar endokrin dan organ serta jaringan lain. Daftar lengkap area di mana dopamin diproduksi terlihat seperti ini:

• area otak tengah - substansia nigra dan area tegmental ventral;
• bagian posterior, inti arkuata dan paraventrikular hipotalamus;
• sekelompok sel amakrin di dalam retina;
• sel kekebalan limpa, sumsum tulang dan sistem peredaran darah;
• ginjal;
• medula adrenal;
• bagian eksokrin pankreas.

Fungsi dalam tubuh

Dopamin secara tradisional dianggap sebagai "hormon kesenangan" - kadarnya melonjak dengan cepat di dalam tubuh selama proses yang dianggap menyenangkan oleh orang tertentu. Ini adalah seks, makanan lezat, pekerjaan yang menarik, hobi favorit, pujian yang pantas, jawaban ujian yang sukses, dan banyak lagi.

Namun kenyataannya, hanya satu kelompok dopamin yang bertanggung jawab atas bidang kesenangan, dan daftar fungsinya jauh lebih luas:

• mengkonsolidasikan situasi kesuksesan dan membentuk motivasi untuk tindakan lebih lanjut (dengan tujuan memperoleh kesenangan);
• membantu membuat pilihan cepat (strategi perilaku, hal tertentu, dll.);
• meningkatkan daya ingat dan konsentrasi;
• memfasilitasi peralihan perhatian selama kerja mental;
• mengatur aktivitas motorik;
• mempromosikan pelebaran pembuluh darah;
• merangsang ekskresi natrium oleh ginjal bersama dengan urin;
• membantu memperlambat sintesis insulin;
• menghambat sintesis beberapa hormon hipofisis;
• mengurangi aktivitas limfosit, yang memungkinkan sistem saraf dan kekebalan tubuh bekerja sama secara lebih efektif;
• memperlambat motilitas gastrointestinal, sehingga melindungi mukosa usus dari kerusakan.

Penyakit yang berhubungan dengan dopamin

Dalam tubuh yang sehat, kadar dopamin dapat berfluktuasi secara signifikan tergantung pada proses eksternal dan internal.

Dengan demikian, pelepasan dopamin yang tajam ke dalam darah terjadi dengan adanya trauma (dari luka bakar rumah tangga hingga cedera berbahaya), kecemasan, ketakutan yang parah, dan stres lainnya. Ini membantu Anda dengan cepat beradaptasi dengan kondisi stres. Jika suplai darah ginjal terganggu, kadar natrium, hormon aldosteron dan angiotensin meningkat dalam darah, ada gangguan jantung, dopamin juga bisa melonjak. Ketika stres kronis, ada masalah tidur, atau kadar serotonin di otak meningkat, sebaliknya dopamin akan turun.

Jika fluktuasi kadar dopamin tidak terjadi secara acak, tetapi terjadi dalam jangka waktu yang lama, hal ini dapat menyebabkan penyakit serius. Yang paling terkenal (dan paling berbahaya) adalah penyakit Parkinson dan skizofrenia. Parkinson berkembang ketika reseptor dopamin di substansia nigra mati. Pada skizofrenia, terjadi peningkatan sintesis dopamin di beberapa bagian otak dan penurunan di bagian lain.

Selain itu, gangguan sintesis dopamin merupakan salah satu penyebab gangguan obsesif-kompulsif.

Analisis dopamin - indikasi dan persiapan

Menentukan kadar dopamin mencakup 2 pilihan - tes urin atau, lebih jarang, tes darah. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa tingkat dopamin dalam darah beberapa kali lebih rendah dan hormon terurai lebih cepat.

Tidak ada tes terpisah untuk dopamin– deteksi kadar hormon termasuk dalam. Penelitian ini diperlukan ketika penyakit Parkinson dicurigai dan perkembangannya dipantau, dan ketika mendiagnosis tumor jaringan saraf dan kelenjar adrenal. Dokter sering meresepkan prosedur ini untuk mengetahui penyebab hipertensi dan krisis hipertensi.

Urine untuk penelitian dikumpulkan setiap hari (paling sering) atau selama 3, 6, 12 jam. Selain itu, analisis katekolamin (dopamin, norepinefrin, dan adrenalin) memerlukan persiapan wajib:

• 3-4 hari sebelum prosedur, Anda harus berhenti merokok dan obat apa pun kecuali obat-obatan penting. Larangan utama termasuk obat penenang, antibiotik tetrasiklin, dan penghambat adrenergik.
• Sejumlah minuman sebelum analisis juga termasuk dalam daftar terlarang - alkohol, soda, teh kental, dan kopi.
• Selama pengumpulan urin untuk dianalisis (atau sebaiknya beberapa hari sebelumnya), Anda perlu mengecualikan buah-buahan eksotis, kacang-kacangan, kenari, keju, dan semua hidangan dengan vanilla dan vanillin dari makanan Anda.

Sebelum menguji dopamin, penting untuk menghindari stres, hipotermia, atau guncangan emosional yang kuat. Jika dokter telah memberi Anda rujukan untuk tes darah, Anda perlu istirahat total 20 menit sebelum prosedur.

Di otak, yang sering dikatakan orang, “dicuci dengan unsur-unsur kimia”, salah satunya tampaknya menempati posisi khusus. Dopamin adalah molekul di balik semua perilaku kita yang paling sensual dan rahasia, hasrat yang penuh gairah. Dopamin adalah cinta. Dopamin adalah nafsu. Dopamin adalah perzinahan. Dopamin adalah motivasi. Dopamin adalah perhatian. Dopamin adalah feminisme. Dopamin adalah kebiasaan buruk.

