جنبه های مدرن درمان کولیت اولسراتیو غیر اختصاصی در کودکان. آمینوسالیسیلیک اسید موارد مصرف آمینوسالیسیلات ها

ماهیت رژیم غذایی برای بیماری کرون به محل و میزان آسیب روده، مرحله بیماری و همچنین تحمل بیمار به برخی غذاها بستگی دارد. در طول دوره تشدید، وعده های غذایی کسری 5-6 بار در روز تجویز می شود. محتوای پروتئین در رژیم غذایی، به ویژه با اسهال مداوم، باید به 1.3-2 گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد. در مرحله حاد، رژیم غذایی باید از نظر مکانیکی و شیمیایی ملایم با محتوای پروتئین بالا، ویتامین ها، حذف شیر در صورت عدم تحمل و مقدار محدود فیبر گیاهی درشت، به خصوص زمانی که نواحی روده باریک است، باشد. این شرایط با رژیم شماره 4 و سپس شماره 46 مطابقت دارد (به فصل "درمان آنتریت مزمن" مراجعه کنید).

در صورت آسیب شدید به روده کوچک در طول دوره تشدید، رژیم های تک رژیمی متعادل ابتدایی روده ای توصیه می شود (به فصل "درمان سندرم های سوء جذب و گوارش" مراجعه کنید) حاوی پروتئین هیدرولیز شده، چربی ها، کربوهیدرات ها به استثنای لاکتوز و فیبر. در صورت خستگی قابل توجه بیماران و اسهال مداوم، تغذیه تزریقی توصیه می شود، همچنین در درمان ضایعات روده مانند فیستول، فرآیندهای انسدادی، سندرم روده کوتاه و همچنین در آماده سازی بیماران برای جراحی با کمبود وزن و اختلالات متابولیک ضروری است. .

2. درمان سندرم سوء جذب

درمان سندرم سوء جذب، تصحیح اختلالات متابولیک، عدم تعادل ویتامین‌ها، عناصر ریز و اگزالاتوری روده در درمان پیچیده بیماری کرون بسیار مهم است و بهبودی سریع‌تر را امکان‌پذیر می‌کند.

این جهت از برنامه درمانی به همان روشی که در فصل توضیح داده شد انجام می شود. «درمان آنتریت مزمن» و «درمان سندرم های سوء جذب و گوارش».

3. درمان پاتوژنتیک پایه

داروهای پایه بر عوامل بیماریزای بیماری کرون تأثیر می گذارند و اساس درمان آن هستند.

3.1. درمان با داروهای حاوی 5-آمینو سالیسیلیک اسید (5-asc)

این داروها شامل سولفاسالازین، سالازوپیریدازین و همچنین 5-ASA به صورت سالوفالک، مزالازین، مساکول و ... می باشد.

مکانیسم اثر این عوامل به طور مفصل در فصل توضیح داده شده است. "درمان کولیت اولسراتیو غیر اختصاصی." مهمترین جنبه مهار مسیر لیپوکسیژناز برای تبدیل اسید آراشیدونیک است که محصولات متابولیکی آن به عنوان واسطه های التهابی عمل می کنند.

فرآیند در روده، و همچنین یک اثر تعدیل کننده ایمنی (این اثرات به دلیل 5-ASA است).

رفتار سولفاسولوسین A.R.زلاتکینا (1994) توصیه می کند که با دوز 0.5 گرم 4 بار در روز شروع شود، پس از 2-3 روز دوز دو برابر می شود و پس از یک هفته به 2 گرم 4 بار در روز، در موارد شدید - تا 2 گرم افزایش می یابد. 5 بار در روز در عرض 2-3 هفته. دوز روزانه سولفاسالازین در برخی موارد ممکن است 4-6 تن.مدت زمان درمان با سولفاسالازین به شدت تنظیم نشده است، با توجه به پویایی بیماری تعیین می شود و می تواند از 3-4 هفته تا 3-4 ماه یا بیشتر باشد.

ادبیات شامل داده هایی در مورد درمان با داروهای حاوی 5-ASA برای یک سال یا حتی بیشتر است (Plame K., 1980). اثربخشی درمان با سولفاسالازین برای ایلیت پایانی کمتر از بیماری کرون روده بزرگ است. این با این واقعیت توضیح داده می شود که تجزیه سولفاسالازین به 5-ASA و سولفاپیریدین تحت تأثیر میکرو فلور روده بزرگ رخ می دهد.

دارو سالازوپیریدازین 2 گرم در روز به مدت 4 هفته و 3-4 هفته بعد - 1.5 گرم در روز استفاده کنید.

5-آمشوسالیسیلیک اسید(سالوفالک، مزالازین) 3 گرم در روز تجویز می شود. اثربخشی دارو بیشتر و تحمل آن بهتر از سولفاسالازین و سالازوپیریدازین است.

عوارض جانبی داروهای حاوی 5-ASA با اختلالات سوء هاضمه، بثورات پوستی، لکوپنی، آگرانولوسیتوز (سولفاسالازین، سالازوپیریدازین) آشکار می شود، بنابراین بررسی آنالیز ضروری است. خونهر 10 روز یکبار.

اختراع حاضر مربوط به اسید 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک یا 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک اسید است که با فرمول کلی توضیح داده شده اند:

یا یک نمک دارویی قابل قبول آن، یک ترکیب دارویی دارای اثر درمانی برای کولیت اولسراتیو، بر اساس این ترکیبات، و همچنین یک عامل درمانی برای استفاده در کولیت اولسراتیو، از جمله اسید 5-amino-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic به عنوان یک ماده فعال اسید، اسید 5-آمینو-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoic یا 5-amino-2-(-D-glucopyranosyloxy)benzoic اسید یا نمک قابل قبول دارویی آن. ترکیب این اختراع را می توان به طور موثر به روده بزرگ به عنوان محل عمل آن تحویل داد، در صورتی که توسط فلور باکتریایی روده تجزیه می شود، به طوری که اسید 5-آمینو سالیسیلیک به عنوان ماده فعال در روده بزرگ تولید می شود. 3 n.p. f-ly, 1 جدول., 9 ill.

نقشه های ثبت اختراع RF 2341529

حوزه فناوری

اختراع حاضر مربوط به اسید 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک (از این پس به عنوان "ترکیب" نامیده می شود، که با فرمول کلی توصیف می شود، یا اسید 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک ( از این پس به عنوان "ترکیب" توصیف شده توسط فرمول عمومی، یا نمک قابل قبول دارویی آن نامیده می شود.

علاوه بر این، اختراع حاضر به یک عامل درمانی برای استفاده در کولیت اولسراتیو مربوط می شود که به عنوان یک ماده فعال ترکیب یا نمک قابل قبول دارویی آن را شامل می شود.

مدرن

5-آمینوسالیسیلیک اسید (از این پس "5-ASA" نامیده می شود) دارای فعالیت مهار رادیکال های آزاد (DPPHL)، مهار پراکسید هیدروژن، مهار یون هیپوکلریت، مهار پراکسیداسیون لیپیدی و بیوسنتز لکوترین B4 است و بنابراین به عنوان یک عامل درمانی استفاده می شود. کولیت (UC) و بیماری کرون (CD) که عموماً به عنوان بیماری‌های التهابی روده (IBD) طبقه‌بندی می‌شوند، که بیماری‌های التهابی هستند که درمان آنها دشوار است و به دوره‌های طولانی درمان نیاز دارند، که در طی آن دوره‌های بهبودی و تشدید ممکن است متناوب شوند (نگاه کنید به، برای به عنوان مثال، سند غیر ثبت اختراع 1).

با این حال، مشخص است که 5-ASA خوراکی، به این ترتیب، به سرعت و به طور کامل در قسمت فوقانی روده کوچک جذب می شود و تنها مقدار کمی از 5-ASA، که اثر خود را با اثر موضعی در محل التهاب اعمال می کند. ، به ناحیه روده بزرگ در محل آسیب تحویل داده می شود (برای مثال به سند غیر ثبت اختراع 3 مراجعه کنید).

در این راستا، به منظور رساندن 5-ASA به محل مورد نظر در کولون، یک سیستم دارورسانی (از این پس DDS نامیده می شود) برای پیش داروهای 5-ASA و 5-ASA مورد مطالعه قرار گرفته است (به عنوان مثال نگاه کنید به: اسناد غیر ثبت اختراع 1، 2 و 4).

یک داروی 5-ASA SLD با نام تجاری Pentase (علامت تجاری ثبت شده) وجود دارد که توسط شرکت داروسازی Nisshin Kyorin تولید شده است که برای دستیابی به انتشار تدریجی 5-ASA در ناحیه ای از روده کوچک تا روده بزرگ با پوشش فرموله شده است. 5-ASA با یک فیلم متخلخل از اتیل سلولز (به عنوان مثال به اسناد غیر ثبت اختراع 1 و 2 مراجعه کنید). با این حال، مشخص است که مقدار قابل توجهی از 5-ASA پس از تجویز خوراکی Pentaza به یک فرد بالغ در حالت ناشتا با دوز 1000 میلی گرم به عنوان 5-ASA به پلاسما منتقل می شود، اگرچه غلظت پلاسمایی ماده دارویی بدون تغییر کاهش می یابد. در یک نقطه حداقل تا سطح یک چهاردهم (Cmax = 1448.6±586.4 نانوگرم در میلی لیتر) در مقایسه با تجویز خوراکی 5-ASA به تنهایی (برای مثال به سند غیر ثبت اختراع 5 مراجعه کنید).

علاوه بر این، داروی salazosulfapyridine وجود دارد که یک پیش داروی 5-ASA (از این پس "SASP" نامیده می شود) (نام تجاری: سالازوپیرین (علامت تجاری ثبت شده)، ساخته شده توسط شرکت Pfizer) است که در آن گروه آمینه 5- ASA نیترید شده است (برای مثال به سند غیر ثبت اختراع 3 مراجعه کنید). این ترکیب توسط باکتری های روده ای موجود در روده بزرگ به 5-ASA متابولیزه می شود که حاوی آنزیمی است که گروه آزو را کاهش می دهد. اگرچه SASP در کولیت اولسراتیو موثر بوده است، اما مشکلات مرتبط با واکنش‌های جانبی مختلف، مانند حساسیت مفرط به دارو، ناباروری مردانه، حالت تهوع و سردرد وجود دارد که ناشی از سولفاپیریدین (SP) است که پس از تجزیه SASP ایجاد می‌شود. توسط باکتری های روده (نگاه کنید به .، برای مثال، یک سند غیر ثبت اختراع 3).

علاوه بر این، متیل 5-آمینو-2-(-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی)بنزوات و متیل 2-استوکسی-5-(-D-گلوکوپیرانوسیلامینو)بنزوات که گلیکوزیدهای گلوکز متیل 5-آمینوسالیسیلات هستند، به عنوان سایر پیش داروها شناخته می شوند. حلالیت در آب (به عنوان مثال به اسناد غیر ثبت اختراع 6 و 7 مراجعه کنید). اگرچه ایمنی این ترکیبات ثابت شده است، اما اثر درمانی آنها در کولیت اولسراتیو به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است.

علاوه بر این، گزارش شده است که علاوه بر 5-ASA، یک عامل درمانی مانند دگزامتازون یا پردنیزولون گلیکوزید با گلوکز یا موارد مشابه به عنوان پیش داروی یک ترکیب استروئیدی در درمان کولیت اولسراتیو استفاده می‌شود (به عنوان مثال، Non را ببینید. -سند ثبت اختراع 1). هدف از استفاده از این ترکیب به دست آوردن داروی خاصی است که به روده بزرگ تحویل داده می شود. با این حال، گزارش شده است که پس از تجویز داخل معده به موش، تنها 60٪ از مشتقات گلوکز دگزامتازون به سکوم و تنها 15٪ یا کمتر از مشتقات گلوکز پردنیزولون به سکوم تحویل داده می شود.

همانطور که در بالا گفته شد، در حال حاضر هیچ داروی شناخته شده ای برای درمان کولیت اولسراتیو وجود ندارد که بی خطر باشد، بتواند در مدت زمان طولانی تجویز شود و بتواند به طور موثر 5-ASA، یک عامل درمانی برای کولیت اولسراتیو را به روده بزرگ برساند. به محل ضایعه، با جذب کم یا بدون متابولیسم در معده یا قسمت فوقانی روده کوچک.

[سند ثبت اختراع 1] JP-B-60-501105

[سند غیر ثبت اختراع 1] Folia Pharmacol. Jpn. 104، صص. 447-457 (1994)

[سند غیر ثبت اختراع 2] Folia Pharmacol. Jpn. 104، صص. 303-311 (1994)

[سند غیر ثبت اختراع 3] مجله اسکاندیناوی گاستروانترولوژی، 23، pp. 107-112 (1988)

[سند غیر ثبت اختراع 4] بررسی های پیشرفته تحویل دارو، 7، ص. 143-199 (1991)

[سند غیر ثبت اختراع 5] Yakuri To Chiryo, 22 (Suppl. 10), pp. S2467-2495 (1994)

[سند غیر ثبت اختراع 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), pp. 143-148 (1991)

[سند غیر ثبت اختراع 7] Archiv der Pharmazie An International Journal of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332(9), pp. 321-326 (1999)

افشای اختراع

مشکلاتی که اختراع آنها را حل می کند

هدف از اختراع حاضر ایجاد یک عامل درمانی برای درمان کولیت اولسراتیو است که با آن می‌توان 5-ASA را که به عنوان یک عامل درمانی برای کولیت اولسراتیو استفاده می‌شود، به روده بزرگ و محل ضایعه منتقل کرد. بدون جذب یا متابولیزاسیون آن در معده یا روده باریک فوقانی، و می توان به طور ایمن در یک دوره زمانی طولانی تجویز کرد.

ابزارهایی برای حل مشکلات موجود

در نتیجه تحقیقات گسترده، مخترعان اختراع حاضر ترکیبی را یافته اند که با آن می توان به اهداف فوق دست یافت که موضوع اختراع حاضر است.

اختراع حاضر ممکن است شامل ترکیب، یا ترکیب، یا نمک قابل قبول دارویی آن باشد.

علاوه بر این، اختراع حاضر ممکن است شامل یک ترکیب دارویی حاوی ترکیب، یا ترکیب، یا نمک قابل قبول دارویی آن به عنوان یک ماده فعال، و همچنین یک عامل درمانی برای درمان کولیت اولسراتیو، از جمله ترکیب، ترکیب یا ترکیب (برای سهولت، از این پس به همه آنها به عنوان "ترکیب اختراع حاضر" اشاره می شود) یا یک نمک دارویی قابل قبول آن به عنوان ماده فعال.

از آنجایی که ترکیب اختراع حاضر توسط فلور باکتریایی روده به 5-ASA متابولیزه می شود، هنگام استفاده از ترکیب اختراع حاضر، می توان عوارض جانبی سیستمیک را کاهش داد و تجویز طولانی مدت دوز نسبتاً بالا امکان پذیر می شود.

در زیر تعریفی از اصطلاحات به کار رفته در اختراع حاضر ارائه شده است.

اصطلاح "کولیت اولسراتیو" به التهاب غیراختصاصی کولون با علت ناشناخته اطلاق می شود که عمدتاً غشای مخاطی را تحت تأثیر قرار می دهد و اغلب منجر به ایجاد فرسایش و زخم می شود.

در زیر توضیحات حاضر با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است.

ترکیب اختراع حاضر را می توان به عنوان مثال طبق روش زیر از یک ترکیب شناخته شده یا یک واسطه که به راحتی تهیه می شود تهیه کرد. هنگام تهیه یک ترکیب اختراع حاضر، اگر ماده اولیه حاوی یک جایگزین باشد که ممکن است بر واکنش تأثیر بگذارد، طبق استراتژی کلی، واکنش پس از محافظت از ماده اولیه با یک گروه محافظ مناسب طبق یک روش شناخته شده انجام می شود. علاوه بر این، پس از تکمیل واکنش، گروه محافظ مذکور را می توان با یک روش شناخته شده حذف کرد.

به دست آوردن روش 1

(در فرمول‌های بالا، R1 یک آلکیل خطی یا شاخه‌دار حاوی 1 تا 6 اتم کربن است؛ R2 D-گلوکوپیرانوزیل یا D-galactopyranosyl است (هر گروه هیدروکسیل در R2 ممکن است توسط یک گروه محافظ مانند استیل محافظت شود) و X به معنای اتم هالوژن مانند فلوئور، کلر، برم و ید است).

مرحله ی 1

این مرحله استری کردن یک ترکیب شناخته شده است و می تواند طبق یک روش شناخته شده انجام شود (به سند غیر ثبت اختراع 7 مراجعه کنید). دمای واکنش در محدوده قابل قبول 20 درجه سانتیگراد تا 200 درجه سانتیگراد حفظ می شود. به طور کلی، حلال مورد استفاده در واکنش ممکن است بسته به نوع استر کربوکسیلیک اسید تولید شده متفاوت باشد و نمونه هایی از آن ممکن است شامل الکل هایی مانند متانول و اتانول باشد. نمونه هایی از اسید ممکن است شامل اسیدهای معدنی مانند اسید هیدروکلریک و اسید سولفوریک باشد. زمان واکنش بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده، دمای واکنش متفاوت است و به طور کلی از 1 ساعت تا 72 ساعت متغیر است.

مرحله 2

این مرحله تراکم یک ترکیب با یک ترکیب به دست آمده از هالوژناسیون گلوکز یا گالاکتوز در یک موقعیت آنومریک است که می تواند به خودی خود با یک روش شناخته شده انجام شود (به سند غیر ثبت اختراع 7 مراجعه کنید). این واکنش با وارونگی پیکربندی در حضور یک کاتالیزور رخ می دهد. نمونه هایی از کاتالیزور برای این واکنش ممکن است شامل اکسید نقره (I)، اکسید جیوه (II) و AgOCOR 3 باشد (R3 نشان دهنده آلکیل خطی یا شاخه دار حاوی 1 تا 6 اتم کربن است). به طور کلی حلال مورد استفاده در واکنش تا زمانی که در واکنش شرکت نداشته باشد محدودیت خاصی ندارد و می توان به عنوان نمونه از کینولین نام برد. دمای واکنش در محدوده قابل قبول 0 تا 100 درجه سانتیگراد حفظ می شود. زمان واکنش ممکن است بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده، دمای واکنش و غیره متفاوت باشد و از 1 ساعت تا 72 ساعت متغیر است. علاوه بر این، در صورت تمایل، گروه محافظ برای هر گروه هیدروکسیل در R2 از ترکیب حاصل را می توان با تکنیک های شناخته شده حذف کرد.