Ya, dopamin memiliki banyak pekerjaan yang harus dilakukan.

Dopamin adalah salah satu neurotransmiter yang sepertinya diketahui semua orang. Vaughn Bell pernah menyebutnya sebagai molekul Kim Kardashian, tapi menurut saya itu tidak berlaku untuk dopamin. Cukuplah untuk mengatakan bahwa dopamin adalah hal yang besar. Dan hampir setiap minggunya ada artikel baru tentang dopamin.

Jadi dopamin adalah keinginan Anda untuk kue mangkuk kecil? Gairah untuk berjudi? Alkoholisme Anda? Kehidupan seks Anda? Kenyataannya adalah dopamin ada hubungannya dengan semua hal di atas. Dopamin adalah bahan kimia dalam tubuh Anda. Itu saja. Tapi ini tidak membuat situasinya menjadi lebih sederhana.

Jadi apa itu dopamin? Dopamin adalah salah satu sinyal kimia yang mengirimkan informasi dari satu neuron ke neuron lainnya melalui jarak kecil yang memisahkan mereka satu sama lain. Ketika suatu sinyal meninggalkan satu neuron, ia memasuki ruang (sinaps) antara dua neuron dan bertemu dengan reseptor di sisi lain yang mengambilnya, mengirimkan sinyal ke neuron penerima. Ini semua tampak sangat sederhana, tetapi jika Anda meningkatkan jumlah dari sepasang neuron menjadi jaringan besar di otak Anda, maka situasinya menjadi sangat kompleks dengan sangat cepat. Dampak pelepasan dopamin bergantung pada dari mana asalnya, neuron apa yang berhubungan dengannya, reseptor apa yang menangkap dopamin (ada lima jenis yang diketahui), dan peran apa yang dimainkan oleh neuron pengirim dan penerima di dalamnya.

Dan cukup banyak dopamin yang bisa dilakukan! Dia mengambil bagian dalam pengoperasian sejumlah besar rute penting. Tetapi ketika kebanyakan orang berbicara tentang dopamin, terutama ketika menyangkut motivasi, kecanduan, perhatian atau nafsu, yang mereka bicarakan adalah jalur dopamin yang dikenal sebagai jalur mesolimbik, yang berasal dari sel di area tegmental ventral, yang terletak di bagian paling dalam. pusat otak. , dan melaluinya proyeksi mereka ditransmisikan ke tempat-tempat seperti nukleus accumbens dan korteksnya. Peningkatan pelepasan dopamin di inti otak terjadi akibat seks, narkoba, dan rock and roll. Dan sinyal dopamin yang dikirimkan ke area ini berubah selama penggunaan narkoba. Semua jenis kecanduan narkoba yang berbahaya, mulai dari alkohol hingga kokain, meningkatkan jumlah dopamin di area ini hingga tingkat yang berbeda-beda, dan banyak orang suka menyebut lonjakan dopamin sebagai “motivasi” atau “kesenangan”. Tapi ini tidak sepenuhnya benar. Faktanya, dopamin menandakan adanya umpan balik mengenai kesenangan yang dirasakan. Misalnya, jika Anda mengasosiasikan suatu stimulus (seperti pipa kaca) dengan suntikan kokain, maka Anda akan mulai meningkatkan jumlah dopamin di inti otak Anda sebagai respons terhadap satu jenis pipa, seperti yang diprediksi oleh otak Anda. hadiah. Tetapi jika Anda tidak mendapatkan dosis dalam situasi seperti ini, jumlah dopamin mungkin menurun, dan ini bukan perasaan yang paling menyenangkan. Jadi Anda mungkin berpikir bahwa dopamin mungkin merupakan prediktor imbalan. Tapi sekali lagi saya ingin mengulangi bahwa pada kenyataannya segalanya jauh lebih rumit. Misalnya, jumlah dopamin di inti otak dapat meningkat pada orang yang menderita stres pasca trauma dan mengalami hyperarousal atau paranoia. Jadi bisa dibilang, setidaknya di bagian otak ini, dopamin bukanlah kecanduan, hadiah, atau ketakutan. Inilah yang kita sebut arti-penting. Arti-penting lebih dari sekedar perhatian: ini merupakan indikator keberadaan sesuatu yang patut diperhatikan atau sesuatu yang istimewa. Ini mungkin bagian dari peran mesolimphic dalam gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktif, serta bagian dari peran dalam kecanduan.

Bagaimana dengan dopamin itu sendiri? Ini bukan arti-penting. Ia memainkan lebih banyak peran dalam otak manusia. Misalnya, dopamin berperan penting dalam pergerakan awal, dan rusaknya neuron dopamin di bagian otak yang disebut substansia nigra menimbulkan gejala tertentu yang terjadi pada penyakit Parkinson. Dopamin juga berperan penting sebagai hormon dan menghambat kerja prolaktin sehingga mencegah pembentukan ASI. Sekali lagi di jalur mesolimbik, dopamin mungkin berperan dalam psikosis, dan banyak obat antipsikotik untuk mengobati skizofrenia menargetkan dopamin. Di korteks frontal, dopamin terlibat dalam fungsi eksekutif seperti perhatian. Di bagian tubuh lain, dopamin mempengaruhi mual, fungsi ginjal, dan fungsi jantung.

Dengan semua kualitas dopamin yang luar biasa ini, menurut saya pandangan sederhana tentang dopamin sebagai "perhatian" atau "kecanduan" sangatlah menjengkelkan. Sangat mudah untuk mengatakan bahwa dopamin adalah X dan selesai dengan subjeknya. Ini melegakan. Ada perasaan bahwa Anda telah mempelajari kebenaran pada tingkat biologis yang mendasar, dan itulah akhirnya. Dan akan selalu ada cukup banyak makalah ilmiah yang menjelaskan kerja dopamin di area X untuk mendukung keyakinan Anda. Namun, pandangan sederhana tentang dopamin, atau bahan kimia lainnya di otak, hingga ke satu tindakan atau hasil, memberikan kesan yang salah kepada orang-orang tentang apa yang dilakukan otak. Jika Anda berpikir dopamin adalah motivasi, semakin banyak semakin baik, bukan? Sama sekali tidak perlu! Karena dopamin masih mewakili “kesenangan” atau “kesenangan”, dan karena itu terlalu banyak berarti terlalu banyak. Jika Anda percaya bahwa dopamin terutama dikaitkan dengan kesenangan atau perhatian, Anda akan mendapatkan kesalahpahaman tentang beberapa masalah yang disebabkan oleh dopamin, termasuk kecanduan dan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktif, dan Anda akan mengembangkan kesalahpahaman tentang cara menghadapinya. .

Ada alasan lain mengapa saya tidak menyukai semua pembicaraan tentang "dopamin adalah mania", karena pendekatan sederhana seperti ini tidak memungkinkan kita melihat keajaiban dopamin. Jika Anda yakin bahwa “dopamin ada”, Anda mungkin mendapat kesan bahwa Anda sudah mengetahui semuanya. Dan Anda akan terkejut dengan kenyataan bahwa kita belum menyelesaikan semua masalah kecanduan. Kompleksitas berarti bahwa penyakit yang berhubungan dengan dopamin (atau bahan kimia lain atau bagian otak) seringkali sulit untuk dipahami dan bahkan lebih sulit untuk diobati.

Saya terus menekankan kompleksitas dopamin, dan sebagai hasilnya, sepertinya saya menghilangkan pesona glamor dan seks darinya. Tapi menurutku tidak. Kompleksitas cara kerja neurotransmiterlah yang membuatnya begitu menakjubkan. Kesederhanaan molekul individu dan reseptornyalah yang membuat dopamin begitu fleksibel sehingga memungkinkan sistem yang dihasilkan menjadi begitu kompleks. Dan ini tidak hanya berlaku untuk dopamin. Dopamin hanya memiliki lima jenis reseptor, sementara neurotransmitter lain, serotonin, kini ditemukan memiliki 14 reseptor, dan ada alasan untuk percaya bahwa mungkin ada lebih banyak lagi. Neurotransmitter lain memiliki reseptor dengan subtipe berbeda, yang semuanya bekerja di lokasi berbeda, sehingga kombinasi apa pun dapat menimbulkan efek berbeda dibandingkan kombinasi lainnya. Ada banyak jenis neuron, dan mereka memiliki triliunan koneksi. Dan berkat semua ini, Anda mempunyai kesempatan untuk menginginkan, berbicara, makan, jatuh cinta, menikah, bercerai, menjadi kecanduan kokain dan suatu hari nanti mengatasi kecanduan Anda. Jika Anda membayangkan banyaknya koneksi yang dibutuhkan sekadar agar Anda dapat membaca dan memahami suatu kalimat – mulai dari mata hingga otak, lalu memproses, memahami, hingga gerakan jari membalik halaman – maka Anda mulai merasakan rasa kagum. . Otak kita bisa melakukan semua ini, meski terkadang membuat kita berpikir tentang pizza pepperoni atau apa arti sebenarnya dari pesan yang Anda terima dari pacar Anda. Kompleksitas inilah yang menjadikan otak begitu menarik dan menakjubkan.

Jadi dopamin pasti ada hubungannya dengan kecanduan - baik kue kecil maupun kokain. Itu pasti ada hubungannya dengan nafsu dan cinta. Itu pasti ada hubungannya dengan susu. Itu harus berhubungan dengan gerak, motivasi, perhatian, psikosis. Dopamin berperan dalam semua ini. Namun pada saat yang sama, dia tidak termasuk dalam daftar ini, dan kita tidak boleh mengharapkannya. Kompleksitasnya itulah yang membuatnya begitu menakjubkan. Ini menunjukkan kepada kita apa yang dapat dilakukan otak dengan satu molekul.

Materi InoSMI berisi penilaian eksklusif dari media asing dan tidak mencerminkan posisi staf redaksi InoSMI.

Dopamin: petunjuk penggunaan dan ulasan

nama latin: Dopamin

Kode ATX: C01CA04

Bahan aktif: dopamin

Pabrikan: Darnitsa (Ukraina), biofactory Armavir, EcoPharmPlus CJSC, Altair LLC, Bryntsalov-A CJSC (Rusia)

Memperbarui deskripsi dan foto: 25.01.2018

Dopamin- neurotransmitter sistem saraf pusat, serta mediator regulasi saraf lokal (parakrin) di sejumlah organ perifer (termasuk selaput lendir saluran cerna, ginjal). Ini juga merupakan hormon yang diproduksi oleh medula adrenal dan jaringan lain (misalnya ginjal), tetapi hormon ini hampir tidak menembus subkorteks otak dari darah. Berdasarkan struktur kimianya, dopamin tergolong katekolamin. Dopamin adalah prekursor biokimia norepinefrin dan adrenalin selama sintesisnya.