علاوه بر این، اگرچه ترکیب ماده اولیه به صورت تجاری در دسترس است، می توان آن را نیز برای مثال با روش زیر تهیه کرد. این واکنش یک واکنش هالوژناسیون در موقعیت آنومریک یک قند مانند گلوکز یا گالاکتوز است و می تواند فی نفسه با روش های شناخته شده انجام شود. نمونه هایی از عامل هالوژنه ممکن است شامل هیدروژن برومید در اسید استیک، اکسی برومید فسفر، اکسی کلرید فسفر و موارد مشابه باشد. به طور کلی، حلال مورد استفاده در واکنش تا زمانی که در واکنش شرکت نمی کند محدود نیست و نمونه هایی از آن ممکن است شامل حلال های حاوی هالوژن مانند متیلن کلرید، کلروفرم و 1،2-دی کلرواتان باشد. دمای واکنش در محدوده قابل قبول 0 تا 100 درجه سانتیگراد حفظ می شود. زمان واکنش ممکن است بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده یا دمای واکنش متفاوت باشد و از 1 ساعت تا 72 ساعت متغیر است.

مرحله 3

این مرحله هیدروژنه کردن ترکیب است و می تواند با تکنیک های شناخته شده فی نفسه انجام شود (به سند غیر ثبت اختراع 7 مراجعه کنید). این واکنش را می توان به عنوان مثال در حضور یک کاتالیزور فلزی در یک حلال مناسب، عموماً در اتمسفر هیدروژن با فشار 1 تا 10 اتمسفر و در دمای 0 تا 100 درجه سانتی گراد انجام داد. نمونه هایی از کاتالیزور فلزی ممکن است به طور کلی شامل پالادیوم روی کربن، پالادیوم سیاه، دی اکسید پلاتین، پلاتین روی کربن و موارد مشابه باشد. انتخاب حلال مورد استفاده در این واکنش تا زمانی که در واکنش دخالت نداشته باشد محدود نیست و نمونه هایی از حلال مناسب ممکن است شامل اترهایی مانند تتراهیدروفوران، 1،4-دیوکسان و 1،2-دی متوکسی اتان، الکل هایی مانند به عنوان متانول و اتانول، آمیدهایی مانند N,N-دی متیل فرمامید و N,N-دی متیل استامید، هیدروکربن هایی مانند بنزن، تولوئن و زایلن و مخلوطی از این حلال ها. زمان واکنش ممکن است بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده در واکنش، دمای واکنش متفاوت باشد و به طور کلی از 1 ساعت تا 48 ساعت متغیر است.

علاوه بر این، در صورت تمایل، در ترکیب حاصل، گروه محافظ برای هر گروه هیدروکسیل در R2 را می توان مطابق با تکنیک های شناخته شده حذف کرد.

مرحله 4

این مرحله هیدرولیز استر کربوکسیلیک اسید ترکیب است و می تواند طبق تکنیک های شناخته شده فی نفسه انجام شود. دمای واکنش در محدوده مناسبی از 0 تا 100 درجه سانتیگراد حفظ می شود. حلال مورد استفاده در این واکنش تا زمانی که در واکنش دخالتی نداشته باشد محدود نیست و نمونه هایی از حلال مناسب ممکن است شامل الکل هایی مانند متانول و اتانول باشد. نمونه هایی از پایه ممکن است شامل بازهای معدنی مانند هیدروکسید سدیم و هیدروکسید پتاسیم باشد. زمان واکنش ممکن است بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده در واکنش یا دمای واکنش متفاوت باشد و به طور کلی از 1 ساعت تا 72 ساعت متغیر است.

علاوه بر این، به عنوان نمونه ای از روش دیگری که برای تهیه ترکیب استفاده می شود، روش دیگری در زیر توضیح داده شده است.

[در فرمول های داده شده، R 1 و R 2 در بالا توضیح داده شده است. X 1 یک اتم هالوژن مانند اتم فلوئور، کلر، برم یا ید را نشان می دهد].

مرحله ی 1

این مرحله یک واکنش استریفیکاسیون یک ترکیب شناخته شده است و می تواند طبق یک روش شناخته شده انجام شود (به سند غیر ثبت اختراع 7 مراجعه کنید). دمای واکنش در محدوده مناسبی از 20 درجه سانتیگراد تا 200 درجه سانتیگراد حفظ می شود. حلال به طور کلی در واکنش ممکن است بسته به نوع استر کربوکسیلیک اسید تولید شده متفاوت باشد و نمونه هایی از آن ممکن است شامل الکل هایی مانند متانول و اتانول باشد. نمونه هایی از اسید ممکن است شامل اسیدهای معدنی مانند اسید هیدروکلریک و اسید سولفوریک باشد. زمان واکنش ممکن است بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده در واکنش یا دمای واکنش متفاوت باشد و به طور کلی از 1 ساعت تا 72 ساعت متغیر است.

مرحله 2

این مرحله واکنش تراکم یک ترکیب با مشتقات گلوکز یا گالاکتوز است و می تواند طبق یک روش شناخته شده فی نفسه انجام شود. در این واکنش، از آنجایی که پیکربندی موقعیت آنومری قابل کنترل نیست، لازم است دیاسترئومر فردی با کروماتوگرافی سیلیکاژل یا موارد مشابه جدا و خالص شود. با استفاده از این روش جداسازی، ترکیباتی با هر دو پیکربندی موقعیت آنومریک (-form و -form) را می توان به دست آورد. نمونه هایی از پایه مورد استفاده در این واکنش عبارتند از 1,5-diazabicyclo-5-nonene, 1,4-diazabicyclooctane و 1,8-diazabicyclo-7-undecene. به طور کلی، حلال مورد استفاده در واکنش تا زمانی که در واکنش دخالت نداشته باشد، محدود نیست و نمونه هایی از آن شامل استونیتریل و دی متیل سولفوکسید است. دمای واکنش در محدوده مناسبی از 0 تا 100 درجه سانتیگراد حفظ می شود. زمان واکنش ممکن است بسته به نوع ماده اولیه مورد استفاده در واکنش، دمای واکنش و غیره متفاوت باشد و به طور کلی از 1 ساعت تا 72 ساعت است. علاوه بر این، در صورت تمایل، در ترکیب حاصل، گروه محافظ برای هر گروه هیدروکسیل در R2 را می توان مطابق با تکنیک های شناخته شده حذف کرد.

ترکیب اختراع حاضر به دست آمده با روش توصیف شده را می توان با استفاده از تکنیک های شناخته شده فی نفسه، مانند غلظت، تبادل حلال، انتقال فاز، استخراج با حلال، کریستالیزاسیون، تبلور مجدد، تقطیر جزئی یا کروماتوگرافی جدا و خالص کرد.

ترکیب این اختراع را می توان به عنوان یک دارو در صورت دریافت استفاده کرد یا می تواند با روشی شناخته شده به نمک قابل قبول دارویی آن تبدیل شود.

اصطلاح "نمک" یک ترکیب اختراع حاضر همانطور که در اینجا استفاده می شود ممکن است شامل یک نمک دارویی قابل قبول باشد، به عنوان مثال، نمک های اسیدهای معدنی مانند اسید کلریدریک، اسید سولفوریک، اسید نیتریک، اسید فسفریک، اسید هیدروفلوئوریک و اسید هیدروبرومیک، نمک ها. اسیدهای آلی مانند اسید استیک، اسید تارتاریک، اسید لاکتیک، اسید سیتریک، اسید فوماریک، اسید مالئیک، اسید سوکسینیک، اسید متان سولفونیک، اسید اتان سولفونیک، اسید بنزن سولفونیک، اسید تولوئن سولفونیک، اسید نفتالین سولفونیک و اسید کامفورسولفونیک و همچنین نمک‌های آلکا یا فلزات قلیایی خاکی مانند سدیم، پتاسیم و کلسیم. نمک اسید هیدروکلریک (هیدروکلراید) ترجیح داده می شود.

هیدروکلراید اختراع حاضر را می توان با تصفیه ترکیب اختراع حاضر با محلول الکلی کلرید هیدروژن یا محلول آن در دی اتیل اتر، و سپس به دست آوردن کریستال های رسوب شده با فیلتراسیون یا در مواردی که کریستال ها رسوب نمی کنند، بدست آورد. با تغلیظ محلول، در نتیجه باعث رسوب کریستال ها، و سپس به دست آوردن کریستال ها، به عنوان مثال، با فیلتراسیون.

همانطور که بعداً در نمونه های تجربی نشان داده خواهد شد، ترکیب اختراع حاضر دارای یک ویژگی قابل توجه است که انتقال آن به پلاسما دشوار است، که در حال حاضر محصولات مبتنی بر 5-ASA موجود ندارند و به دلیل آن 5-ASA، به عنوان ماده فعال، به طور موثر پس از تجویز به مناطق آسیب دیده تحویل داده می شود، یعنی. به داخل سکوم، و به روده بزرگ، به قسمت های پروگزیمال و دیستال روده، و به رکتوم هنگامی که به صورت خوراکی تجویز می شود. در این راستا، ترکیب اختراع حاضر به عنوان یک عامل درمانی برای کولیت اولسراتیو مفید است که بی‌خطر بوده و می‌توان آن را برای مدت طولانی تجویز کرد. به طور خاص، این ترکیب اثر برجسته ای دارد.

در مدل کولیت ناشی از اسید تری نیترو بنزن سولفونیک (TNBS) موش، همانطور که در مثال های مربوطه در زیر توضیح داده خواهد شد، ترکیب اختراع حاضر به طور قابل توجهی امتیازات ضایعه را سرکوب می کند و وزن مرطوب کولون را کاهش می دهد، که نشان دهنده پتانسیل آن به عنوان یک عامل درمانی عالی است. برای کولیت اولسراتیو

با توجه به تجویز ترکیب اختراع حاضر به عنوان یک دارو، ترکیب اختراع حاضر یا نمک قابل قبول دارویی آن را می توان به پستانداران، از جمله انسان، به شکل خود ترکیب یا به شکل یک دارو تجویز کرد. ترکیب دارویی آن حاوی ترکیب در یک حامل غیر سمی و غیر فعال قابل قبول از نظر دارویی، به مقدار، به عنوان مثال، از 0.1٪ تا 99.5٪، ترجیحا از 0.5٪ تا 90٪.

حامل قابل قبول دارویی ممکن است شامل رقیق کننده ها و مواد کمکی به شکل جامد، نیمه جامد یا مایع یا سایر افزودنی های مورد استفاده در فرمولاسیون ترکیبات باشد و حداقل یکی از آنها استفاده می شود. ترکیب دارویی ترجیحاً به شکل دوز تجویز می شود. ترکیب دارویی ممکن است به صورت خوراکی یا تزریقی (به عنوان مثال، از طریق تزریق ترانس رکتال و غیره) تجویز شود. و البته، برای تجویز، از یک فرم دارویی مناسب برای مسیرهای تجویز شده استفاده می شود. به عنوان مثال، تجویز خوراکی ترجیح داده می شود.

دوز ترکیب این اختراع ترجیحاً ممکن است بر اساس وضعیت بیمار و با در نظر گرفتن عواملی مانند سن، وزن بدن، ماهیت و شدت بیماری و مسیر تجویز و به طور کلی میزان مؤثر دارو تنظیم شود. ترکیب این اختراع یا یک نمک دارویی قابل قبول آن بین 10 میلی گرم برای هر بزرگسال تا 10 گرم در هر بزرگسال، ترجیحاً 1 گرم تا 4 گرم برای هر بزرگسال در روز، زمانی که به صورت خوراکی تجویز می شود، است. در برخی موارد، دوز کمتر از محدوده دوز اعلام شده ممکن است کافی باشد، یا ممکن است دوز بیشتر از محدوده ذکر شده مورد نیاز باشد. به طور معمول، دوز روزانه یک بار در روز یا چندین بار، به چندین وعده تقسیم می شود.

برای تجویز خوراکی، ممکن است از یک فرم دوز جامد یا مایع استفاده شود، مانند آماده سازی ذرات، پودر، قرص، قرص با روکش قند، کپسول، گرانول، سوسپانسیون، مایع، شربت، قطره، قرص زیرزبانی، یا سایر اشکال دارویی.

آماده سازی ذرات را می توان با نبولیز کردن یک ترکیب اختراع حاضر یا یک نمک دارویی قابل قبول آن به اندازه ذرات مناسب تهیه کرد.

پودر را می توان با اتمیزه کردن ترکیب اختراع حاضر یا نمک دارویی آن به اندازه ذرات مناسب و سپس مخلوط کردن آن با یک حامل دارویی مانند کربوهیدرات های غذایی مانند نشاسته یا مانیتول یا مانند آن به دست آورد. در صورت نیاز می‌توان از عطرها، مواد نگهدارنده، پخش‌کننده‌ها، رنگ‌ها، طعم‌دهنده‌ها یا موارد مشابه برای مخلوط کردن استفاده کرد.

کپسول را می‌توان با وارد کردن داخل یک پوسته کپسول، مانند کپسول ژلاتین، برای پر کردن آن با ذرات یا پودری که از طریق پاشش، همانطور که در بالا توضیح داده شد، یا دانه‌بندی، پر کرد، که در رابطه با قرص‌ها توضیح داده خواهد شد. بخش مناسب یک روان کننده یا کمک جریان مانند سیلیس کلوئیدی، تالک، استئارات منیزیم، استئارات کلسیم، پلی اتیلن گلیکول جامد ممکن است به پودر اضافه شود و سپس فرآیند پر کردن ممکن است انجام شود. هنگامی که یک عامل تجزیه کننده یا حل کننده مانند کربوکسی متیل سلولز، کلسیم-کربوکسی متیل سلولز، هیدروکسی پروپیل سلولز کم جانشین، سدیم کراس کارملوز، سدیم کربوکسی متیل نشاسته، کربنات کلسیم یا کربنات سدیم اضافه می شود، اثربخشی محصول کپسولی برای آن انتخاب می شود. ممکن است افزایش یابد.

یک قرص را می توان با تهیه مخلوط پودری با یک ماده کمکی، دانه بندی یا کلوخه کردن آن، افزودن ماده تجزیه کننده یا روان کننده به آن و سپس فشرده کردن آن به صورت قرص تهیه کرد. مخلوط پودر را می توان با مخلوط کردن مواد اسپری شده مناسب با رقیق کننده یا پایه فوق بدست آورد و در صورت لزوم در ترکیب با آنها از یک چسب (به عنوان مثال سدیم کربوکسی متیل سلولز، متیل سلولز، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، ژلاتین، پلی وینیل پیرولیدون یا پلی وینیل الکل) استفاده کرد. بازدارنده انحلال (مانند پارافین)، بازجذب (مثلاً نمک چهارتایی)، یا جاذب (مانند بنتونیت، کائولن، دی کلسیم فسفات). مخلوط پودر ممکن است ابتدا با ماده چسبنده مانند شربت، چسب نشاسته، صمغ عربی، محلول سلولز و محلول پلیمر خیس شود و سپس مخلوط، خشک و آسیاب شود. به جای روش دانه بندی پودری که در بالا توضیح داده شد، پس از پردازش در دستگاه فشرده سازی قرص، توده های نیمه تمام به دست آمده برای بدست آوردن گرانول آسیاب می شوند. گرانول های تشکیل شده با افزودن اسید استئاریک، نمک استئارات، تالک، روغن معدنی یا سایر روان کننده ها از چسبیدن به یکدیگر جلوگیری می کنند. مخلوط تیمار شده با روان کننده بیشتر در معرض قرص قرار می گیرد. قرص های بدون پوشش به دست آمده را می توان تحت یک روش پوشش فیلم یا پوشش قند قرار داد.

علاوه بر این، ترکیب اختراع حاضر یا یک نمک دارویی قابل قبول آن را می توان پس از اختلاط با یک حامل غیرفعال مایع، بدون معرفی مراحل دانه بندی و تشکیل توده که در بالا توضیح داده شد، مستقیماً به صورت قرص فشرده کرد. همچنین می توان از یک فیلم محافظ شفاف یا شفاف مانند یک فیلم محافظ پوسته پوسته، یک فیلم پلیمری شکر یا یک فیلم مومی براق استفاده کرد. سایر اشکال خوراکی، مانند محلول، شربت و اکسیر، می توانند به شکل واحد دوز فرموله شوند، به طوری که مقدار معینی حاوی مقدار متناظری از دارو باشد. شربت را می توان با حل کردن یک ترکیب اختراع حاضر یا نمک قابل قبول دارویی آن در محلول آبی با طعم دهنده های مناسب تهیه کرد و اکسیر را می توان با استفاده از یک حامل الکلی غیر سمی تهیه کرد.

در صورت تمایل، واحد دوز خوراکی ممکن است میکروکپسوله شود. مدت طولانی تر و رهایش طولانی تر ماده فعال را می توان با پوشش دادن ترکیب یا با غوطه ور کردن آن در پلیمر، موم یا موارد مشابه به دست آورد.

برای تجویز تزریقی، ممکن است از یک شیاف یا شکل مشابه استفاده شود. برای تجویز از طریق رکتوم، شیافی که با حل کردن یا تعلیق یک ترکیب اختراع حاضر یا یک نمک دارویی قابل قبول آن در یک جامد با نقطه ذوب پایین محلول در آب یا نامحلول در آب مانند پلی اتیلن گلیکول، کره کاکائو، روغن و چربی نیمه سنتتیک تهیه می شود. (به عنوان مثال، Witepsol) ممکن است استفاده شود Witepsol (علامت تجاری ثبت شده))، استرهای بالاتر (به عنوان مثال myristyl palmitate) یا مخلوطی از آنها.

شرح مختصری از نقاشی ها

[شکل 1] شکل 1 تغییر غلظت 5-ASA پلاسما را نشان می دهد. محور عمودی نشان دهنده غلظت 5-ASA پلاسما (ng/mL) و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. دایره های سیاه، الماس های سفید، مثلث های سفید و دایره های سفید به ترتیب نشان دهنده تغییر غلظت 5-ASA پس از تجویز ترکیب، ترکیب، ترکیب و پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) هستند.