Adrenalin Norepinefrin

Cerita

Dopamin pertama kali disintesis pada tahun 1910, namun selama bertahun-tahun ia dianggap hanya sebagai prekursor adrenalin dan norepinefrin. Baru pada tahun 1958 ilmuwan Swedia Arvid Carlsson menemukan bahwa dopamin adalah neurotransmitter terpenting di otak. Lebih dari 40 tahun kemudian, pada tahun 2000, ia dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran atas penemuan ini.

Seekor tikus laboratorium di dalam kotak khusus menekan tuas. Stimulan ditempelkan di kepala hewan.

Dalam sebuah penelitian penting pada tahun 1954, ilmuwan Kanada James Olds dan rekannya Peter Milner menemukan bahwa jika elektroda ditanamkan di area tertentu di otak, terutama ganglion bagian tengah otak depan, tikus dapat dilatih untuk menekan tuas di dalam sangkar yang akan memicu tekanan rendah. rangsangan listrik tegangan. Setelah tikus belajar merangsang area ini, mereka menekan tuas tersebut hingga seribu kali per jam. Hal ini memberikan alasan untuk berasumsi bahwa pusat kesenangan dirangsang. Salah satu jalur utama transmisi impuls saraf di bagian otak ini adalah dopamin, sehingga para peneliti mengemukakan teori bahwa bahan kimia utama yang terkait dengan kesenangan adalah dopamin. Asumsi ini kemudian dikonfirmasi oleh pemindai tomografi radionuklida dan penemuan antipsikotik (obat yang menekan gejala produktif skizofrenia).

Namun, pada tahun 1997, dopamin terbukti memainkan peran yang lebih halus. Dalam percobaan Schultz, refleks terkondisi diciptakan pada monyet sesuai dengan skema klasik Pavlovian: setelah sinyal cahaya, jus disuntikkan ke dalam mulut monyet.

Hasilnya menunjukkan bahwa dopamin terlibat dalam pembentukan dan konsolidasi refleks terkondisi selama penguatan positif dan memadamkannya jika penguatan berhenti. Dengan kata lain, jika harapan kita akan imbalan terpenuhi, otak akan memberitahu kita hal ini dengan melepaskan dopamin. Jika imbalannya tidak diikuti, penurunan kadar dopamin menandakan bahwa model tersebut telah menyimpang dari kenyataan. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa aktivitas neuron dopamin dijelaskan dengan baik oleh model pembelajaran automata yang terkenal: tindakan yang dengan cepat mengarah pada penerimaan hadiah diberi nilai lebih besar. Beginilah cara pembelajaran terjadi melalui trial and error.

Neurotransmiter

Dopamin adalah salah satu faktor kimia penguatan internal (ERC) dan berfungsi sebagai bagian penting dari “sistem penghargaan” otak, karena menimbulkan perasaan senang (atau kepuasan), yang mempengaruhi proses motivasi dan pembelajaran. Dopamin secara alami diproduksi dalam jumlah besar selama pengalaman positif secara subyektif - misalnya, makan makanan lezat, sensasi tubuh yang menyenangkan, dan obat-obatan telah menunjukkan bahwa ingatan akan hadiah pun dapat meningkatkan kadar dopamin, sehingga neurotransmitter ini digunakan oleh otak untuk penilaian. dan motivasi, memperkuat tindakan yang penting untuk kelangsungan hidup dan kelangsungan spesies.

Dopamin memainkan peran penting dalam memastikan aktivitas kognitif. Aktivasi transmisi dopaminergik diperlukan selama proses pengalihan perhatian seseorang dari satu tahap aktivitas kognitif ke tahap aktivitas kognitif lainnya. Dengan demikian, kurangnya transmisi dopaminergik menyebabkan peningkatan inersia pasien, yang secara klinis dimanifestasikan oleh lambatnya proses kognitif (bradifrenia) dan ketekunan. Gangguan ini adalah gejala kognitif paling khas dari penyakit defisiensi dopaminergik, misalnya penyakit Parkinson.

Seperti kebanyakan neurotransmiter, dopamin memiliki analog sintetik dan stimulator pelepasannya di otak. Secara khusus, banyak obat meningkatkan produksi dan pelepasan dopamin di otak sebanyak 5-10 kali lipat, yang memungkinkan orang yang menggunakannya mengalami perasaan senang secara artifisial. Jadi, amfetamin secara langsung merangsang pelepasan dopamin, mempengaruhi mekanisme transpornya.

Obat lain, seperti kokain dan beberapa psikostimulan lainnya, menghalangi mekanisme alami pengambilan kembali dopamin, meningkatkan konsentrasinya di ruang sinaptik.

Morfin dan cotin meniru efek neurotransmiter alami, dan alkohol menghambat efek antagonis dopamin. Jika pasien terus menstimulasi sistem penghargaannya secara berlebihan, otak secara bertahap beradaptasi dengan peningkatan kadar dopamin buatan, memproduksi lebih sedikit hormon dan mengurangi jumlah reseptor dalam sistem penghargaan, salah satu faktor yang mendorong pecandu untuk meningkatkan dosis menjadi mendapatkan efek yang sama. Perkembangan lebih lanjut dari toleransi terhadap bahan kimia secara bertahap dapat menyebabkan gangguan metabolisme di otak, dan dalam jangka panjang, berpotensi menyebabkan kerusakan serius pada kesehatan otak.