[شکل 2] شکل 2 تغییر در مقدار 5-ASA در محتویات سکوم را نشان می دهد. محور عمودی مقدار 5-ASA (% دوز) موجود در محتویات سکوم موش را نشان می دهد و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. دایره های سیاه، دایره های سفید و مثلث های سیاه به ترتیب تغییر در مقدار 5-ASA را پس از تجویز ترکیب، Pentase (علامت تجاری ثبت شده) و 5-ASA نشان می دهند.

[شکل 3] شکل 3 تغییر در مقدار 5-ASA در محتویات روده پروگزیمال را نشان می دهد. محور عمودی مقدار 5-ASA (% دوز) موجود در محتویات روده پروگزیمال موش را نشان می دهد و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. دایره های سیاه، دایره های سفید و مثلث های سیاه به ترتیب تغییر در مقدار 5-ASA را پس از تجویز ترکیب، Pentase (علامت تجاری ثبت شده) و 5-ASA نشان می دهند.

[شکل 4] شکل 4 تغییر در مقدار 5-ASA در محتویات روده دیستال را نشان می دهد. محور عمودی مقدار 5-ASA (% دوز) موجود در محتویات روده دیستال موش را نشان می دهد و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. دایره های سیاه، دایره های سفید و مثلث های سیاه به ترتیب تغییر در مقدار 5-ASA را پس از تجویز ترکیب، Pentase (علامت تجاری ثبت شده) و 5-ASA نشان می دهند.

[شکل 5] شکل 5 تغییر در مقدار 5-ASA در محتویات رکتوم را نشان می دهد. محور عمودی مقدار 5-ASA (% دوز) موجود در محتویات رکتوم موش را نشان می دهد و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. دایره های سیاه، دایره های سفید و مثلث های سیاه به ترتیب تغییر در مقدار 5-ASA را پس از تجویز ترکیب، Pentase (علامت تجاری ثبت شده) و 5-ASA نشان می دهند.

[شکل 6] شکل 6 تغییر غلظت 5-ASA را در بافت کولون نشان می دهد. محور عمودی نشان دهنده غلظت 5-ASA پلاسما (μg/g) موجود در 1 گرم کولون موش است و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. الماس سفید و دایره های سفید به ترتیب نشان دهنده تغییر غلظت 5-ASA پس از تجویز ترکیب و پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) است.

[شکل 7] شکل 7 تغییر غلظت 5-ASA را در بافت رکتوم نشان می دهد. محور عمودی نشان دهنده غلظت 5-ASA (μg/g) موجود در 1 گرم راست روده موش است و محور افقی نشان دهنده زمان (ساعت) است. الماس سفید و دایره های سفید به ترتیب نشان دهنده تغییر غلظت 5-ASA پس از تجویز ترکیب و پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) است.

[شکل 8] شکل 8 اثر درمانی پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) و این ترکیب را در موش های صحرایی مبتلا به کولیت ناشی از TNBS با استفاده از امتیاز رشد ضایعه نشان می دهد. محور عمودی شدت ضایعه را به صورت نقطه ای نشان می دهد و محور افقی دوز هر داروی مورد مطالعه (mg/kg/ هر بار مصرف) را نشان می دهد.

[شکل 9] شکل 9 اثر درمانی پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) و این ترکیب را در موش های صحرایی مبتلا به کولیت ناشی از TNBS نشان می دهد که با وزن مرطوب بافت مربوط به ایجاد کولیت ارزیابی می شود. محور عمودی وزن مرطوب کولون (u) را نشان می دهد و محور افقی دوز هر داروی مورد مطالعه (mg/kg/در هر دوز) را نشان می دهد.

بهترین حالت برای انجام اختراع

اختراع حاضر در زیر با کمک مثال‌های گویا، نمونه‌های آزمایشی و نمونه‌های ترکیبی با جزئیات بیشتری توضیح داده شده است، اما اختراع به این تجسم‌ها محدود نمی‌شود.

مثال 1: اسید 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوئیک

اسید سولفوریک غلیظ به صورت قطره ای به محلول 30 گرم اسید 5 نیتروسالسیلیک در 500 میلی لیتر متانول بی آب اضافه می شود و مخلوط به مدت 2 روز رفلاکس می شود. محلول واکنش تحت فشار کاهش یافته غلیظ شد و با 500 میلی لیتر اتیل استات رقیق شد و سپس 500 میلی لیتر آب دیگر اضافه شد. سپس در حین خنک شدن با یخ، محلول بی کربنات سدیم اشباع شده به آرامی به مخلوط واکنش اضافه می شود تا زمانی که واکنش قلیایی شود (PH 9). رسوب زرد به دست آمده صاف شده و لایه آبی فیلتر با اتیل استات استخراج شد. لایه آلی ترکیب شده با آب و آب نمک شسته شد، سپس روی سولفات منیزیم بدون آب خشک شد و سپس فیلتر شد. سپس حلال برای به دست آوردن 31.26 گرم متیل 5-نیتروسالیسیلات غلیظ می شود.

مرحله 2-1: 2، 3، 4، 6 "-tetra-O-acetyl-D-galactopyranosyl bromide

محلولی از 1،2،3،4،6"-پنتا-O-استیل-β-D-گالاکتوپیرانوز در 500 میلی لیتر متیلن کلراید با یخ و 177.5 گرم از محلول 30٪ هیدروژن برومید خنک می شود. مخلوط واکنش در دمای اتاق به مدت 14 ساعت به هم زده شد و سپس در محلول بی کربنات سدیم اشباع حاوی یخ ریخته شد و لایه آلی با آب نمک اشباع شسته شد و روی سولفات منیزیم بی آب خشک شد و سپس حلال صاف شد. برای بدست آوردن 68.7 گرم از 2"، 3،4،6"-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide غلیظ شد.

مرحله 2-2: متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-α-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به محلولی از 30.55 گرم متیل 5-نیتروسالیسیلات به دست آمده در مرحله 1 و 63.7 گرم از 2،3،4،6"-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl bromide به دست آمده در مرحله 2-1، 35.92 گرم از اکسید نقره به 250 میلی لیتر کینولین اضافه شد و مخلوط به مدت 62 ساعت در دمای اتاق در تاریکی هم زده شد. مخلوط واکنش با 1000 میلی لیتر اتیل استات رقیق شده و سپس از طریق سلیت فیلتر می شود. لایه اتیل استات دو بار با 1000 میلی لیتر 2 نیوتن شسته می شود. اسید هیدروکلریک و به دنبال آن استخراج مضاعف با اتیل استات انجام می شود. لایه آلی ترکیب شده با بی کربنات سدیم اشباع، آب و آب نمک شسته شد، روی سولفات سدیم خشک شد و سپس فیلتر شد. سپس حلال برای به دست آوردن 71.7 گرم متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات غلیظ می شود.

مرحله 2-3: متیل 5-نیترو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

محلول متانول حاوی 10.55 گرم متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات به دست آمده در مرحله 2-2 در دمای 60 درجه سانتیگراد و متوکسید سدیم به آن اضافه می شود. مخلوط به مدت 30 دقیقه هم زده می شود و پس از آن 5.0 گرم Amberlite IRC-50 برای خنثی شدن اضافه می شود. لایه آلی به دست آمده پس از فیلتراسیون برای به دست آوردن 4.90 گرم متیل 5-نیترو-2-(α-D-galactopyranosyloxy)benzoate متمرکز شد.

مرحله 3: متیل 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به محلول 90/4 گرم متیل 5-نیترو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوات که در مرحله 2-3 در 100 میلی لیتر متانول به دست آمده است، 0.49 گرم پالادیوم 10 درصد روی کربن اضافه کنید و احیای کاتالیزوری را در دمای اتاق انجام دهید. در اتمسفر هیدروژنی تحت فشار 1 اتمسفر. پس از 20 ساعت، محلول واکنش برای حذف کاتالیزور فیلتر شد و لایه آلی برای به دست آوردن 4.18 گرم متیل 5-آمینو-2-(α-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات غلیظ شد.

به سوسپانسیون 4.18 گرم متیل 5-آمینو-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoate به دست آمده در مرحله 2-4 در 120 میلی لیتر متانول بی آب، 12.7 میلی لیتر 1N به صورت قطره ای اضافه کنید. محلول هیدروکسید سدیم مخلوط به مدت 16 ساعت در رفلاکس هم زده می شود. محلول واکنش تحت فشار کاهش یافته غلیظ شده و باقیمانده با آب مقطر رقیق می شود. سپس محلول با افزودن 6.4 میلی لیتر 2N خنثی می شود. محلول اسید هیدروکلریک سپس مخلوط غلیظ می شود تا 3.41 گرم از ترکیب مورد نظر به دست آید.

پودر بی رنگ

MS (EI): m/z = 338 +

چرخش: D 20 = -19.84 (C = 1.28، H 2 O)

تجزیه و تحلیل عنصری (C 13 H 17 NO 8)

محاسبه (در%): C - 49.52; N - 5.43; N - 4.44;

یافت شده (در درصد): C - 49.12; N - 5.37; N - 4.38

1H NMR (D2O): 3.74-4.01 (m، 6H، H-2 تا 6)، 5.04 (d، 1H، J 1.2 = 7.4 هرتز، H-1)، 7.30-7.39 (m، 3H، Ph)

مثال 2: اسید 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوئیک

مرحله 1: متیل 2-فلوئورو-5-نیتروبنزوات

محلولی حاوی 12.0 گرم اسید 2-فلوئورو-5-نیتروبنزوئیک، 60 میلی لیتر تتراهیدروفوران بی آب و 60 میکرولیتر دی متیل فرمامید با یخ خنک شد و 9.05 گرم اگزالیل کلرید به صورت قطره ای اضافه شد. پس از اضافه شدن قطره ها، مخلوط به مدت 5 ساعت در دمای اتاق هم زده می شود. 30 میلی لیتر تتراهیدروفوران بی آب و 30 میلی لیتر محلول متانول به صورت قطره ای به محلول واکنش اضافه شد و پس از آن مخلوط به مدت یک شب در دمای اتاق هم زده شد. محلول واکنش تحت فشار کاهش یافته غلیظ و با 240 میلی لیتر اتیل استات رقیق شد. سپس محلول رقیق شده با بی کربنات سدیم آبی 5 درصد و آب نمک شسته و روی سولفات منیزیم بی آب خشک شده و فیلتر شد. سپس حلال غلیظ می شود و 24 میلی لیتر ایزوپروپیل اتر به باقیمانده غلیظ شده اضافه می شود تا باقیمانده حل شود. سپس محلول را تا 5 درجه سانتیگراد سرد می کنند تا کریستال ها رسوب کنند. بلورهای رسوب شده تحت فشار کاهش یافته فیلتر شده و در دمای اتاق و تحت فشار کاهش یافته خشک شدند تا 10.5 گرم متیل 2-فلورو-5-نیتروبنزوات به دست آید.

مرحله 2: متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل--D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به محلولی از 7.13 گرم متیل 2-فلورو-5-نیتروبنزوات به دست آمده در مرحله 1 و 12.50 گرم از 2،3،4،6"-tetra-O-acetyl-D-galactopyranose در 70 میلی لیتر استونیتریل، 4.95 گرم از DBU به صورت قطره ای اضافه شد و مخلوط به مدت 2 ساعت در دمای اتاق هم زده شد. محلول واکنش تحت فشار کاهش یافته غلیظ می شود، با 300 میلی لیتر اتیل استات رقیق می شود، با 150 میلی لیتر 1N شسته می شود. اسید کلریدریک، 150 میلی لیتر بی کربنات سدیم آبی 5 درصد و 150 میلی لیتر آب نمک، روی سولفات منیزیم بی آب خشک شده و فیلتر شده است. سپس حلال غلیظ می شود. کنسانتره با کروماتوگرافی ستونی (Wako Gel (مارک تجاری ثبت شده) C-200 (تولید شده توسط Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، n-هگزان: اتیل استات = 4 تا 1.5) خالص می شود تا 7.51 گرم متیل-5-نیترو به دست آید. -2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل--D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات و 7.92 گرم متیل-5-نیترو-2-(2،3،4 اینچ) 6 اینچ تترا-O-استیل--D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوات.

مرحله 3-1: متیل 5-آمینو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-α-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به محلولی از 7.00 گرم متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات که در مرحله 2-1 در 210 میلی لیتر متانول به دست آمد. 70/0 گرم پالادیوم 10 درصد روی کربن اضافه کنید و احیای کاتالیزوری را در دمای اتاق در اتمسفر هیدروژن تحت فشار 1 اتمسفر انجام دهید. پس از 18 ساعت، محلول واکنش برای حذف کاتالیزور فیلتر شد و لایه آلی غلیظ شد. کنسانتره با کروماتوگرافی ستونی (Wako Gel (مارک تجاری ثبت شده) C-200 (تولید شده توسط Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، n-هگزان: اتیل استات = 3:1 - 3:2) خالص شد تا 5.73 گرم متیل به دست آید. 5-آمینو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات.

مرحله 3-2: متیل 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به 5.52 گرم متیل 5-آمینو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوات به دست آمده در مرحله 3-1 در 100 میلی لیتر تتراهیدروفوران بی آب و متانول بی آب (1:1)، 307 میلی گرم کربنات پتاسیم اضافه شد و مخلوط به مدت 15 ساعت در دمای اتاق هم زده شد. محلول واکنش تحت فشار کاهش یافته تغلیظ شد و کنسانتره با کروماتوگرافی ستونی (ژل واکو (علامت تجاری ثبت شده) C-200 (تولید شده توسط Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، کلروفرم: متانول = 10:1 - 5:1 خالص شد. ) برای به دست آوردن 2.71 گرم متیل 5-آمینو-2-(-D-galactopyranosyloxy)benzoate.

مرحله 4: اسید 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک

به سوسپانسیون 2.00 گرم متیل 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوات که در مرحله 3-2 در 40 میلی لیتر آب به دست آمده است، 6.07 میلی لیتر 1N را به صورت قطره ای اضافه کنید. محلول آبی هیدروکسید سدیم و مخلوط به مدت 2 ساعت در دمای 50 درجه سانتی گراد هم زده شد. محلول واکنش برای حذف مواد نامحلول فیلتر می شود و فیلتر با افزودن 07/6 میلی لیتر 1 نیوتن خنثی می شود. اسید هیدروکلریک. محلول واکنش تحت فشار کاهش یافته غلیظ شد تا 1.34 گرم از ترکیب مورد نظر به دست آید.

پودر کمی زرد

MS (FAB): m/z = 338 +

چرخش: D 20 = 79.37 (C = 1.28، H 2 O)

تجزیه و تحلیل عنصری (C 13 H 17 NO 8 0.8 H 2 O ))

محاسبه (در%): C - 47.36; N - 5.69; N - 4.22;

یافت شده (در درصد): C - 47.20; N - 5.48; N - 4.22

1H NMR (D2O): 3.70-4.10 (m، 6H، H-2 تا 6)، 5.76 (d، 1H، J 1.2 = 3.6 هرتز، H-1)، 7.37-7.40 (m، 3H، Ph)

مثال مرجع 1: 5-Amino-2-(-D-glucopyranosyloxy)benzoic acid

مرحله 1: متیل 5-نیتروسالیسیلات

سنتز طبق روشی که در رابطه با مرحله 1 از مثال 1 شرح داده شده است انجام می شود.

مرحله 2: متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به محلولی از 6.0 گرم متیل 5-نیتروسالیسیلات به دست آمده در مرحله 1 و 18.8 گرم از 2،3،4،6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl bromide در 60 میلی لیتر کینولین، 10.5 گرم اکسید نقره و محلول به مدت 1 ساعت در دمای اتاق به شدت هم زده می شود. محلول واکنش با 300 میلی لیتر اتیل استات رقیق شده و سپس از طریق سلیت فیلتر می شود. لایه اتیل استات دو بار با 2 میلی لیتر 2N شسته می شود. اسید هیدروکلریک و سپس استخراج مضاعف لایه آبی را با استفاده از 300 میلی لیتر اتیل استات انجام دهید. لایه آلی ترکیب شده با بی کربنات سدیم اشباع، آب و آب نمک شسته شد، روی سولفات سدیم خشک شد و سپس فیلتر شد. سپس حلال غلیظ می شود تا 15.63 گرم متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)benzoate به دست آید.

مرحله 3-1: متیل 5-آمینو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-α-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به سوسپانسیون 12.0 گرم متیل 5-نیترو-2-(2،3،4،6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)بنزوات به دست آمده در مرحله 2 در 400 میلی لیتر متانول 4/2 گرم پالادیوم 10 درصد روی کربن اضافه شده و احیای کاتالیزوری در 30 درجه سانتی گراد در اتمسفر هیدروژن تحت فشار 3 اتمسفر انجام می شود. پس از 3 ساعت، از طریق Celite فیلتر کنید. حلال غلیظ می شود تا 11.2 گرم متیل 5-آمینو-2-(2،3،4،6"-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)benzoate به دست آید.

مرحله 3-2: متیل 5-آمینو-2-(-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی)بنزوات

به 16 میلی لیتر محلول تتراهیدروفوران بی آب و متانول (1:1) حاوی 0.68 گرم متیل-5-آمینو-2-(2،3،4،6"-تترا-O-استیل-β-D - گلوکوپیرانوسیلوکسی بنزوات به دست آمده در مرحله 3-1، 37.8 میلی گرم کربنات پتاسیم اضافه می شود و مخلوط به مدت یک شب در دمای اتاق هم زده می شود. 0.14 میلی لیتر 4N به صورت قطره ای به محلول واکنش اضافه می شود. محلول هیدروژن کلرید/استات اتیل و حلال را غلیظ کنید. محصول خام حاصل با استفاده از کروماتوگرافی ستونی سیلیکاژل (Wako Gel (مارک تجاری ثبت شده) C-200 (تولید شده توسط Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)، متیلن کلرید: متانول = 10:1 تا 8:1 و تا 5: 1)، بازده 332 میلی گرم متیل 5-آمینو-2-(-D-glucopyranosyloxy)benzoate.

مرحله 4: 5-آمینو-2-(-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک اسید

به یک سوسپانسیون 100 میلی گرمی متیل 5-آمینو-2-(-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی) بنزوات که در مرحله 3-2 در 3 میلی لیتر متانول به دست آمده است، 0.3 میلی لیتر 1N را به صورت قطره ای اضافه کنید. محلول آبی هیدروکسید سدیم و مخلوط در دمای 50 درجه سانتی گراد هم زده می شود. پس از 5 ساعت، دما به دمای اتاق باز می گردد و حلال تحت فشار کاهش یافته تقطیر می شود. باقیمانده روغنی حاصل را در 1 میلی لیتر آب حل کرده و 0.3 میلی لیتر 1N به صورت قطره ای به آن اضافه می شود. اسید هیدروکلریک، با هم زدن و خنک شدن با یخ. این محلول بیشتر تا حدود 1/3 حجم اولیه خود غلیظ می شود و مواد رسوب داده شده با فیلتراسیون جدا می شود تا 93 میلی گرم از ترکیب مورد نظر به دست آید.

تجزیه و تحلیل عنصری (C 13 H 17 NO 8 0.2H 2 O)

محاسبه (در درصد) C - 48.97; N - 5.50; N - 4.39

یافت شده (در درصد): C - 48.80; N - 5.35; N - 4.31

مثال آزمایش 1: تعیین غلظت 5-ASA در پلاسما

موش‌های صحرایی نر 7 هفته‌ای SD به صورت داخل وریدی 5-ASA به عنوان داروی مورد مطالعه و به صورت خوراکی Compound، Compound، Compound یا Pentaza با دوز 50 mg/kg به عنوان 5-ASA تجویز شدند. غلظت پلاسمایی 5-ASA با استفاده از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) تعیین می شود. در مورد پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) از گرانول های به دست آمده از اسپری قرص پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) استفاده می شود.

نتایج به دست آمده در جدول نشان داده شده است.

جدول مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس سطوح 5-ASA در پلاسمای موش صحرایی
ترکیب	روش اجرا	دوز (50 میلی گرم بر کیلوگرم)	زمان دستیابی به حداکثر غلظت پلاسما (Tmax) (ساعت)	حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) (ng/ml)	مساحت زیر منحنی غلظت (AUC) (ng h/ml)	فراهمی زیستی 1) (DB) (در%)
5-بپرسید	IV	1	-	-	1417	-
پنتاسا	شفاهی	50	2	4958	10441	15
ترکیب	شفاهی	50	0,5	435	1504	2
ترکیب	شفاهی	50	8	160	571	0,8
ترکیب	شفاهی	50	1	1962	4235	6
n = 2-3 1) (AUC پس از تجویز خوراکی هر ترکیب آزمایشی / AUC پس از تجویز داخل وریدی 5-ASA) × (مقدار 5-ASA داخل وریدی تجویز شده / مقدار خوراکی تجویز شده هر ترکیب آزمایشی) × 100

از داده های بالا مشخص است که 5-ASA در پلاسما با غلظت نسبتاً بالا پس از تجویز خوراکی Pentaza (علامت تجاری ثبت شده) شناسایی می شود (شکل 1 را ببینید)، که نشان می دهد 5-ASA از قسمت تجویز شده آزاد می شود. پنتازا در قسمت بالایی روده کوچک در محل جذب.

از سوی دیگر، غلظت پلاسمایی 5-ASA پس از تجویز خوراکی ترکیب، ترکیب و ترکیب، که هر کدام یک گلیکوزید 5-ASA است، در مقایسه با غلظت پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) پایین باقی می ماند (شکل 1 را ببینید). علاوه بر این، در مورد تجویز ترکیب یا ترکیب، غلظت 5-ASA در پلاسما در مقایسه با تجویز ترکیب، زمانی که غلظت های پایین 5-ASA تشخیص داده می شود، پایین می ماند (شکل 1 را ببینید). فراهمی زیستی 5-ASA (جدول را ببینید) پس از تجویز خوراکی ترکیب، ترکیب، ترکیب و پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) به ترتیب 2، 0.8، 6 و 15 درصد محاسبه شد. یعنی ترکیب، ترکیب و ترکیب در مقایسه با پنتاز، میزان جذب کمتری از دستگاه گوارش دارند. بنابراین، ترکیب، ترکیب و ترکیب دارای ارزش فراهمی زیستی نسبتاً پایینی هستند.

دلیل احتمالی این امر این است که ترکیب و ترکیب بر خلاف ترکیب به راحتی در معده و روده کوچک هیدرولیز نمی شوند و از این نظر منجر به تشکیل 5-ASA در معده و روده کوچک فوقانی نمی شوند. .

مثال تست 2: تغییر در غلظت 5-ASA در محتویات دستگاه گوارش

به موش‌های صحرایی نر 7 هفته‌ای ترکیب خوراکی پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌عنوان 5-ASA تجویز می‌شود و سپس محتویات سکوم، کولون پروگزیمال، کولون دیستال و رکتوم همگن شده و سانتریفیوژ می‌شوند. . سپس با استفاده از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) مقدار 5-ASA در مکان های مناسب در کولون تعیین می شود. برای پنتازا (علامت تجاری ثبت شده)، گرانول های به دست آمده از اسپری قرص پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود.

نتایج به دست آمده در شکل 2 - 5 نشان داده شده است.

در مرحله بعد، ترکیب و پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم به عنوان 5-ASA به صورت خوراکی تجویز می شود و کولون و رکتوم همگن شده و سانتریفیوژ می شوند. سپس غلظت 5-ASA در بافت کولون و رکتوم با استفاده از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC) تعیین می شود. برای پنتازا (علامت تجاری ثبت شده)، گرانول های به دست آمده از اسپری قرص پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) برای تجزیه و تحلیل استفاده می شود.

نتایج به دست آمده در شکل 6 و 7 نشان داده شده است.

در مورد تجویز این ترکیب، غلظت 5-ASA در بافت کولون و بافت رکتوم نیز بیشتر از نوع تجویز پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) بود (شکل 6 و شکل 7 را ببینید).

نتایج آزمایش مثال 1 تأیید می کند که ترکیب و ترکیب به سرعت در معده و روده کوچک هیدرولیز نمی شوند، 5-ASA در معده و روده کوچک فوقانی تشکیل نمی دهند و به مقدار کمی از دستگاه گوارش جذب می شوند.

همچنین از نتایج آزمایش مثال 2 به نظر می رسد که ترکیب و ترکیب به محل ضایعه در کولون تحویل داده می شوند و توسط باکتری های روده به 5-ASA متابولیزه می شوند. به طور خاص، در مورد ترکیب، 5-ASA که در کولیت اولسراتیو موثر است، در غلظت های بالا در نواحی مربوطه روده بزرگ یافت می شود.

مثال آزمایشی 3: مطالعه تأثیر این ترکیب بر کولیت ناشی از اسید تری نیتروبنزن سولفونیک در موش صحرایی (که از این پس به اختصار TNBS نامیده می شود)

در موش های ماده SD، پس از 24 ساعت ناشتا، محلول آبی TNBS/50% اتانول (30 میلی گرم/0.25 میلی لیتر در موش) با استفاده از گاواژ خوراکی تحت پنتوباربیتال به کولون در فاصله 8 سانتی متری از مقعد تزریق شد. بیهوشی برای القای کولیت برای القای کولیت. 3 روز پس از تجویز TNBS، کولون بریده شده و وزن کولون در حالت خام با وزن کردن در فاصله 8 سانتی متری از مقعد تعیین می شود. درجه توسعه کولیت با استفاده از یک سیستم امتیازدهی بر اساس روش Wallas و همکاران ارزیابی می شود. (Wallace et al., Gastroenterology, 96, 29-36 (1989)). ترکیبات آزمایش به صورت خوراکی دو بار در روز تجویز شدند: پنتازا (علامت تجاری ثبت شده) در دوزهای 30 میلی گرم بر کیلوگرم و 100 میلی گرم بر کیلوگرم و ترکیب در دوزهای 61.8 میلی گرم بر کیلوگرم و 205.9 میلی گرم بر کیلوگرم (محاسبه شده با 30 میلی گرم بر کیلوگرم و 100 mg/kg 5-ASA) (در روز تجویز TNBS، یک بار در روز 4 ساعت قبل از تجویز TNBS تجویز می شود). پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) به شکل گرانول به دست آمده از اسپری قرص پنتاز (علامت تجاری ثبت شده) تجویز می شود.

نتایج به دست آمده در شکل 8 و 9 نشان داده شده است.

این ترکیب در صورت استفاده با دوز 61.8 میلی گرم بر کیلوگرم (که مربوط به 30 میلی گرم بر کیلوگرم 5-ASA است) به طور قابل توجهی درجه آسیب را کاهش می دهد (طبق سیستم امتیازدهی) و به طور قابل توجهی از افزایش وزن مرطوب کولون در یک وزن جلوگیری می کند. دوز mg/kg 205.9 (مرتبط با mg/kg 100 5-ASA) (شکل های 8 و 9 را ببینید). در حالی که Pentaza (علامت تجاری ثبت شده) اثر واضحی بر شدت ضایعه (همانطور که ارزیابی شد) یا سطح افزایش وزن مرطوب روده بزرگ نشان نمی دهد.

نمونه تهیه ترکیب 1: فرم پودری دارو (برای مصرف داخلی)

250 میلی گرم ترکیب، 63.5 گرم نشاسته ذرت و 17.5 گرم سلولز کریستالی به بستر سیال گرانول/خشک کن وارد شده و با 175 میلی لیتر محلول آبی 10 درصد پلی وینیل الکل برای دانه بندی اسپری می شود. سپس استئارات منیزیم (4/0 درصد حجمی) به این لایه اضافه می شود تا پودر 700 میلی گرمی حاوی 500 میلی گرم از این ترکیب به دست آید.

نمونه ای از آماده سازی ترکیب 2: قرص (آماده سازی برای استفاده داخلی)

مخلوط پودری از 400 گرم ترکیب، 153 گرم نشاسته ذرت و 42 گرم سلولز کریستالی با استفاده از گرانولاتور خشک فشرده شده و به صورت گرانول اسپری می شود. سپس استئارات منیزیم (8/0 درصد حجمی) به مخلوط اضافه می شود و مخلوط به صورت قرص هایی به وزن 600 میلی گرم و قطر 11 میلی متر در می آید و به این ترتیب قرص هایی به دست می آید که هر کدام حاوی 400 میلی گرم از این ترکیب هستند.

نمونه آماده سازی ترکیب 3: کپسول (برای استفاده داخلی)

مخلوط پودری از 250 گرم ترکیب، 222.5 گرم هیدروژن سولفات کلسیم بی آب و 25 گرم سدیم کراسکارملوز با استفاده از گرانولاتور خشک فشرده شده و به صورت گرانول اسپری می شود. سپس استئارات منیزیم (5/0 درصد حجمی) به مخلوط مذکور اضافه شده و 500 میلی گرم از مخلوط در کپسول سخت شماره پر می شود. 0، در نتیجه یک کپسول حاوی 250 میلی گرم از این ترکیب بدست می آید.

نمونه آماده سازی ترکیب 4: گرانول های استوانه ای (آماده سازی برای استفاده داخلی)

375 گرم از ترکیب، 85 گرم نشاسته ذرت و 25 گرم سلولز کریستالی به خمیر گیر وارد شده و 125 میلی لیتر از محلول آبی 12 درصد پلی وینیل الکل اضافه شده و مخلوط مخلوط می شود. سپس مواد خمیر شده از طریق یک اکسترودر قالب گیری مجهز به غربال با سوراخ هایی به قطر 0.7 میلی متر اکسترود می شود. مواد اکسترود شده را خشک کرده و الک می کنند تا گلوله هایی به وزن 1000 میلی گرم به دست آید که هر کدام حاوی 750 میلی گرم از این ترکیب است.

نمونه آماده سازی ترکیب 5: گرانول های روکش کروی (آماده سازی برای استفاده داخلی)

200 میلی گرم nonpareil (24-32 mesh) به یک پوشش گرانوله بستر سیال مجهز به سانتریفیوژ وارد می شود و در حالی که محلول آبی 8٪ هیدروکسی پروپیل سلولز (در 50٪ اتانول) پاشیده می شود، مخلوط پودری 500 گرم را به آرامی اضافه می کنیم. ترکیب، 170 گرم نشاسته ذرت و 40 گرم هیدروکسی پروپیل سلولز کم جایگزین برای دانه بندی و گرانول های حاصل خشک می شوند تا تقریباً 900 گرم پایه گرانول کروی تشکیل شود.

سپس 400 گرم از پایه گرانول کروی مذکور به بستر سیال گرانول/خشک کن وارد شده و 250 میلی لیتر محلول آبی حاوی 12.5 گرم هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، 2.5 گرم پروپیلن گلیکول و 1.7 گرم اکسید تیتانیوم برای اسپری کردن به دست می آید. یک گرانول کروی پوشش داده شده با پوسته به وزن 1000 میلی گرم که هر کدام حاوی 500 میلی گرم از این ترکیب است.

کاربرد صنعتی

ترکیب اختراع حاضر دارای خواص خاصی برای رساندن موثر 5-ASA، که به عنوان یک عامل درمانی برای کولیت اولسراتیو استفاده می شود، به طور مستقیم به روده بزرگ، محل عمل آن، بدون اجازه انتقال 5-ASA به پلاسما، دارد. به عبارت دیگر، در این حالت می توان عوارض سیستمیک را کاهش داد و بر این اساس، دوز مورد نیاز برای به دست آوردن حداکثر اثر درمانی را افزایش داد.

مطالبه

1. 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوئیک اسید یا 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوئیک اسید یا نمک قابل قبول دارویی آن.

2. یک ترکیب دارویی دارای اثر درمانی برای کولیت اولسراتیو، شامل 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوئیک اسید یا 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی)بنزوئیک اسید یا از نظر دارویی قابل قبول نمک آن و یک حامل قابل قبول از نظر دارویی.

3. یک عامل درمانی برای استفاده در کولیت اولسراتیو، شامل 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک اسید، 5-آمینو-2-(-D-گالاکتوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک اسید یا 5-آمینو-2 به عنوان یک ماده فعال ماده - (-D-گلوکوپیرانوسیلوکسی) بنزوئیک اسید یا نمک قابل قبول دارویی آن.

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

M.V. شاپینا، دکتری، I.L. خلیفه، دکتر، استاد

مرکز علمی دولتی کولوپروکتولوژی به نام. A.N. وزارت بهداشت ریژیخ روسیه، مسکو

استفاده از داروهای 5 آمینوسالیسیلیک اسید برای درمان کولیت اولسراتیو

در حالت های دوز مختلف

5-داروهای ASA پایه اصلی درمان کولیت اولسراتیو هستند. امروزه در بازار داروهای 5-ASA موجود برای درمان کولیت اولسراتیو، اشکال دارویی زیادی وجود دارد که در پوسته، روش تحویل ماده فعال و رژیم های دوز دارو متفاوت است. هدف از این بررسی مقایسه این فرم ها با توجه به پارامترهای اصلی: اثربخشی، ایمنی و پایبندی به درمان است.

کلمات کلیدی: کولیت اولسراتیو، اسید 5-آمینو سالیسیلیک، رژیم دوز، مزالازین. M.V. شاپینا، دکترای پزشکی، I.L. خلیف، دکتر، پروفسور.

مرکز علمی دولتی کولوپروکتولوژی آنها. A. N. مو قرمزها وزارت بهداشت روسیه، مسکو استفاده از اسید آمینوسالیسیلیک 5 برای درمان کولیت اولسراتیو در دوزهای مختلف آماده سازی 5-ASA خط اول درمان کولیت اولسراتیو (UC) است. امروزه در بازار داروهای 5-ASA موجود برای درمان UC، اشکال دارویی زیادی وجود دارد که از نظر پوشش، روش تحویل ماده فعال و رژیم های دوز دارو متفاوت است. هدف از این بررسی، مقایسه این اشکال دارویی با پارامترهای اصلی است: کارایی، ایمنی و پایبندی به درمان.

کلمات کلیدی: کولیت اولسراتیو، اسید 5-آمینو سالیسیلیک، رژیم دوز، مزالازین.

5-داروهای ASA در دیدگاه تاریخی

در دیدگاه تاریخی، تلاش برای درمان بیماری های التهابی روده برای مدت طولانی انجام شده است. اما دوران درمان موفقیت آمیز کولیت اولسراتیو (UC) با ظهور سولفاسالازین آغاز شد که توسط نانا شوارتز در سال 1942 ساخته شد. سولفاسالازین شامل 5-آمینو سالیسیلیک اسید (5-ASA) است که از طریق یک پیوند دیازو به سولفاپیریدین متصل شده است. این پیوند به آسانی توسط آزوردوکتازهای باکتریایی در روده بزرگ شکسته می شود تا دو جزء تولید شود. مشخص شده است که مزالازین جزء فعال درمانی است، در حالی که سولفاپیریدین که عمدتاً در خون جذب می شود، تنها به عنوان یک مولکول حامل عمل می کند.

دادن 5-ASA به بیماران، بدون پوشش یا بدون اتصال به مولکول حامل، نشان داده است که مزالازین به آسانی در قسمت فوقانی روده کوچک جذب می شود و نمی تواند در غلظت های درمانی به روده بزرگ برسد. اتصال به مولکول سولفاپیریدین تا حد زیادی در برابر جذب زودرس مقاومت می کند و بنابراین می تواند به عنوان یک سیستم تحویلی عمل کند که 5-ASA را به مناطق آسیب دیده روده بزرگ می رساند. علیرغم این واقعیت که استفاده از کورتیکواستروئیدها در مقایسه با 5-ASA اثر بالینی بارزتری دارد، استفاده از داروهای هورمونی به دلیل ایجاد عوارض جانبی شدید در زمان محدود است. دقیقاً این مشکل ظاهر شد

معرفی داروهای 5-ASA که در کارآزمایی‌های بالینی نه تنها برای القای بهبودی، بلکه مهم‌تر از آن، برای حفظ آن برای مدت طولانی نیز مؤثر بوده است.