Untuk mengobati penyakit Parkinson, agonis reseptor dopamin (yaitu analog dopamin: pramipexole, bromocriptine, pergolide, dll.) sering digunakan: saat ini merupakan kelompok obat antiparkinson terbesar. Beberapa antidepresan juga memiliki aktivitas dopaminergik.

Ada juga obat yang menghambat transmisi dopaminergik, misalnya antipsikotik seperti caminazine, haloperidol, risperidone, clozapine, dll. Reserpin menghambat pemompaan dopamin ke dalam vesikel prasinaptik.

Untuk penyakit mental seperti skizofrenia dan gangguan obsesif-kompulsif ((dari Lat. obsesi- "pengepungan", "penyelubungan", lat. obsesi- "obsesi dengan ide" dan lat. menarik- "Saya memaksa", lat. keharusan- "paksaan") ( OCD, neurosis obsesif-kompulsif) - gangguan jiwa. Ini bisa bersifat kronis, progresif atau episodik.), terjadi peningkatan aktivitas dopaminergik di beberapa struktur otak, khususnya di jalur limbik (pada skizofrenia, juga terjadi penurunan aktivitas dopamin di jalur dopamin mesokortikal dan korteks prefrontal), aparkinsonisme dikaitkan dengan penurunan kandungan dopamin di jalur nigrostriatal. Proses penuaan normal juga dikaitkan dengan penurunan kadar dopamin pada formasi subkortikal dan bagian anterior otak.

Hormon

Dopamin memiliki sejumlah sifat fisiologis khas zat adrenergik.

Dopamin menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer. Ini meningkatkan tekanan darah sistolik sebagai akibat dari stimulasi reseptor α-adrenergik. Dopamin juga meningkatkan kekuatan kontraksi jantung akibat stimulasi reseptor β-adrenergik. Denyut jantung meningkat, tapi tidak sebanyak di bawah pengaruh adrenalin.

Akibat pengikatan spesifik pada reseptor dopamin di ginjal, dopamin mengurangi resistensi pembuluh darah ginjal, meningkatkan aliran darah dan filtrasi ginjal, serta meningkatkan natriuresis. Pelebaran pembuluh darah mesenterika juga terjadi. Efek pada pembuluh darah ginjal dan mesenterika ini membedakan dopamin dari katekolamin lainnya (norepinefrin, adrenalin, dll.). Namun dalam konsentrasi tinggi, dopamin dapat menyebabkan vasokonstriksi pada ginjal.

Dopamin juga menghambat sintesis aldosteron di korteks adrenal, mengurangi sekresi renin oleh ginjal, dan meningkatkan sekresi prostaglandin oleh jaringan ginjal.

Dopamin menghambat gerak peristaltik lambung dan usus, menyebabkan relaksasi sfingter esofagus bagian bawah dan meningkatkan refluks gastroesofagus dan duodeno-lambung. Dopamin VCNS menstimulasi kemoreseptor di zona pemicu dan pusat muntah sehingga berperan dalam tindakan muntah.

Dopamin sedikit menembus sawar darah-otak, dan peningkatan kadar dopamin dalam plasma darah berdampak kecil pada fungsi sistem saraf pusat, kecuali pengaruhnya pada area di luar sawar darah-otak, seperti zona pemicu.

Peningkatan kadar dopamin dalam plasma darah terjadi dengan syok, cedera, luka bakar, kehilangan darah, kondisi stres, berbagai sindrom nyeri, kecemasan, ketakutan, stres. Dopamin berperan dalam adaptasi tubuh terhadap situasi stres, cedera, kehilangan darah, dll.

Selain itu, tingkat dopamin dalam darah meningkat seiring dengan penurunan suplai darah ke ginjal atau dengan peningkatan kandungan ion natrium, serta angiotensin atau aldosteron dalam plasma darah. Rupanya, hal ini terjadi karena peningkatan sintesis dopamin dari DOPA di jaringan ginjal selama iskemia atau di bawah pengaruh angiotensin dan aldosteron. Kemungkinan besar mekanisme fisiologis ini berfungsi untuk memperbaiki iskemia ginjal dan melawan hiperaldosteronemia dan hipernatremia.

Biosintesis

Prekursor dopamin adalah L-tirosin (disintesis dari fenilalanin), yang dihidroksilasi oleh enzim tirosin hidroksilase untuk membentuk L-DOPA, yang kemudian didekarboksilasi oleh enzim L-DOPA dekarboksilase dan diubah menjadi dopamin. Proses ini terjadi di sitoplasma neuron.

Pada ujung saraf simpatis, sintesis berlanjut ke tahap norepinefrin, yang berfungsi sebagai neurotransmitter pada sinapsis simpatis. Sel yang mirip dengan sel kromafin medula adrenal ditemukan di jaringan lain. Kelompok sel-sel tersebut ditemukan di jantung, hati, ginjal, gonad, dll. Pulau-pulau jaringan tersebut berfungsi mirip dengan medula adrenal dan mengalami perubahan patologis yang serupa.

Dinonaktifkan oleh metilasi dan oksidasi oleh enzim monoamine oksidase (MAO). Neuron dopaminergik terletak di inti subkortikal otak tengah (substantia nigra, striatum) dan di hipotalamus. Mereka mengirimkan impuls ke kelenjar pituitari dan sistem limbik. Di sana terjadi pengaturan tonus otot, keadaan emosi, dan perilaku.

Sistem dopaminergik

Dari seluruh neuron di sistem saraf pusat, sekitar tujuh ribu menghasilkan dopamin. Ada beberapa inti dopamin yang diketahui terletak di otak. Ini adalah inti arkuata (lat. inti arcuatus), memberikan prosesnya pada median eminensia hipotalamus. Neuron dopamin di substansia nigra mengirim akson ke striatum (inti kaudatus dan lenticular). Neuron yang terletak di daerah tegmental ventral memberikan proyeksi ke struktur pendakian korteks.

Jalur dopamin utama adalah:

jalur mesokortikal (proses motivasi dan reaksi emosional)

jalur mesolimbik (menghasilkan perasaan senang, penghargaan dan keinginan)

jalur nigrostriatal (aktivitas motorik, sistem ekstrapiramidal)

Badan sel neuron nigrostriatal, mesokortikal Dan mesolimbik saluran membentuk kompleks neuron substansia nigra dan bidang tegmental ventral. Akson neuron ini mula-mula menjadi bagian dari satu saluran besar (bundel medial otak depan), dan kemudian menyimpang menjadi berbagai struktur otak.

Dalam sistem ekstrapiramidal, dopamin berperan sebagai neurotransmitter yang merangsang, membantu meningkatkan aktivitas motorik, mengurangi keterbelakangan dan kekakuan motorik, serta mengurangi hipertonisitas otot. Antagonis fisiologis dopamin dalam sistem ekstrapiramidal adalah asetilkolin GABA.

Reseptor

Reseptor dopamin pascasinaps termasuk dalam keluarga GPCR. Setidaknya ada lima subtipe reseptor dopamin yang berbeda - D 1-5. Reseptor D1 dan D5 memiliki homologi yang cukup signifikan dan berhubungan dengan protein GS, yang merangsang adenilat siklase, sehingga keduanya biasanya dianggap bersama sebagai reseptor mirip D1. Reseptor subfamili lainnya mirip dengan D2 dan berikatan dengan protein Gi, yang menghambat adenilat siklase, sehingga reseptor tersebut digabungkan dengan nama umum reseptor mirip D-2. Dengan demikian, reseptor dopamin berperan sebagai modulator potensiasi jangka panjang.

Reseptor D2 dan D4 mengambil bagian dalam “penguatan internal”.

Dalam konsentrasi tinggi, dopamin juga merangsang reseptor α- dan β-adrenergik. Efek pada reseptor adrenergik tidak banyak dikaitkan dengan stimulasi langsung reseptor adrenergik, tetapi dengan kemampuan dopamin untuk melepaskan norepinefrin dari depot prasinaptik granular, yaitu memiliki efek adrenomimetik tidak langsung.

"Siklus" dopamin

Dopamin yang disintesis oleh neuron terakumulasi dalam vesikel dopamin (yang disebut “vesikel sinaptik”). Proses ini adalah transpor berpasangan proton. Ion H+ dipompa ke dalam vesikel menggunakan ATPase yang bergantung pada proton. Ketika proton dilepaskan sepanjang gradien, molekul dopamin memasuki vesikel.

Selanjutnya, dopamin dilepaskan ke celah sinaptik. Sebagian terlibat dalam transmisi impuls saraf, bekerja pada reseptor D seluler pada membran pascasinaps, dan sebagian dikembalikan ke neuron prasinaps melalui pengambilan kembali. Autoregulasi pelepasan dopamin disediakan oleh reseptor D2 dan D3 pada membran neuron prasinaptik. Reuptake dilakukan oleh transporter dopamin. Mediator yang kembali ke sel dibelah oleh monoamine oksidase (MAO) dan, selanjutnya, oleh aldehida dehidrogenase dan katekol-O-metil-transferase dari asam dohomovanillic.

Patologi

Peran gangguan transmisi dopamin pada parkinsonisme, MDP, dan skizofrenia telah dikonfirmasi. Pada penderita skizofrenia, kadar asam homovanilat (HVA) yang merupakan produk transformasi dan inaktivasi dopamin meningkat dibandingkan normalnya.

Penurunan kadar HVA mungkin menunjukkan efektivitas pengobatan dengan antipsikotik. Tindakan dopamin dikaitkan dengan munculnya gejala skizofrenia produktif seperti delusi, halusinasi, mania, dan agitasi motorik. Efek antidopamin dari khamzin dan neuroleptik lainnya menyebabkan komplikasi seperti tremor, kekakuan otot, kegelisahan, dan akatisia.

Patologi paling terkenal yang terkait dengan dopamin adalah skizofrenia dan parkinsonisme, serta gangguan obsesif-kompulsif.

Berbagai penelitian independen menunjukkan bahwa banyak individu dengan skizofrenia mengalami peningkatan aktivitas dopaminergik di beberapa struktur otak dan penurunan aktivitas dopaminergik di jalur mesokortikal dan korteks prefrontal. Antipsikotik (neuroleptik) digunakan untuk mengobati skizofrenia, yang memblokir reseptor dopamin (terutama tipe D2) dan bervariasi dalam tingkat afinitas terhadap reseptor neurotransmitter penting lainnya. Antipsikotik tipikal terutama menekan reseptor D2, dan antipsikotik atipikal baru dan beberapa antipsikotik tipikal bekerja secara bersamaan pada sejumlah reseptor neurotransmitter: dopamin, serotonin, histamin, asetilkolin, dan lain-lain.