با این حال، علیرغم پیشرفت قابل توجهی در درمان UC، حدود 30٪ از بیماران دریافت کننده سولفاسالازین عوارض جانبی مانند لکوپنی همراه با آگرانولوسیتوز، ضایعات پوستی سمی-آلرژیک، اختلال عملکرد کلیه، پانکراتیت، ناباروری در مردان و غیره را تجربه کردند. علت اصلی تعداد زیادی از عوارض جانبی مولکول سولفاپیریدین بود که سمیت آن قبلاً ثابت شده بود. در همان زمان، برخی از عوارض جانبی وابسته به دوز دارو بود که به طور قابل توجهی گزینه های درمانی را محدود کرد. بیش از 10 سال تحقیق برای یافتن و بهبود سیستم های تحویل جایگزین برای 5-ASA مورد نیاز بود.

مشکل سمیت با ایجاد آماده سازی 5-ASA بدون سولفاپیریدین در مولکول مزالازین حل شد. مانند سولفاسالازین، این داروها در قسمت فوقانی دستگاه گوارش (GI) ضعیف جذب می شوند اما به راحتی توسط فلور روده در قسمت پایین روده متابولیزه می شوند. اثربخشی و ایمنی آماده سازی 5-ASA در مطالعات بالینی متعددی ارزیابی شده است که اثربخشی بالینی و ایمنی مزالازین را ثابت کرده است، علیرغم اینکه تعدادی از مطالعات قدرت آماری کافی برای نتیجه گیری قطعی نداشتند. بررسی های سیستماتیک نشان داده است که شفاهی

5-ASA در دوزهای 2 گرم در روز یا بیشتر از دارونما موثرتر است. بنابراین، آنها به اندازه سولفاسالازین موثر هستند، و شاید برتر از آن، اما بدون عوارض جانبی آن.

انواع اشکال دارویی 5-ASA

اشکال مختلفی از آماده سازی 5-ASA وجود دارد - برای درمان سیستمیک (داروهایی که به صورت خوراکی مصرف می شوند) و برای درمان موضعی (داروهایی که مستقیماً در روده بزرگ تجویز می شوند). از جمله آماده سازی های 5-ASA برای درمان موضعی، شیاف ها (اثر آنها فقط به راست روده گسترش می یابد)، فوم (برای درمان التهاب در رکتوم و کولون سیگموئید) و میکروتنقیه (رسیدن به خم شدن سمت چپ روده بزرگ). تمام داروهای درمان موضعی برای ضایعات کولون دیستال یا ضایعات سمت چپ تجویز می شوند. درمان سیستمیک با داروهای 5-ASA در بیماران مبتلا به ضایعات گسترده کولون انجام می شود (خط اول درمان برای UC کل و سمت چپ، خط دوم درمان برای پروکتیت). در حال حاضر، اشکال خوراکی مختلفی برای انتقال مزالازین به کولون وجود دارد: انتشار تاخیری (طولانی) و فوری (غیر طولانی) 5-ASA. پوشش داده شده با غشای روده ای و نیمه تراوا (رهاسازی وابسته به زمان 5-ASA). وظیفه اصلی اشکال خوراکی رساندن حداکثر مقدار ماده فعال به نواحی ملتهب روده بزرگ است، زیرا بهبودی UC به طور مستقیم به غلظت 5-ASA در مخاط روده بزرگ (COTC) بستگی دارد (شکل 1).

اشکال غیر توسعه یافته 5-ASA شامل قرص های سالوفالک، آساکول و مساکول می باشد. برای جلوگیری از از دست دادن مزالازین در دستگاه گوارش فوقانی، این داروها دارای پوشش روده ای هستند که در سطوح مختلف pH حل می شوند. قرص های سالوفالک با پوششی متشکل از EuCgadi L - رزینی که در pH بالای 6 حل می شود، پوشانده شده اند. پوسته داروی Asakol از EuSgadk S تشکیل شده است، رزینی که در pH بالای 7 حل می شود. ترکیب پوسته دارویی Mesacol شامل EuSgadk S و EuSgadk L است.

شکل 1. بهبودی UC مستقیماً به غلظت بستگی دارد

5- در SOTC بپرسید

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

بیماران مبتلا به بهبود آندوسکوپی UC (48 نفر)

بیماران بدون بهبود آندوسکوپی UC (n = 25)

شکل 2. داروهایی با آزادسازی وابسته به pH

بالاترین غلظت 5-ASA را در ناحیه التهاب در UC فراهم می کند

آزادسازی وابسته به pH -2.4 گرم در روز (n=73)

پیش داروها - سولفاسالازین با رهش تاخیری - 3.0 گرم در روز (18=n) مستقل از pH -3.0 گرم در روز (11=n)

در جستجوی حداکثر اثر درمانی در لومن روده بزرگ، آماده سازی مزالازین به طور مداوم تکامل یافته است، اشکال دوز جدیدی ظاهر شده است که افزایش مداوم اثربخشی درمان UC را فراهم می کند. مدرن ترین اشکال آزادسازی طولانی مدت مزالازین در نظر گرفته شده است. اینها عبارتند از پنتاسا، قرص و گرانول، سالوفالک، گرانول، مزاوانت، قرص.

پنتاسا از میکروگرانول های 5-ASA تشکیل شده است که پس از مصرف خوراکی، هم قرص ها و هم گرانول های دارو در آن متلاشی می شوند. میکروبیدها با یک غشای اتیل سلولز نیمه تراوا پوشیده شده اند که برای رهاسازی کنترل شده طراحی شده است که از دوازدهه شروع می شود و تا مناطق آسیب دیده روده دیستال ادامه می یابد. با این حال، با انتشار زودهنگام 5-ASA در روده کوچک، خطر کاهش غلظت آن در SOT افزایش می یابد. بنابراین، به دلیل شروع زودهنگام ترشح، حدود 30-50٪ از دوز تجویز شده پنتاسا در روده کوچک جذب می شود. فرمولاسیون های آزادسازی وابسته به pH نشان داده شده است که غلظت های بالاتری از مزالازین را در مخاط روده بزرگ در مقایسه با سایر اشکال 5-ASA فراهم می کند (شکل 2).

بنابراین، یک جایگزین برای اشکال مرسوم مزالازین، استفاده از داروهایی است که می تواند سطوح قابل توجهی از 5-ASA را در دیستال کولون فراهم کند. اشکال جدید مزالازین بسیار مؤثر هستند - گرانول های 5-ASA و مزالازین MMX (Mezavant) که نسبت به 5-ASA معمولی در UC دیستال برتری دارند.

سالوفالک، گرانول، یک آماده سازی آهسته رهش 5-ASA است که با Eudragit L. پوشانده شده است. Mesalazine MMX (Mezavant) از فناوری MuLti Matrix System (MMX®) (یک علامت تجاری ثبت شده Cosmo Technologies Limited) برای کاهش سرعت انتشار مزالازین و اطمینان از تحویل ماده فعال به روده بزرگ استفاده می کند. در حالی که سایر داروهای خوراکی

انگل‌های 5-ASA مزالازین را در لومن روده بزرگ آزاد می‌کنند، سیستم چند ماتریکسی Mezavant اثر چسبندگی دارد که به دلیل آن 5-ASA به دیواره روده بزرگ می‌چسبد که باعث ایجاد غلظت بالایی از کولون می‌شود. مزالازین در روده بزرگ در سرتاسر کولون، از جمله رکتوم (شکل 3).

5-داروهای ASA درمان اساسی است که برای همه بیماران مبتلا به UC ضروری است. از آنجایی که درمان کامل بیماران مبتلا به UC تنها با برداشتن بستر بیماری (کولپروککتومی) حاصل می شود، پس از دستیابی به بهبودی، بیمار جراحی نشده باید تحت درمان نگهدارنده (ضد عود) ثابت بماند، که اساس آن، به عنوان یک قاعده ، 5-ASA است. این داروها هم برای القا و هم برای حفظ بهبودی استفاده می شوند.

القای بهبود YAC

هدف درمان UC دستیابی و حفظ بهبودی بدون استروئید (قطع مصرف کورتیکواستروئیدها در عرض 12 هفته پس از شروع درمان)، جلوگیری از عوارض UC، جلوگیری از جراحی و در صورت پیشرفت روند و همچنین توسعه زندگی است. عوارض تهدید کننده، تجویز به موقع درمان جراحی.

بر اساس اجماع اروپایی ECCO و دستورالعمل‌های بالینی روسیه برای تشخیص و درمان کولیت اولسراتیو، نشانه‌های درمان سیستمیک با داروهای 5-ASA، ضایعات سمت چپ یا کل کولون با شدت خفیف تا متوسط ​​است. برای القای بهبودی، 2.4-4.8 گرم مزالازین (بسته به فعالیت آندوسکوپی) در روز به صورت خوراکی همراه با درمان موضعی با داروهای 5-ASA یا گلوکوکورتیکواستروئیدهای موضعی برای حداقل 37-45 روز طبق اجماع ECCO تجویز می شود. متخصصان روسی توصیه می کنند در صورتی که پس از 2 هفته پاسخ مثبت حاصل شد، درمان را تا 6 تا 8 هفته ادامه دهید.

هدف از درمان دستیابی به بهبودی بالینی و آندوسکوپی UC است. پس از دستیابی به بهبودی آندوسکوپی که باید تحت نظر باشد، باید به درمان نگهدارنده روی بیاورید (شکل 4). در طول مدیریت بیمار، ارزیابی غیر تهاجمی بهبود غشای مخاطی (بهبود آندوسکوپی، کفایت درمان نگهدارنده) امکان پذیر است - غلظت کالپروتکتین مدفوع را حداقل هر 3 ماه یک بار مطالعه کنید.

حفظ بهبودی YAC

داروهای 5-ASA خط اول درمان نگهدارنده در بیمارانی است که به مزالازین یا استروئیدها (خوراکی یا رکتوم) پاسخ داده اند.

برای بیمارانی که در طول درمان با داروهای 5-ASA به بهبودی کولیت اولسراتیو دست یافته‌اند، دوز خوراکی دارو پس از دریافت پاسخ بالینی، می‌تواند به دوز نگهدارنده 2.0 گرم در روز کاهش یابد. برای تجویز رکتال - 3 گرم در هفته در دوزهای منقسم. طبق دستورالعمل های بالینی روسیه، برای درمان نگهدارنده مزالازین (5-ASA) به صورت خوراکی 1.2-2.4 گرم در روز تجویز می شود. علاوه بر این، تجویز رکتال مزالازین 1-2 گرم سه بار در هفته توصیه می شود. با این حال، دوزها را می توان به صورت جداگانه تنظیم کرد، زیرا در برخی موارد دوزهای نگهدارنده بالاتر 5-ASA ضروری است.

بر اساس اجماع اروپایی ECCO، تجویز دوزهای خوراکی 5-ASA کمتر از 2.0 گرم در روز برای حفظ بهبودی توصیه نمی شود، حتی اگر دوزهای کمتر 5-ASA در دستورالعمل استفاده پزشکی داروها ذکر شده باشد. تجویز 5-ASA در دوزهای کمتر از حد توصیه شده یا کاهش داوطلبانه آنها توسط بیمار با احتمال بالا می تواند منجر به شکست بهبودی بالینی شود.

پوسته پلیمری مقاوم در برابر محیط معده، در pH 6.8 در ایلئوم انتهایی شروع به حل شدن می کند.

ماتریکس آبدوست با محتویات روده تعامل می کند و یک توده ژل مانند چسبناک تشکیل می دهد و توزیع یکنواخت طولانی مدت 5-ASA را در کل روده تضمین می کند.

ماتریکس چربی دوست چسبندگی مزالازین به مخاط روده را تضمین می کند و حفظ می کند.

غلظت بالای 5-ASA در کل روده بزرگ، از جمله رکتوم

شکل 4. تصویر آندوسکوپی UC

تصویر آندوسکوپی UC، درجه متوسط ​​​​فعالیت فرآیند التهابی

تصویر آندوسکوپی UC،

حداقل درجه فعالیت فرآیند التهابی

تصویر آندوسکوپی التهاب قبلی

بهبود آندوسکوپی UC

عکس ها متعلق به موسسه بودجه ایالت فدرال "GNTsK im. A.N. ریژیخ" از وزارت بهداشت روسیه

در مواردی که بهبودی در طول درمان با داروهای 5-ASA با دوز 4.0-4.8 گرم در روز حاصل می شود و با تغییر به درمان نگهدارنده در دوزهای پایین تر، تشدید بیماری رخ می دهد، توصیه می شود درمان نگهدارنده مداوم با دوزهای پایین تر انجام شود. داروهای 5-ASA در دوز درمانی 4.0-4.8 گرم در روز.

داروهای 5-ASA برای حفظ بهبودی نیز زمانی تجویز می شوند که بهبودی با کمک گلوکوکورتیکواستروئیدها (GCS) حاصل شود. در این مورد، داروهای 5-ASA در برابر پس زمینه کاهش دوز سیستمیک تجویز می شود.

کورتیکواستروئیدها، زمانی که دوز روزانه آنها به 40-45 میلی گرم، معادل پردنیزولون می رسد. به ویژه باید توجه داشت که GCS نمی تواند به عنوان درمان نگهدارنده استفاده شود، بنابراین، پس از 3 ماه از درمان، استفاده از GCS باید با حفظ درمان پایه 5-ASA قطع شود.

آماده سازی 5-ASA برای استفاده روزانه، تقسیم دوز روزانه به چند دوز یا مصرف یک بار در روز (مانند داروی Mezavant با سیستم تحویل MMX® mesalazine) تجویز می شود. با توجه به توصیه های فعلی، استفاده از 5-ASA یک بار در روز برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به UC ارجح است.

توصیه می شود که درمان نگهدارنده UC سمت چپ و کل با ترکیبی از اشکال خوراکی و رکتوم 5-ASA انجام شود. در برخی موارد، انجام تک‌تراپی با فرم چند ماتریکسی مزالازین (دارو Mezavant) ممکن است، در صورت استفاده، غلظت کافی از 5-ASA در کل روده بزرگ، از جمله رکتوم مشاهده می‌شود (شکل 5). ثابت شده است که استفاده طولانی مدت از مزالازین MMX به عنوان تک درمانی از نظر اثربخشی بالینی با استفاده از درمان ترکیبی (ترکیبی از اشکال خوراکی و رکتوم 5-ASA) برای درمان اشکال دیستال UC قابل مقایسه است. در برخی از بیماران مبتلا به التهاب شدید قسمت های دیستال، ممکن است پاسخ ناکافی مشاهده شود، بنابراین برای افزایش غلظت 5-ASA در مخاط رکتوم، فرم رکتال 5-ASA باید به این فرم خوراکی اضافه شود. مهم است که حذف شود که کاهش پاسخ به تک درمانی به دلیل عدم پایبندی به درمان نبوده است.

بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو باید در طول زندگی خود مراقبت های حمایتی مداوم دریافت کنند (به عنوان جایگزینی برای کولپروککتومی). با درمان کافی ضد عود، می توان از تشدید در نیمی از بیماران به مدت 5 سال و در 20 درصد از بیماران به مدت 10 سال جلوگیری کرد.

شکل 5. MMX® توزیع یکنواخت مزالازین را در کل روده تضمین می کند

(SoZD Etomacfl

رکتوم -- کولون سیگموئید

گاما سینتی گرافی 1 قرص مزاوانت 1.2 گرم

مقایسه رژیم های دوز مختلف داروهای 5-ASA برای القای بهبودی

بهره وری

دو مطالعه اثربخشی رژیم‌های مزالازین تک‌دوز و چند دوز را برای القای بهبودی UC مقایسه کردند.

بر اساس مطالعه اول که شامل 380 بیمار مبتلا به UC فعال بود، 79.1٪ از بیماران در گروه تک دوز (191 = n) و 75.7٪ در گروه سه دوز (n = 189) به بهبودی بالینی (p = 0.001) دست یافتند. ) برای عدم برتری). بنابراین مشخص شد که 3 گرم مزالازین یک بار در روز به اندازه 1 گرم مزالازین 3 بار در روز برای القای UC موثر است. به دلیل پایبندی بیشتر، رژیم تک دوز باید ترجیح داده شود.

طبق مطالعه دوم، که در آن بیماران (206 نفر) به طور تصادفی به 2 گروه درمانی با مزالازین (4 گرم در روز، 8 هفته)، یک بار در روز یا دو بار در روز، صبح و عصر تقسیم شدند. بیماران همچنین به مدت 4 هفته روزانه 1 گرم مزالازین رکتال دریافت کردند. این مطالعه به نقطه پایانی اولیه عدم برتری رژیم دوز دوز نسبت به رژیم تک دوز در بهبودی بالینی و آندوسکوپی در هفته 8 رسید (به ترتیب 41.8٪ در مقابل 52.1٪، فاصله اطمینان 95٪، p = 0.14). بهبود در مقیاس iC^A! (92٪ در مقابل 79٪؛ 0.01 = p) و بهبودی مخاطی (87.5٪ در مقابل 71.1٪؛ 0.007 = p) در گروه تک دوز بالاتر بود، زمان برای دستیابی به بهبودی به طور قابل توجهی کوتاهتر بود (26 در مقابل 28 روز). ؛ p = 0.04).

ایمنی

تفاوت آماری معنی داری در بروز عوارض جانبی بین دوز منفرد و سنتی وجود نداشت.

جدول. رژیم دوز برای اشکال خوراکی 5-ASA

دوز دارو فرکانس دوز برای تشدید UC فراوانی دوز برای درمان نگهدارنده UC

سولفاسالازین (قرص) 500 میلی گرم 8 قرص در روز برای 4 دوز منقسم 4 قرص در روز برای 4 دوز منقسم

Mesacol (tab.) 400 میلی گرم 10 قرص در روز برای 3-4 دوز 5 قرص در روز برای 3-4 دوز

Asacol (tab.) 400 mg 800 mg 10 قرص در روز برای 3-4 دوز 5 قرص در روز برای 3-4 دوز 5 قرص در روز برای 3 دوز 3 قرص در روز برای 3 دوز

پنتاسا (قرص) 500 میلی گرم 8 قرص در روز برای 2-4 دوز منقسم 4 قرص در روز برای 2-4 دوز منقسم

پنتاسا (گرانول) 1 گرم 2 گرم 4 ساشه در روز برای 2 دوز 2 ساشه در روز برای 2 دوز 2 ساشه در روز برای 2 دوز 1 ساشه در روز

سالوفالک (قرص) 250 میلی گرم 500 میلی گرم 16 قرص در روز برای 4 دوز 8 قرص در روز برای 4 دوز 8 قرص در روز برای 4 دوز 4 قرص در روز برای 4 دوز

سالوفالک (گرانول) 500 میلی گرم 1 گرم 8 ساشه در روز برای 1-3 دوز 4 ساشه در روز برای 1-3 دوز 4 ساشه در روز برای 1-3 دوز 2 ساشه در روز برای 1-2 دوز

Mezavant (Tab. MMX) 1.2 گرم 4 قرص 1 دور در روز 2 قرص 1 دور در روز

*از نظر حداکثر دوز مطابق با توصیه های بالینی (4.0-4.8 گرم - برای القای بهبودی UC؛ 2.0-2.4 گرم - برای حفظ بهبودی UC).