Diasumsikan bahwa penurunan kadar dopamin pada jalur mesokortikal dikaitkan dengan gejala negatif skizofrenia (afeksi yang mendatar, apatis, bicara buruk, anhedonia, penarikan diri dari masyarakat), serta gangguan kognitif (defisit perhatian, memori kerja, fungsi eksekutif).

Efek antipsikotik neuroleptik, yaitu kemampuannya untuk mengurangi gangguan produktif - delusi, halusinasi, agitasi psikomotor - dikaitkan dengan penghambatan transmisi dopaminergik di jalur mesolimbik. Neuroleptik juga menghambat transmisi dopaminergik di jalur mesokortikal, yang bersifat jangka panjang terapi sering kali menyebabkan peningkatan gangguan negatif.

Parkinsonisme dikaitkan dengan penurunan kadar dopamin di jalur nigrostriatal. Diamati dengan penghancuran substansia nigra, patologi reseptor mirip D-1. Perkembangan efek samping ekstrapiramidal saat mengonsumsi antipsikotik: parkinsonisme akibat obat, distonia, akatisia, tardive dyskinesia, dll. juga dikaitkan dengan penghambatan transmisi dopaminergik pada sistem nigrostriatal.

Gangguan pada sistem dopaminergik berhubungan dengan kelainan seperti anhedonia, depresi, demensia, agresivitas patologis, fiksasi dorongan patologis, sindrom laktorea-amenore persisten, impotensi, akromegali, sindrom kaki gelisah, dan gerakan anggota tubuh secara berkala.

Teori dopamin skizofrenia

Hipotesis dopamin (alias katekolamin) memberikan penekanan khusus pada aktivitas dopaminergik di jalur mesolimbik otak.

Apa yang disebut “teori dopamin skizofrenia” atau “hipotesis dopamin” dikemukakan; Menurut salah satu versinya, pasien skizofrenia belajar mendapatkan kesenangan dengan berkonsentrasi pada pikiran yang menyebabkan pelepasan dopamin dan dengan demikian membebani “sistem penghargaan” mereka secara berlebihan, kerusakan yang menyebabkan gejala penyakit. Ada beberapa aliran pemikiran yang berbeda di antara para pendukung “hipotesis dopamin”, namun secara umum, hipotesis ini mengaitkan gejala produktif skizofrenia dengan gangguan pada sistem dopamin otak. “Teori dopamin” sangat populer, namun pengaruhnya telah melemah di zaman kita; kini banyak psikiater dan peneliti skizofrenia yang tidak mendukung teori ini, karena dianggap terlalu disederhanakan dan tidak mampu memberikan penjelasan lengkap tentang skizofrenia. Revisi ini sebagian difasilitasi oleh munculnya antipsikotik baru (“atipikal”), yang meskipun efektivitasnya serupa dengan obat lama, namun memiliki spektrum efek berbeda pada reseptor neurotransmitter.

Cacat utama dalam transmisi dopaminergik pada skizofrenia tidak dapat ditentukan, karena para peneliti memperoleh hasil yang berbeda ketika menilai sistem dopaminergik secara fungsional. Hasil penentuan kadar dopamin dan metabolitnya dalam darah, urin, dan cairan serebrospinal tidak meyakinkan karena banyaknya volume media biologis ini, yang menetralkan kemungkinan perubahan yang terkait dengan disfungsi terbatas sistem dopaminergik.

Berbagai upaya untuk mengkonfirmasi hipotesis ini terutama ditujukan untuk menentukan produk utama metabolisme dopamin - asam homovanillic - dalam cairan serebrospinal pasien. Namun, sebagian besar peneliti tidak dapat mendeteksi perubahan yang signifikan dan kurang spesifik pada kandungan asam homovanilat dalam cairan serebrospinal pasien.

Mengingat skizofrenia sebagai penyakit yang berhubungan dengan disregulasi sistem dopamin, diperlukan pengukuran aktivitas enzim dopamin β-hidroksilase, yang mengubah dopamin menjadi norepinefrin. Berkurangnya aktivitas enzim kunci ini di jaringan otak pasien skizofrenia dapat menyebabkan akumulasi dopamin dan penurunan kadar norepinefrin di jaringan. Data tersebut dapat memberikan dukungan signifikan terhadap hipotesis dopamin pada skizofrenia. Asumsi ini diuji dalam studi kadar dopamin β-hidroksilase dalam cairan serebrospinal pasien dan dalam studi bahan otopsi (jaringan otak). Kandungan dan aktivitas dopamin-(3-hidroksilase) tidak berbeda secara signifikan dibandingkan penelitian kontrol.

Hasil mempelajari aktivitas enzim ini dan substrat terkait dalam darah tepi pasien tidak membawa kita lebih dekat untuk memahami peran sistem dopaminergik otak dalam patogenesis psikosis. Faktanya adalah bahwa fluktuasi aktivitas dan tingkat enzim spesifik dari sistem dopamin, serta dopamin itu sendiri, di pinggiran tidak mencerminkan keadaan sistem yang sama di tingkat otak. Selain itu, perubahan tingkat aktivitas dopamin di otak terlihat secara fisiologis hanya jika terjadi di struktur otak yang ditentukan secara ketat (daerah striatum, sistem limbik). Dalam hal ini, pengembangan hipotesis dopamin memiliki keterbatasan metodologis dan tidak dapat mengikuti jalur pengukuran kandungan dopamin dan senyawa terkait dalam darah tepi dan urin pasien sakit jiwa.