مقایسه رژیم های دوز مختلف داروهای 5-ASA برای حفظ بهبودی

بهره وری

سه مطالعه (1871 بیمار) اثربخشی درمان نگهدارنده را بر حسب تعداد بیماران باقی مانده در بهبودی بالینی و آندوسکوپی در شش ماه گزارش کردند. در میان بیمارانی که یک بار دارو را دریافت کرده اند، 19 درصد از بیماران در 6 ماه پس از درمان، عود بیماری را تجربه کردند در حالی که 18 درصد از بیمارانی که دارو را به صورت استاندارد دریافت می کردند (OR 1.02، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.23). این مقایسه هیچ تفاوت آماری معنی داری را نشان نداد (0.76 = p، 12 = 0٪). هنگام مقایسه زیرگروه ها بر اساس فرم دارو، هیچ تفاوتی در اثربخشی بین تجویز تک دارو و دوز معمول مشخص نشد.

هشت مطالعه (3127 بیمار) نتایج حفظ بهبودی بالینی و آندوسکوپی را پس از 12 ماه نشان داد. تفاوت آماری معنی داری در میزان عود در 12 ماهگی وجود نداشت. در گروه بیمارانی که دارو را یک بار در روز دریافت می کردند، نسبت بیماران با عود 29٪ بود، در حالی که در گروه بیمارانی که دارو را در یک رژیم دوز استاندارد دریافت می کردند، 31٪ ^ - 0.91، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.82 تا 1. 01). این مقایسه هیچ تفاوت آماری معنی داری را نشان نداد (26/0 = p، 22 = 12 درصد). از آنجایی که اثربخشی مصرف مزالازین برای حفظ بهبودی در دوزهای منفرد و چندگانه تفاوتی ندارد، به دلیل تبعیت بیشتر بیمار و بر این اساس، نتایج درمانی بهتر باید به مصرف دارو یک بار در روز ترجیح داده شود.

ایمنی

شش مطالعه (2714 بیمار) نسبت بیمارانی را گزارش کردند که حداقل یک عارضه جانبی را گزارش کردند.

تفاوت آماری معنی داری در فراوانی عوارض جانبی وجود نداشت. تقریباً 45٪ از بیماران در گروه دوز یک بار در روز و گروه دوز استاندارد هر کدام حداقل یک عارضه جانبی را گزارش کردند (OR 1.00، 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 1.08). با این مقایسه، هیچ تفاوت آماری معنی داری به دست نیامد (0.43 = p؛ 12 = 0٪). هفت مطالعه (3737 بیمار) نسبت بیمارانی را گزارش کردند که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند. تفاوت در گروه ها با رژیم های دوز مختلف دارو ثبت نشد.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات عبارت بودند از: سوء هاضمه، درد شکم، اسهال، سردرد، نازوفارنژیت، التهاب دستگاه تنفسی فوقانی، گاستروانتریت و بدتر شدن کولیت اولسراتیو.

علاوه بر درمان

بیماران مبتلا به UC نیاز به مصرف تعداد زیادی دارو در روز دارند. بسیاری از بیماران به رژیم های استاندارد چند دوز (دو یا سه بار در روز) پایبند نیستند، که ممکن است منجر به کاهش اثربخشی و افزایش خطر عود در بیماران در حال بهبودی و پیش آگهی طولانی مدت بدتر شود. پایبندی ضعیف به درمان ممکن است به ویژه در بیماران در حال بهبودی آشکار باشد، زیرا بیماران علائم مداومی ندارند که آنها را به مصرف دارو ترغیب کند. عوامل زیادی بر پایبندی بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو به درمان تأثیر می‌گذارند: فعالیت بیماری و مدت زمان، هزینه درمان، ترس از عوارض جانبی، ویژگی‌های روانی اجتماعی فردی و رابطه بیمار و پزشک. اگرچه عوامل متعددی بر پایبندی به درمان دارویی در بیماران مبتلا به UC تأثیر می‌گذارند، تصور می‌شود که تعداد قرص‌های بزرگ و رژیم‌های چند دوز، عوامل اصلی تعیین‌کننده باشند.

عوامل تقسیم کننده پایبندی ناکافی بنابراین، یک نظرسنجی آنلاین که در بین بیماران IBD در ایالات متحده انجام شد، شامل 1595 بیمار مبتلا به کولیت اولسراتیو که 5-ASA را مصرف کردند، نشان داد که 65٪ (944) از بیماران اعتراف کردند که به درمان پایبند نیستند. در همان زمان، 90٪ از آنها عدم انطباق با رژیم دوز را به عنوان دلیل اصلی ذکر کردند - "من به سادگی فراموش کردم" دارو را مصرف کنم. علاوه بر این، دلایل ذکر شد - مصرف مکرر در روز و تعداد زیادی قرص، استفاده از مقعد، ناراحتی در مصرف. با جمع بندی داده های نظرسنجی، باید نتیجه گرفت که استفاده از اشکال خوراکی مزالازین

یک بار در روز، ترجیحا برای بیماران. همچنین، در یک مطالعه برچسب باز بزرگ از عملکرد بالینی زندگی واقعی، بر اساس تجزیه و تحلیل داده های تقریبا

در 2 هزار بیمار مبتلا به UC، تایید شد که داروی Mezavant (مسالازین MMX) با رژیم دوز یک بار در روز بیشترین پایبندی را در مقایسه با داروهای مصرف شده دو بار یا بیشتر در روز نشان داد.

بنابراین، فرمول‌های مزالازین که شامل دوز یک بار در روز است، ممکن است پایبندی و نتایج درمان را بهبود بخشد (جدول).

نتیجه

ظهور داروهای 5-ASA به طور قابل توجهی رویکرد به درمان UC را تغییر داده است. این کلاس به مدت 45 سال

درمان اساسی برای این بیماری هم برای القا و هم برای حفظ بهبودی باقی می ماند. مزالازین برای درمان اشکال خفیف و متوسط ​​UC و همچنین مشخصات ایمنی خوب بسیار موثر است.

از آنجایی که بیماران جراحی نشده پس از دستیابی به بهبودی باید تحت درمان نگهدارنده (ضد عود) ثابت با 5-ASA باقی بمانند، مهم است.

درمانی را انتخاب کنید که بیماران برای مدت طولانی به آن پایبند باشند.

ظهور اشکال جدید مزالازین که افزایش غلظت 5-ASA در قسمت های انتهایی روده بزرگ و کاهش رژیم دوز به یک بار در روز را ممکن می سازد، منجر به افزایش پایبندی بیمار به درمان شده است که به نوبه خود منجر به افزایش میزان پایبندی بیمار به درمان شده است. ، پیش آگهی برای حفظ طولانی مدت بهبودی در بیماران مبتلا به UC است. f

ادبیات

1. Svartz N. SaLazopyrin، یک داروی جدید سولفانیلامید. الف. نتایج درمانی در پلی آرتریت روماتیسمی. ب. نتایج درمانی در کولیت اولسراتیو. ج. تظاهرات سمی در درمان با داروهای سولفانی لامید. Acta Med. اسکند، آوریل 2009، 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA و Goldman P. نقش باکتری های روده در متابولیسم سالیسی-لازوسولفاپیریدین. J. Pharmacol. انقضا Ther., 1972 Jun, 181 (3): 555-62.

3. آزاد خان AK، پیریس جی، و TrueLove SC. آزمایشی برای تعیین نیمه درمانی فعال سولفازا لازین. Lancet (لندن، انگلستان)، اکتبر 1977، 2 (8044): 892-5.

4. KLotz U، Maier K، Fischer C و HeinkeL K. اثربخشی درمانی suLfasaLazine و متابولیت های آن در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو و بیماری کرون N. Engl. J. Med.، دسامبر 1980، 303 (26-149): 502،

5. Van Hees PA، Bakker JH و Van Tongeren JH. اثر سولفاپیریدین، اسید 5-آمینوزا لیسیلیک و پلاسبو در بیماران مبتلا به پروکتیت ایدیوپاتیک: مطالعه ای برای تعیین بخش درمانی فعال سولفازا لازین. روده، 1980 جول، 21 (7): 632-5.

6. Schroder H و CampbeLL DES. جذب، متابولیسم و ​​دفع سالیسی لازوسولفاپی-ریدین در انسان. کلین. فارماکول. Ther., 1972 JuL, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen و Bondesen S. سینتیک اسید لیسیلیک 5 آمینوزا پس از القای ژژنوم در انسان. Br.J. کلین. Pharmacol, 1983 Dec, 16 (6): 738-40.

8. مایرز بی، ایوانز دی. در دستگاه گوارش روده، 1987 فوریه، 28 (2): 196-200.

9. TrueLove SC و Witts LI. کورتیزون در کولیت اولسراتیو؛ گزارش نهایی در مورد یک کارآزمایی درمانی برادر پزشکی J, 1955 Oct, 2 (4947): 1041-8.

10. TrueLove SC و Wits LJ. کورتیزون و کورتی کوتروفین در کولیت اولسراتیو برادر پزشکی ج.، 1959، 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ، Lennard-Jones JE، ConneLL AM. کارآزمایی کنترل شده سولفاسالازین در درمان نگهدارنده برای کولیت اولسراتیو. Lancet، 1965، 1: 185-8.

12. SutherLand L، May G، و Shaffer E. SuLfasaLazine بازبینی کردند: یک متاآنالیز اسید لیسیلیک 5 آمینوزا در درمان کولیت اولسراتیو. Ann Intern Med 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. عدم تحمل سولفاسالازین. بررسی گذشته نگر از دلایل قطع درمان با سولفاسالازین در بیماران مبتلا به بیماری التهابی مزمن روده. Scand. J Gastroenterol 1982 17 آوریل (3): 389-93.

14. D"lnca R. 5-ASA غلظت مخاط کولون ناشی از فرمولاسیون های دارویی مختلف در کولیت اولسراتیو. World J. Gastroenterol.. 2013، 19(34): 5665.

15. Das KM، Eastwood MA، McManus JPA، و Sircus W. واکنش های نامطلوب در طول درمان با SaLicyLa-zosuLfapyridine و ارتباط با متابولیسم دارو و فنوتیپ AcetyLator. N.Engl. J Med 1973 سپتامبر 289 (10): 491-495.

16. SutherLand LR و MacDonaLd JK. OraL 5-aminosaLi-cyLic اسید برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو. در پایگاه داده های مرورهای سیستماتیک کاکرین. اد. چیچستر، انگلستان: جان ویلی و پسران، با مسئولیت محدود، 2006.

17. ساترلند LR، Roth DE، و Beck PL. جایگزین های سولفاسالازین: متاآنالیز 5-ASA در درمان کولیت اولسراتیو. التهاب روده دیس، 1997، 3 (2): 65-78.

18. Feagan BG و MacDonald JK. اسید 5-آمینوسالیسیل-¡c خوراکی برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو. در پایگاه داده های مرورهای سیستماتیک کاکرین. اد. چیچستر، انگلستان: جان وایلی و پسران، با مسئولیت محدود، 2012.

19. Hardy JG، Healey JNC و Reynolds JR. ارزیابی قرص 5 آمینوسالیسیلیک اسید تاخیری پوشش داده شده با روده در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده. آلیمن فارماکول. Ther, 2007 Mar, 1 (4): 273-280.

20. Dew MJ، Harries AD، Evans N، Evans BK و Rhodes J. حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو با اسید 5 آمینه سالیسیلیک در دوزهای بالا از طریق خوراکی. برادر پزشکی J. (Clin Res. Ed), 1983, 287(6384): 23-4.

21. Knyazev O.V., Belyakov N.I., Kagramanova A.V., Fadeeva N.A. کارایی درمان کولیت اولسراتیو متوسط ​​با مزالازین MMX. درمان، 2017، 1 (11).

22. Rasmussen SN، Bondesen S، Hvidberg EF، Hansen SH، Binder V، Halskov S، و Flachs H. اسید 5-آمینو سالیسیلیک در یک آماده سازی آهسته رهش: در دسترس بودن زیستی، سطح پلاسما، و دفع در انسان. Gastroenterology, 1982 Nov, 83 (5): 1062-70.

23. این دستورالعمل برای استفاده پزشکی از دارو Pentasa گرانول، اثر طولانی مدت برای تجویز خوراکی: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. این دستورالعمل برای استفاده پزشکی از داروی قرص پنتاسا، اثر طولانی مدت: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M، Eliakim R، Bettenworth D، Karmiris K، Katsanos K، Kopylov U، Kucharzik T، Molnár T، Raine T، Sebastian S، de Sousa HT، Dignass A، Carbonnel F، و سازمان اروپایی کرون و کولیت سوم اروپا اجماع مبتنی بر شواهد در مورد تشخیص و مدیریت کولیت اولسراتیو قسمت 2: مدیریت کنونی J. Crohns. Colitis، 2017 ژوئیه، 11 (7): 769-784.

26. Kamm MA، Lichtenstein GR، Sandborn WJ، Schreiber S، Lees K، Barrett K، و Joseph R. کارآزمایی تصادفی شده یک یا دو بار در روز MMX مزالازین برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو. روده، 2008، 57 (7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U, and Klotz U. درمان حاد موفق بیماریهای التهابی مزمن روده با اسید 5-آمینوسالیسیلیک خوراکی. Dtsch. پزشکی Wochenschr, 1985 Mar, 110(10): 363-8.

28. Brunner M، Assandri R، Kletter K، Tschurlovits M، Corrado ME، Villa R، Eichler HG و Müller M. ترانزیت گوارشی و انتشار 5-ASA از یک فرمول جدید مزالازین با رهش طولانی. غذا فارماکول. Ther., 2003 Feb, 17(3): 395-402.

29. Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Khalif I.L. و دیگران توصیه های بالینی انجمن گوارش روسیه و انجمن کولوپروکتولوژیست روسیه برای تشخیص و درمان کولیت اولسراتیو. کولوپروکتولوژی، 2017، 1 (59).

30. این دستورالعمل برای استفاده پزشکی از دارو Mezavant، قرص های طولانی اثر، با پوشش روده: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W، Kiudelis G، Racz I، Gorelov IA، Pokrotnieks J، Horynski M، Batovsky M، Kykal J، Boehm S، Greinwald R و Mueller R. یک بار در روز در مقابل سه بار در روز گرانول مزالازین در کولیت اولسراتیو فعال: کارآزمایی دوسوکور، دوگانه ساختگی، تصادفی، غیر حقارت. روده، 2009، 58 (2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS, and Aoucheta D. کارآزمایی بالینی تصادفی شده: Once-vs. دو بار در روز مزالازین طولانی رهش برای کولیت اولسراتیو فعال. غذا فارماکول. Ther., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S، Huo D و Magnantl K. یک مطالعه آزمایشی امکان سنجی یک بار در روز در مقابل دوز معمولی مسالامین برای حفظ کولیت اولسراتیو. کلین. گاستروانترول هپاتول، مه 2003، 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ، Korzenik J، Lashner B، Leighton JA، Mahadevan U، Marion JF، Safdi M، Sninsky CA، Patel RM، Friedenberg KA، Dunnmon P، Ramsey D و Kane S. دوز یک بار در روز از انتشار تاخیری مسالامین خوراکی (قرص 400 میلی گرمی) به اندازه دوز دو بار در روز برای حفظ بهبودی کولیت اولسراتیو موثر است. گوارش، 2010 Apr, 138 (4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G، Sandborn WJ، Barrett K، Hodgson I، و Streck P. یک بار در روز MMX(®) مسالامین برای حفظ آندوسکوپی بهبودی کولیت اولسراتیو. Am. J. Gastroenterol، ژوئیه 2012، 107(7) : 1064-77.

36. Kane S، Holderman W، Jacques P، و Miodek T. یک بار در روز در مقابل دوز معمولی مسالامین وابسته به pH در طولانی مدت برای حفظ کولیت اولسراتیو ساکن: نتایج اولیه از یک کارآزمایی تصادفی شده. ترجیح بیمار تبعیت. فوریه 2008، 2: 253-8.

37. Bokemeyer B، Hommes D، Gill I، Broberg P، و Dignass A. Mesalazine در کولیت اولسراتیو سمت چپ: تجزیه و تحلیل اثربخشی از کارآزمایی PODIUM بر حفظ بهبودی و بهبودی مخاطی. جی. کرونز. کولیت، مه 2012، 6 (4): 476-82.

38. Prantera C، Kohn A، Campieri M، Caprilli R، Cottone M، Pallone F، Savarino V، Sturniolo GC، Vecchi M، Ardia A و Bellinvia S. کارآزمایی بالینی: درمان نگهدارنده کولیت اولسراتیو با 5-ASA: a 1 یک سال، مطالعه تصادفی چند مرکزی با مقایسه MMX® با Asacol®. غذا فارماکول. Ther, 2009 Nov, 30 (9): 908-918.

39. Hawthorne AB، Stenson R، Gillespie D، Swarbrick ET، Dhar A، Kapur KC، Hood K و Probert CSJ. کارآزمایی تصادفی چند مرکزی یک ساله محقق-کور با مقایسه آساکول 2.4 گرم یک بار در روز با 800 میلی گرم سه بار در روز برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو. التهاب روده دیس، 2012 اکتبر، 18 (10): 1885-93.

40. Kruis W، Jonaitis L، Pokrotnieks J، Mikhailova TL، Horynski M، Batovsky M، Lozynsky YS، Zakharash Y Racz I، Kull K، Vcev A، Faszczyk M، Dilger K، Greinwald R، و Mueller R. کارآزمایی بالینی تصادفی شده : مطالعه مقایسه ای دوز یاب سه بازوی مزالازین دو رهش برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو. غذا فارماکول. Ther., 2011 Feb, 33 (3): 313-322.

41. Watanabe M، Hanai H، Nishino H، Yokoyama T، Terada T، و Suzuki Y. مقایسه مزالازین خوراکی OD و TID برای حفظ بهبودی در کولیت اولسراتیو ساکن: یک مطالعه چند مرکزی تصادفی دوسوکور، دوگانه ساختگی. التهاب روده دیس، 2013 ژوئیه، 19 (8): 1681-90.

42. Kane SV، Cohen RD، Aikens JE و Hanauer SB. شیوع عدم پایبندی با مزالامین نگهدارنده در کولیت اولسراتیو ساکن صبح. J Gastroenterol 2001 اکتبر 96 (10): 2929-33.

43. Ediger JP، Walker JR، Graff L، Lix L، Clara I، Rawsthorne P، Rogala L، Miller N، McPhail C، Deering K و Bernstein CN. پیش بینی کننده های پایبندی به دارو در بیماری التهابی روده صبح. J Gastroenterol 2007 ژوئیه 102 (7): 1417-26.

44. Loftus EV. دیدگاهی عملی در مورد کولیت اولسراتیو: نیازهای بیماران از درمان های آمینوسالیسیلات. Inflamm. روده دیس، 2006 دسامبر، 12 (12): 1107-13.

45. Belousova E.A.، Nikitina N.V.، Tsodikova O.M. درمان کولیت اولسراتیو خفیف و متوسط. فارماتکا. 2, 2013.

46. ​​Lachaine J. et al. پایبندی به دارو و تداوم در درمان بیماران کولیت اولسراتیو کانادا: تجزیه و تحلیل با پایگاه داده RAMO. BMC Gastroenterology 2013. 13.

دارو درمانی

مکان و اهداف استفاده از آمینوسالیسیلات ها در کولیت اولسراتیو

خلاصه

جنبه های مختلف استفاده از داروهای 5-آمینو سالیسیلیک اسید (5-ASA) در کولیت اولسراتیو در نظر گرفته شده است. مکانیسم‌های اثر این گروه و نقاط کاربرد آن‌ها در آبشار التهابی در این بیماری به تفصیل مورد تجزیه و تحلیل قرار می‌گیرد. ویژگی‌های کلی آماده‌سازی‌های مختلف 5-ASA و همچنین ویژگی‌های فارماکودینامیک آن‌ها ارائه شده است که توصیه به استفاده از آنها را در موقعیت‌های بالینی مختلف تعیین می‌کند. موارد مصرف ذکر شده است که نشان دهنده رژیم های درمانی و مدت زمان استفاده از آنها در هنگام تشدید و بهبودی کولیت اولسراتیو است. درمان اشکال دیستال بیماری با استفاده از اشکال مختلف دوز 5-ASA به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است. تاکید بر طول مدت درمان نگهدارنده بسته به هدف - پیشگیری از عود بیماری یا سرطان روده بزرگ است. مکانیسم های اثر ضد سرطان آمینوسالیسیلات ها و توصیه به استفاده از آنها به عنوان وسیله ای برای پیشگیری از سرطان در کولیت اولسراتیو با مراجعه به مطالعات کنترل شده شرح داده شده است.

کلید واژه ها: 5-ASA، سولفاسالازین، مزالازین، کولیت اولسراتیو، سرطان روده بزرگ

از سال 1946، آماده سازی 5-آمینو سالیسیلیک اسید (5-ASA) به طور محکم در زرادخانه عوامل درمانی برای کولیت اولسراتیو (UC) تثبیت شده است. آمینوسالیسیلات ها (سولفاسالازین و مزالازین) به طور سنتی به عنوان داروهای خط اول برای اشکال خفیف و متوسط ​​بیماری برای توقف حمله و القای بهبودی، برای حفظ بهبودی استفاده می شوند.

مکانیسم اثر آمینوسالیسیلات ها

مکانیسم اثر 5-ASA به دلیل مهار واسطه های التهابی (مشتقات اسید آراشیدونیک و سایتوکین های پیش التهابی) است که در اجرای فعل و انفعالات بین سلولی و ایجاد التهاب در بیماری های التهابی روده (IBD) نقش دارند. برخلاف مشتقات اسید سالیسیلیک (آسپرین، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی [NSAIDs])، که مسیر سیکلواکسیژناز آبشار اسید آراشیدونیک را مسدود می‌کنند و به طور انتخابی سنتز پروستاگلاندین را مهار می‌کنند، آمینوسالیسیلات‌ها اثر چند جهتی بر سنتز متابولیت‌های آراشیدونیک اسید دارند (Fig.1). . بنابراین، دوزهای بالای 5-ASA و سولفاسالازین تولید پروستاگلاندین ها را سرکوب می کنند، در حالی که دوزهای پایین می توانند آن را تحریک کنند. این یک نکته اساسی مهم است، زیرا پروستاگلاندین ها در IBD همان نقش محافظتی را برای مخاط روده ایفا می کنند که برای مخاط معده در بیماری زخم پپتیک. کمبود آنها عملکردهای محافظتی غشای مخاطی را کاهش می دهد. نقطه اصلی کاربرد 5-ASA در آبشار آراشیدونیک آنزیم 5-لیپوکسیژناز است که منجر به تشکیل پراکسیدهای ایکوزانوئید و هیدروپراکسیدهای اسیدهای چرب و لکوترین ها می شود. دومی، در درجه اول لکوترین B4، نقش عمده ای در ایجاد التهاب بازی می کند (شکل 1). 5-ASA همچنین سنتز سیتوکین های پیش التهابی با منشاء ماکروفاژی را سرکوب می کند: اینترلوکین ها (IL) - IL-1، IL-6، IL-8، IL-18 و فاکتور نکروز تومور (TNF-α)، تولید آنتی بادی ها. توسط لنفوسیت های B، رادیکال های آزاد اکسیژن را خنثی می کند (شکل 2). علاوه بر این، نشان داده شده است که 5-ASA قادر به سرکوب فاکتور هسته ای NFkb است که مسئول سنتز سیتوکین های پیش التهابی است.

ویژگی های آماده سازی 5-ASA

سولفاسالازین، در سال 1946 سنتز شد و 5-ASA است که توسط یک پیوند نیتروژن به یک سولفانیل آمید (سولفاپیریدین) مرتبط است. سولفاپیریدین بخشی بی اثر از مولکول است، از جذب دارو در ژژنوم جلوگیری می کند و در واقع به عنوان حامل 5-ASA به روده بزرگ عمل می کند. پیوند بین 5-ASA و سولفاپیریدین در ایلئوم و کولون تحت تأثیر آنزیم های باکتریایی (آزوردوکتازها) شکسته می شود و 5-ASA آزاد شده با مسدود کردن سنتز واسطه ها در مخاط روده بزرگ (COTC) اثر ضد التهابی خود را اعمال می کند. 5-ASA آزاد تنها 30-20 درصد از روده بزرگ جذب می شود، بنابراین اثر سیستمیک آن بسیار ناچیز است. قسمت اصلی دارو در مجرای روده و در اپیتلیوم روده به صورت جزئی استیله باقی می ماند. بنابراین، 5-ASA آزاد شده از سولفاسالازین یک اثر عمدتاً موضعی دارد. یک دوز درمانی سولفاسالازین تا زمان بهبودی بالینی و آندوسکوپی (در عرض 4-8 هفته) تجویز می شود، پس از آن توصیه می شود یک دوز نگهدارنده برای جلوگیری از عود به طور متوسط ​​1.5 سال پس از فروکش کردن حمله UC مصرف شود. با این حال، مدت درمان ضد عود می تواند به طور گسترده ای متفاوت باشد (از 6 ماه تا 2 سال) بسته به ماهیت فردی بیماری و فراوانی عود.

سولفاسالازین علیرغم سابقه بیش از 50 ساله خود اهمیت بالینی خود را از دست نداده است، اگرچه دارای معایب قابل توجهی است که امکان افزایش دوز و مدت مصرف را محدود می کند. سولفاسالازین سمی است و طیف وسیعی از عوارض جانبی دارد، از جمله: لکوپنی همراه با آگرانولوسیتوز، تظاهرات پوستی سمی - آلرژیک، اختلال عملکرد کلیه، پانکراتیت، ناباروری در مردان و غیره که این واکنش ها در 20-15 درصد بیماران رخ می دهد. ایجاد عوارض جانبی با بخش سولفونامید دارو همراه است، زیرا سولفاپیریدین تقریباً به طور کامل از روده بزرگ جذب شده و در کبد متابولیزه می شود.

مزالازین. مشکل سمیت با ایجاد آماده سازی 5-ASA بدون سولفوپیریدین در مولکول (مسالازین، اولسالازین، بالسالازید) حل شد. این داروها از نظر اثربخشی کمتر از سولفاسالازین نیستند و حتی شاید برتر از آن باشند، اما از عوارض جانبی آن بی بهره هستند. گسترده ترین هم در خارج و هم در روسیه مزالازین (مسالامین). آماده سازی قرص مزالازین تولید شده در کشورهای مختلف از نظر عملکرد و اثربخشی مشابه بوده و در پوشش محافظ 5-ASA می باشد. آنها در ماهیت پوشش روده (اودراژیت، اکریلیک یا اتیل سلولز) و بر این اساس، محل و سرعت انتشار 5-ASA در روده متفاوت هستند. ارتباط واضحی بین غلظت 5-ASA داخل مجرای و اثربخشی بالینی وجود دارد، بنابراین هنگام تجویز داروهای 5-ASA باید محل ضایعه در نظر گرفته شود. انحلال پوشش اودراژیت روده ای اکثر فرآورده های مزالازین (سالوفالک، آزاکول، سمسیل کلاورسال، مزاکول و غیره) و آزادسازی 5-ASA به pH در لومن روده بستگی دارد و در مقادیر خاصی از بین می رود (pH > 6-7) در ایلئوم انتهایی و در کولون، جایی که حداکثر غلظت درمانی 5-ASA به دست می آید. از این نتیجه می شود که مزالازین برای درمان UC و ایلیت انتهایی در بیماری کرون بهینه است. مطالعات طولانی مدت نشان دهنده اثربخشی بالای آن در محلی سازی مشخص فرآیند پاتولوژیک است. در روسیه، سالها تجربه در استفاده از مزالازین بر اساس کار با دارو به دست آمده است سالوفالک که برای درمان و پیشگیری از عود IBD استفاده می شود و دارای حداقل عوارض جانبی مرتبط با عدم تحمل فردی به دارو است.

موارد مصرف آمینوسالیسیلات ها

اهداف درمانی برای UC شامل سرکوب فعالیت التهابی و القای بهبودی، حفظ بهبودی، پیشگیری از عوارض و بهبود کیفیت زندگی بیماران است. استفاده از 5-ASA برای UC به طور کامل این اهداف را برآورده می کند، با این حال، این فقط برای اشکال خفیف و متوسط ​​بیماری اعمال می شود. در موارد شدید، این داروها موثر نیستند.

کولیت اولسراتیو با ضایعات گسترده در مرحله حاد

آمینوسالیسیلات ها به عنوان عوامل اساسی برای تجویز خوراکی در طول دوره حمله UC استفاده می شوند. در صورت مصرف خوراکی، حداکثر غلظت 5-ASA عمدتاً در ایلئوم و سکوم و در بخش‌های صعودی و تا حدی عرضی کولون به دست می‌آید. در نیمه چپ کولون، غلظت 5-ASA به طور قابل توجهی کمتر است و در سیگموئید و رکتوم حداقل است؛ در اینجا دارو عملاً وجود ندارد. بنابراین، تجویز خوراکی آمینوسالیسیلات ها برای UC گسترده (کل، ساب کل و تا حدی سمت چپ) موثر است. برای UC خفیف، معمولاً تجویز داروهای 5-ASA - سولفاسالازین با دوز 3-4 گرم در روز یا مزالازین 3 گرم در روز کافی است. به عنوان یک قاعده، نیازی به استفاده از داروهای هورمونی نیست، به استثنای موارد نادر مقاوم به 5-ASA. برای UC متوسط، سولفاسالازین 4-6 گرم در روز یا مزالازین 4-4.8 گرم در روز استفاده می شود. در صورت عدم تأثیر، کورتیکواستروئیدها پس از 2-3 هفته تجویز می شود.

کولیت اولسراتیو در حال بهبودی

در UC، درمان طولانی مدت ضد عود یک قانون اجباری در غیاب موارد منع مصرف است. امتناع از درمان نگهدارنده در بیشتر موارد به سرعت منجر به تشدید می شود. در مورد القاء و دستیابی به بهبودی توسط آمینوسالیسیلاتها، البته همین داروها ابزار اصلی برای درمان نگهدارنده هستند. برای اشکال رایج UC، داروی انتخابی برای درمان طولانی مدت مزالازین است. سولفاسالازین به دلیل سمیت بالا برای مصرف طولانی مدت توصیه نمی شود. پیشگیری از عود UC نیاز به درمان طولانی مدت به مدت 1.5-2 سال پس از فروکش حمله و بهبودی دارد. دوز مزالازین 1.5 گرم در روز، سولفاسالازین 2 گرم در روز است.

داروهای 5-ASA برای درمان نگهدارنده UC در موارد بیماری وابسته به استروئید یا مقاوم به استروئید مؤثر نیستند. در این موارد از آزاتیوپرین استفاده می شود.

کولیت اولسراتیو دیستال

برای اشکال دیستال UC (پروکتیت، پروکتوسیگموئیدیت)، و در برخی موارد، برای کولیت سمت چپ، درمان موضعی توصیه می شود. برای این منظور، اشکال دارویی مزالازین به صورت تنقیه، فوم، ژل و شیاف وجود دارد.

اشکال رکتال 5-ASA به عنوان داروهای خط اول (آنها بر استروئیدها اولویت دارند) برای دستیابی به بهبودی بالینی و آندوسکوپی موثر در نظر گرفته می شوند. در درمان پروکتوسیگموئیدیت از تنقیه با مزالازین (سالوفالک) 2 و 4 گرم در روز بسته به میزان فعالیت استفاده می شود. برخی از مطالعات نشان می دهد که استفاده از 1، 2 یا 4 گرم مزالازین به صورت رکتال اثربخشی یکسانی دارد، با این حال، تجربه بالینی اکثر متخصصان گوارش در سراسر جهان نشان می دهد که دوز روزانه داروهای تجویز رکتوم در فرآیند التهابی فعال یکسان است. برای تجویز خوراکی 3-4 گرم در روز. این دوز به شما امکان می دهد در صورت مساعد بودن دوره بیماری، به سرعت به بهبودی برسید، اما در صورت لزوم، استفاده تا 30 هفته بدون کاهش دوز ادامه می یابد. برای درمان پروکتیت اولسراتیو، مزالازین در شیاف تجویز می شود. دوز روزانه 1-2 گرم در روز یک بار یا در 2 دوز منقسم است. در کودکان، دوزهای کمتر در شیاف 250 میلی گرم 2 تا 3 بار در روز استفاده می شود.

دوزها، برنامه و مدت درمان UC دیستال با آمینوسالیسیلات ها مشابه موارد رایج این بیماری است. بیماران نیاز به درمان طولانی مدت ضد عود اجباری با داروهای فعال موضعی برای مدت طولانی دارند. دوز نگهدارنده می تواند 1 گرم در روز مزالازین به صورت رکتال روزانه، یک روز در میان یا حداقل 2 بار در هفته باشد. تجزیه و تحلیل اقتصادی نشان داده است که حتی با وجود هزینه بالای داروهای مزالازین برای تجویز موضعی، درمان طولانی مدت برای بیمار مفیدتر است و هزینه کل درمان در سال کمتر است، زیرا هزینه دوزهای نگهدارنده طولانی مدت کمتر از هزینه است. دوزهای بالای دارو برای عود

سوال در مورد توصیه درمان ترکیبی با آمینوسالیسیلات های خوراکی و رکتوم مورد بحث است. اثربخشی چنین ترکیباتی برای پروکتیت اولسراتیو مشکوک است؛ برای پروکتوسیگموئیدیت ثابت نشده است، اما برای کولیت سمت چپ ممکن است بهینه باشد.

اشکال جدید داروهای رکتال که اخیراً به شکل فوم برای درمان UC فعال با ضایعات دیستال یا سمت چپ ایجاد شده است، به دلیل اسپری یکنواخت و تماس طولانی با غشای مخاطی در مقایسه با تنقیه‌های مشابه، اثر بارزتر و تحمل بهتری دارند. شیاف، به ویژه در بیمارانی که به دلیل التهاب فعال، قادر به حفظ حداقل حجم مایع در رکتوم نیستند. اگر طی 2-4 هفته به درمان با آمینوسالیسیلات ها پاسخ نداد، توصیه می شود به تجویز موضعی داروهای هورمونی (بودزونید، هیدروکورتیزون و غیره) تغییر دهید. در صورت بروز شکست بیشتر، درمان موضعی با 5-ASA یا استروئیدها ممکن است با مزالازین خوراکی یا سولفاسالازین ترکیب شود.

به طور معمول، اثر بالینی درمان موضعی به سرعت توسعه می یابد، با این حال، در برخی موارد، اشکال دیستال UC پایدارتر و مقاوم تر به درمان هستند. مطابق با مفاد توسعه یافته در یک کارگاه بین المللی (1991)، در صورتی که بهبودی در طی 6-8 هفته با استفاده از آمینوسالیسیلات ها و کورتیکواستروئیدها یا با ترکیبی از درمان موضعی و مزالازین خوراکی بهبودی حاصل نشود، UC دیستال به درمان مقاوم در نظر گرفته می شود.

اگر مقاومت ایجاد شود و اثری از درمان موضعی نداشته باشد، به تجویز سیستمیک پردنیزولون در دوزهای متوسط ​​- pomg/day تا زمانی که بهبودی حاصل شود متوسل می شوند، سپس باید دوباره به تجویز رکتال داروهای 5-ASA روی آورند (جدول 1). این توصیه ها صرفا تجربی هستند و توسط مطالعات کنترل شده پشتیبانی نمی شوند.