Beberapa penelitian telah mencoba mempelajari keadaan sistem dopamin menggunakan jaringan otak postmortem pasien. Hipersensitivitas reseptor dopamin, yang merupakan afinitas terhadap ZN-apomorfin, terjadi di daerah limbik dan striatum otak pasien skizofrenia. Namun, diperlukan bukti serius bahwa hipersensitivitas (peningkatan jumlah reseptor) ini bukan akibat dari induksi obat, yaitu bukan disebabkan oleh pemberian senyawa psikotropika secara kronis kepada pasien yang diperiksa.

Beberapa peneliti telah mencoba mengkonfirmasi hipotesis dopamin pada skizofrenia dengan mengukur kadar hormon prolaktin dalam plasma darah pasien sebelum dan selama pengobatan dengan antipsikotik. Pelepasan prolaktin dari kelenjar pituitari diatur oleh sistem dopamin otak, yang hiperaktifnya akan menyebabkan peningkatan kandungannya dalam darah. Namun, tidak ada perubahan nyata pada kadar prolaktin yang diamati pada pasien yang tidak diobati dengan obat psikotropika, dan pemeriksaan pada pasien yang diobati memberikan hasil yang tidak meyakinkan dan kontradiktif.

Dengan demikian, sejumlah data farmakologis dan biokimia menunjukkan hubungan antara perkembangan gangguan mental dan perubahan fungsi sistem dopamin otak pada tingkat sinaptik dan reseptor. Namun, metode tidak langsung untuk menguji hipotesis dopamin skizofrenia belum membuahkan hasil yang positif. Namun, semua pendekatan ini mungkin tidak cukup untuk mempelajari mekanisme gangguan sistem dopamin di tingkat otak. Misalnya, jika perubahan aktivitas dopamin yang menyebabkan psikosis hanya terlokalisasi di struktur otak yang terisolasi seperti daerah limbik, maka semua metode modern untuk menentukan aktivitas ini dalam cairan biologis (bahkan dalam cairan serebrospinal) tidak akan cocok untuk membuktikan fakta ini. Penerimaan hipotesis dopamin untuk menjelaskan sifat skizofrenia pada akhirnya akan ditetapkan dengan munculnya metode yang lebih sensitif dan pendekatan yang memadai untuk mempelajari kelainan kimiawi pada tingkat otak manusia.

Konsep dopaminergik parkinsonisme

Sudah dalam proses mempelajari gambaran morfologi parkinsonisme, satu ciri yang menjadi ciri khas penyakit ini diperhatikan dan terdiri dari tropisme patomorfologis yang aneh: struktur yang mengandung pigmen paling terpengaruh. Misteri ini kini sebagian besar telah terpecahkan. Diketahui bahwa pigmen neuromelanin, yang terkandung di beberapa struktur otak, terbentuk dari katekolamin (dari dopa dan dopamin) melalui polimerisasi oksidatif. Otak pada Parkinsonisme secara bertahap kehilangan cadangan melanin, tetapi pentingnya fakta ini masih belum jelas untuk waktu yang lama. Jalur sintesis melanin di sistem saraf pusat berbeda dengan jaringan tubuh lainnya, karena pigmentasi normal substansia nigra terjadi bahkan pada albino. Pentingnya metabolisme pigmen dalam patogenesis penyakit ini tampaknya juga ditunjukkan oleh fakta bahwa parkinsonisme jauh lebih jarang terjadi pada ras Negroid. Pengamatan langka di mana keganasan melanoma ditemukan pada pasien parkinsonisme selama pengobatan dengan 1-dopa menunjukkan hal yang sama.

Kemajuan signifikan yang telah dicapai dalam beberapa tahun terakhir dalam pengobatan pasien parkinsonisme sebagian besar disebabkan oleh pencapaian neurokimia fungsional, berkat konsep dopaminergik parkinsonisme yang dibuktikan. Meskipun dopamin pertama kali disintesis pada tahun 1909, keberadaannya di otak orang sehat baru ditemukan pada tahun 1958. Aspek neurokimia parkinsonisme mulai dikembangkan secara intensif pada tahun 1960, ketika ditemukan bahwa di otak pasien parkinsonisme terdapat dopamin. kekurangan dopamin, akibat proses degeneratif pada neuron substansia nigra. Sejak itu, upaya banyak peneliti ditujukan untuk menemukan metode dan cara yang dapat meningkatkan kandungan dopamin di sistem saraf pusat pasien tersebut. Dopamin sendiri tidak dapat digunakan untuk tujuan ini, karena tidak menembus sawar darah otak dengan baik. Pada tahun 1960, diusulkan untuk menggunakan bukan dopamin untuk tujuan pengobatan, tetapi pendahulunya, dioxyphenylalanine (dopa), yang menembus sistem saraf pusat, mengalami dekarboksilasi dan berubah menjadi dopamin, mengisi kekurangannya di jaringan otak. Isomer levorotatori sintetik dioksifenilalanin (1-dopa) digunakan dan terbukti lebih efektif daripada isomer dekstrorotatori. Sudah pada tahun 1961, hasil pertama pengobatan pasien parkinsonisme dengan menggunakan obat 1-dopa dipublikasikan. Karya-karya ini dengan cepat mendapatkan ketenaran di seluruh dunia dan menjadi stimulus untuk studi yang lebih luas tentang sistem biokimia monoaminergik otak manusia dan hewan, serta aspek neurokimia parkinsonisme.