کولیت اولسراتیو و سرطان روده بزرگ

به خوبی شناخته شده است که UC با افزایش خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ (CC) مرتبط است. اعتقاد بر این است که این خطر در بیماران مبتلا به UC 7-8 برابر بیشتر از جمعیت عمومی است. یک متاآنالیز بر اساس نتایج 194 مطالعه نشان داد که میزان بروز سرطان در بین بیماران مبتلا به UC از 3-6/1000 در سال متغیر است. در روسیه، بروز RTC در UC، به گفته نویسندگان مختلف، از 1.6 تا 6.1٪ است. در این راستا موضوع جلوگیری از RTC در این دسته از بیماران ضروری است. همانطور که مطالعات متعدد نشان داده است، آمینوسالیسیلات ها که به عنوان داروهای اساسی برای درمان UC استفاده می شوند، اثر ضد سرطانی نیز دارند. امکان مهار رشد تومور قبلاً برای آسپرین و NSAID ها مورد بحث قرار گرفته است. شباهت ساختار و مکانیسم‌های عمل سالیسیلات‌ها و آمینوسالیسیلات‌ها به ما این امکان را می‌دهد که احتمال اثرات ضدسرطان‌زایی را در دومی فرض کنیم. این در یک مطالعه گذشته نگر تأیید شد که در آن RTC در 3٪ از بیماران UC که به طور منظم داروهای 5-ASA مصرف می کردند، شناسایی شد، در حالی که سرطان در 31٪ از بیمارانی که این داروها را مصرف نمی کردند، ایجاد شد. یک مطالعه مبتنی بر جمعیت بزرگ که در سوئد انجام شد، که شامل بیش از 3000 بیمار UC با پیگیری به مدت 10 سال بود، کاهش قابل توجهی در خطر نسبی ابتلا به CC در بیمارانی که به طور سیستماتیک آمینوسالیسیلات ها مصرف می کردند در مقایسه با افرادی که گهگاه دارو مصرف می کردند، نشان داد. . به طور خاص، در بیمارانی که سولفاسالازین دریافت می کردند، در مقایسه با بیماران هم سن و جنس با مدت و شدت بیماری یکسان، اما درمان نگهدارنده دریافت نکردند، خطر به 0.38 کاهش یافت. استفاده منظم طولانی مدت از 5-ASA همچنین نشان داده است که خطر ابتلا به CC را به میزان 75 تا 81 درصد در مقایسه با گروه کنترل کاهش می دهد، با مزالازین به طور قابل توجهی اثربخشی بالاتری نسبت به سولفاسالازین نشان می دهد. مکانیسم اثر آمینوسالیسیلات ها بر روی تومورها به دلیل توانایی آنها در مهار تکثیر و افزایش آپوپتوز سلول های اپیتلیال کولون است. استفاده از مزالازین (سالوفالک) در دوزهای درمانی به مدت 4 هفته در بیماران مبتلا به UC با کاهش شاخص تکثیر سلول های اپیتلیال در مخاط روده بزرگ به میزان 2-6 برابر در مقایسه با مقادیر اولیه همراه است.

از آنجایی که مصرف طولانی مدت سولفاسالازین به دلیل عوارض جانبی آن محدود است، داروی انتخابی نه تنها برای پیشگیری از عود، بلکه برای پیشگیری از RTC در UC، مزالازین است. باید فرض شود که استفاده از مزالازین به عنوان یک داروی ضد سرطان باید طولانی تر از استفاده از آن برای پیشگیری از عود، احتمالا مادام العمر باشد. چنین استفاده طولانی مدت به کاهش فعالیت پرولیفراتیو اپیتلیوم کمک می کند و احتمال ایجاد CC در گروه های در معرض خطر را کاهش می دهد. طبق توصیه های کلی، دوز نگهدارنده، صرف نظر از وظیفه اصلی، 2 گرم برای مزالازین و سولفاسالازین است. در عین حال، امکان استفاده از دوزهای بالاتر برای درمان نگهدارنده، تقریباً برابر با دوزهای درمانی (3-4 گرم مزالازین) مورد بحث قرار گرفته است. این به این دلیل است که هنوز مشخص نیست که کدام دوز اثر ضد سرطانی بهینه دارد و برای پیشگیری از سرطان نشان داده شده است.

بنابراین، شواهد بالینی و تجربی از اثر ضد سرطانی داروهای 5-ASA وجود دارد. با این حال، مطالعات بالینی گسترده ای برای تعیین حداقل دوز مورد نیاز داروها و زمان بهینه تجویز آن مورد نیاز است.

ادبیات

بیماری کرون و کولیت اولسراتیو. M.: Geotar-Med، 2001. کولیت Belousova و بیماری کرون. M.: Triad، 2002. Sandborn W. J. مدیریت پزشکی کولیت اولسراتیو. در: ترگان اس.، شاناهان اس.، کارپ ال.، ویراستاران. بیماری التهابی رولپلاک - از نیمکت تا کنار تخت. ویرایش دوم London: Kluwer Academic publishers, 2002. pp. 605-630 Egan L. J.، Sandborn W. J. فارماکولوژی بالینی در بیماری التهابی روده: بهینه سازی درمان پزشکی فعلی. در: ترگان اس.، شاناهان اس.، کارپ ال.، ویراستاران. بیماری التهابی روده - از نیمکت تا کنار تخت. ویرایش دوم لندن: انتشارات آکادمیک Kluwer، 2002. صفحات 495-522. متابولیت های Donovitz M. Arachidic acid و نقش آن در بیماری التهابی روده. به روز رسانی که نیاز به افزودن در مسیر دارد. گوارش 1985؛ 88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. سیتوکین ها و مکانیسم اثر گلوکوکورتیکوئیدها و آمینوسالیسیلات ها در درمان کولیت اولسراتیو و بیماری کرون. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10(Suppl. 2): 93-8. Hanauer S. B. مقاله مروری: آمینوسالیسیلات ها در بیماری التهابی روده. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl. 4):60-5. Frieri G.، Pimpo M. T.، Palumbo G. C.، Onori L.، و همکاران. غلظت مزالازین رکتال و کولون در کولیت اولسراتیو خوراکی در مقابل خوراکی و درمان موضعی Aliment Pharmacol Ther 1999؛ 13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. مدیریت پزشکی کولیت اولسراتیو. در: ترگان اس.، شاناهان اس.، کارپ ال.، ویراستاران. بیماری التهابی رولپلاک - از نیمکت تا کنار تخت. ویرایش دوم London: Kluwer Academic publishers, 2002. pp. 605-629. کوهن R. D.، Woseth D. M.، Thisted R. A.، Hanauer S. B. متاآنالیز و مروری بر ادبیات گزینه های درمانی برای کولیت اولسراتیو سمت چپ و پروکتیت اولسراتیو. Am J Gastroenterol 2000؛ 95:1263-76. Marshall J. K.، Irvine E. J. کورتیکواستروئیدهای رکتال در مقابل درمان جایگزین در کولیت اولسراتیو: یک متاآنالیز. روده 1997؛ 40: 775-81. Ardizzone S.، Doldo P.، Ranzi T.، Sturniolo G. C.، و همکاران. فوم مزالازین (فوم سالوفالک) در درمان کولیت اولسراتیو فعال دیستال. یک کارآزمایی مقایسه ای در مقابل تنقیه سالوفالک. گروه مطالعه SAF-3. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999؛ 31:677-684. Pokrotnieks J.، Marlicz K.، Paradowski L.، Margus B.، و همکاران. اثربخشی و تحمل تنقیه فوم مزالازین (فوم سالوفالک) برای کولیت اولسراتیو دیستال: یک مطالعه دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما. Aliment Pharmacol Ther 2000؛ 14:1191-1198. فوم Rufle W.، Fruhmorgen P.، Huber W.، Kimmig J. M. Budesonide به عنوان یک مفهوم درمانی جدید در درمان کولیت اولسراتیو دیستال در مقایسه با تنقیه مزالازین. یک مطالعه آزمایشی چند مرکزی باز، کنترل‌شده، تصادفی و آینده‌نگر. Z Gastroenterol 2000؛ 38:287-93. Jarnerot G.، Lennard-Jones J.، Brynskov J. گزارش تیم کاری: درمان پزشکی کولیت اولسراتیو دیستال مقاوم به درمان. Gastroenterol Int 1991؛ 4:93-8. Bernstein C. N.، Blanchard J. F.، Kliever E.، Wajda A. خطر سرطان در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت. سرطان 2001؛ 91: 854-62. Eaden J.، Abrams K.، Mayberry J. F. خطر سرطان کولورکتال در کولیت اولسراتیو: یک متاآنالیز. روده 2001؛ 48:526-35. Ekbom A.، Helmick C.، Zack M.، Adami H. O. کولیت اولسراتیو و سرطان کولورکتال. مطالعه مبتنی بر جمعیت. N Engl J Med 1990؛ 323: 1228-33. ، کولیت Belousova و سرطان روده بزرگ. تشکیل گروه های خطر، غربالگری و پیشگیری. Pharmatheca 2004; (13): 39-44. و غیره سرطان کولون در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو. کلین مد 1988؛ (9): 108-13. Hixson L. J.، Alberts D. S.، Krutzsch M.، و همکاران. اثر ضد تکثیری داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی علیه سلول های سرطانی روده بزرگ انسانی نشانگرهای زیستی اپیدمیول سرطان قبلی 1994؛ 3:433-8. Moody G. A.، Jayanthi V.، Probert C. S. J.، Mac Kay H.، Mayberry J. F. درمان طولانی مدت با سولفاسالازین از خطر ابتلا به سرطان کولورکتال و پیروی از درمان در لسترشر محافظت می کند. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996؛ 8 (12): 1179-83. براون دبلیو ا.، فارمر ک. اس.، اسکینر اس. ا.، و همکاران. 5-آمینو سالیسیلیک اسید و اولسالازین رشد تومور را در مدل جوندگان سرطان کولورکتال مهار می کنند. Dig Dis Sci 2000; 45:1578-84. Bus P. J.، Nagtegaal I. D.، Verspaget H. W.، Lamers C. B.، و همکاران. آپوپتوز سرطان کولورکتال ناشی از مزالازین: در آستانه عصر جدید شیمی درمانی؟ Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Ekbom A.، Kornfeld استفاده از الفاسالازین به عنوان یک عامل پیشگیری کننده برای سرطان کولورکتال در بیماران کولیت اولسراتیو - یک بررسی (بررسی بالینی). بیماری التهابی روده 1996؛ 2 (4): 276-8. Eaden J.، Abrams K.، Ekbom A.، و همکاران. پیشگیری از سرطان کولورکتال در کولیت اولسراتیو: یک مطالعه مورد شاهدی Aliment Pharmacol Ther 2000؛ 14:145-53. Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., et al. مزالازین آپوپتوز و تکثیر را در مخاط طبیعی بیماران مبتلا به پولیپ های پراکنده روده بزرگ تغییر می دهد. آندوسکوپی 2000؛ 32 (3): 245-54. فعالیت اپیتلیوم کولون ایزاکوف در کولیت اولسراتیو. مطالب جلسه علمی TsNIIG. M, 1998. Velayos F. S., Loftus E. V., Jess T. et al. عوامل پیش بینی کننده و محافظتی مرتبط با سرطان کولورکتال در کولیت اولسراتیو: یک مطالعه مورد-شاهدی. گوارش 2006؛ 130: 1941-9. Munkholm P.، Loftus EV.، Reinacher-Schick A. و همکاران. پیشگیری از سرطان کولورکتال در بیماری التهابی روده: ارزش غربالگری و 5-آمینو سالیسیلات ها هضم 2006؛ 73: 11-9. سرطان کولورکتال نیکیتینا: مکانیسم های مولکولی اثر ضد سرطانی آمینوسالیسیلات های داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی. Pharmatheca 2005; (14): 37-43.

جدول 1 درمان کولیت اولسراتیو دیستال و سمت چپ

_____________________________________________________________________________________________

شیاف پروکتیت مزالازین 500 میلی گرم در 4 r، 4-8 هفته قبل

1 گرم x 2 r برای رسیدن به بهبودی

500 میلی گرم در 2 بار، 1.5 سال

1 گرم در 1 r شب/شب، ضد عود

حداقل درمان

500 میلی گرم در ساعت

تنقیه مزالازین پروکتوسیگموئیدیت 2 گرم x 2 r، 4 گرم x 1 r 4-8 هفته قبل

هیدروکورتیزون رکتال 125 میلی گرم x2 r، دستیابی به بهبودی

قطره ای یا تنقیه 250 میلی گرم در 1 r شب/شب

تنقیه مزالازین 2 گرم روزانه یا ساعتی به مدت 1.5 سال

ضد عود

تنقیه مزالازین کولیت سمت چپ 2-4 گرم در روز 4-8 هفته قبل

هیدروکورتیزون رکتال 125-250 میلی گرم برای رسیدن به بهبودی

تنقیه بودزوناید 2-4 میلی گرم در شب

مزالازین 2 گرم در روز

یا سولفاسالازین 3-4 گرم در روز

مزالازین per os 1.5-2 گرم در روز ضد عود

یا سولفاسالازین 2 گرم در روز درمان

پردنیزولون نسوز در سیستم عامل 40-60 میلی گرم

کولیت دیستال +

مزالازین یا تا زمانی که بهبودی حاصل شود

استروئیدهای مقعدی

تنقیه مزالازین

یا شیاف های ضد عود

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" width="623" height="386 src=">

برنج. 2. طرح تداخلات بین سلولی در ضایعه و نقاط کاربرد داروها در IBD

لنفوسیت های T، سلول های کمکی Th1 - نوع 1، سلول های سیتوتوکسیک Tcyt، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن APC، IF-اینترفرون

» داروهای کولیت اولسراتیو - بررسی

توجه: اطلاعات برای خوددرمانی در نظر گرفته نشده است. ما صحت، قابلیت اطمینان یا ارتباط آن با وضعیت شما را تضمین نمی کنیم (اگرچه ما در تلاش هستیم تا این کار را انجام دهیم). درمان باید توسط پزشک متخصص تجویز شود.

هیچ داروی جادویی وجود ندارد که بتواند به طور کامل از شر کولیت اولسراتیو خلاص شود، اما انتخاب داروهایی که می توانند به بهبودی پایدار در IBD دست یابند بسیار گسترده است.

بیایید برخی از ویژگی های دارو درمانی برای این بیماری را در نظر بگیریم (روش های دیگر مبارزه با UC - جراحی، رژیم غذایی ملایم - مورد بحث قرار گرفته است).

UC چگونه درمان می شود؟

همانطور که توسط S.R. عبدالخاکف و R.A. عبدالخاکف در مقاله "UC: رویکردهای مدرن برای تشخیص و درمان"، دو گروه اساسی از داروهای مورد استفاده در مبارزه با کولیت اولسراتیو وجود دارد:

• 5-ASA (آمینو سالیسیلات ها)؛
• GCS (گلوکوکورتیکواستروئیدها).

درمان کولیت اولسراتیو: داروهای 5-ASA

عوامل 5-آمینوسالیسیلیک اسید غلظت موضعی پروستاگلاندین ها را افزایش می دهند که دارای اثر محافظتی سلولی هستند (یعنی افزایش قابلیت های محافظتی مخاط روده).

این گروه اول از همه شامل داروهای شناخته شده ای مانند سولفاسالازین و مزالازین است.

سولفاسالازین- یک داروی قدیمی، بیش از نیم قرن است که استفاده می شود. عیب آن انواع عوارض از حالت تهوع گرفته تا سردرد است. عوارض جانبی در حدود یک چهارم موارد رخ می دهد. اثر منفی با تأثیر سولفاپیریدین توضیح داده می شود که در هنگام تجزیه دارو تشکیل می شود و اثر ضد التهابی خود را ندارد.

مزالازین(آماده سازی با 5-ASA به شکل خالص تر) توسعه مدرن تر است. لیست داروهای مبتنی بر مزالازین شامل salofalk، mesacol، pentasa، tidokol است. تاکنون اینها بهترین درمان برای NIBD هستند. آنها عوارض جانبی نسبتا کمی دارند و گاهی حتی برای کودکان و همچنین زنان باردار و شیرده توصیه می شود.

داروهای این گروه در اشکال مختلف دوز موجود است - نه تنها در قرص، بلکه در شیاف رکتوم و میکروتنقیه. شیاف ها و میکروتنقی ها به طور گسترده ای در درمان UC استفاده می شوند، زیرا با این نوع IBD، قسمت های انتهایی (پایین) روده بزرگ در درجه اول تحت تأثیر قرار می گیرند.

دوره استفاده از آمینوسالیسیلات ها می تواند بسیار طولانی باشد - ماه ها یا حتی سال ها. قطع صحیح و به موقع درمان به جلوگیری از عود بیماری کمک می کند.

گلوکوکورتیکواستروئیدها برای کولیت اولسراتیو

کورتیکواستروئیدهای شناخته شده ای که برای کولیت اولسراتیو غیراختصاصی تجویز می شوند عبارتند از:

• بودزوناید؛
• هیدروکورتیزون؛
• پردنیزولون و آنالوگ های آن

گلوکوکورتیکواستروئیدها به صورت پیش خوراکی، مقعدی و داخل وریدی تجویز می شوند.

آنها اثرات ضد التهابی، حساسیت زدایی، سرکوب کننده سیستم ایمنی و ضد سمی دارند.

اثرات منفی احتمالی استفاده طولانی مدت از داروهای GCS افزایش فشار خون، رشد بیش از حد موهای انتهایی، آکنه است. در بدترین موارد، ایجاد پوکی استخوان استروئیدی و آسیب شناسی عصبی را نمی توان رد کرد.

اگر UC خفیف باشد، گلوکوکورتیکواستروئیدها ضروری نیستند. درمان اغلب به دوره ای از آمینوسالیسیلات ها محدود می شود.

سایر داروها

در مبارزه با کولیت اولسراتیو علاوه بر GCS و 5-ASA از چه داروهایی استفاده می شود؟

در صورت مقاومت به استروئیدها (تقریباً در 16٪ بیماران تشخیص داده می شود) یا برعکس، وابستگی به استروئیدها، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی در رژیم درمانی - سیکلوسپورین، آزاتیوپرین گنجانده می شود.

در شرایطی که UC همزمان با عفونت روده تشخیص داده می شود، لازم است به آنتی بیوتیک های طیف گسترده (جنتامایسین، کانامایسین و غیره) روی آورید. در صورت وجود تهدید سپسیس یا مگاکولون سمی، داروهای ضد باکتری نیز مورد نیاز است.