زندگی بدون ژنوم: پریون ها چیست؟ نه ویروس، نه پروتئین، اما اسمش پریون است.به اختصار پریون

این اصطلاح معانی دیگری دارد، به Prions (معانی) مراجعه کنید.

آنها را نباید با پریونها - ذرات بنیادی فرضی - اشتباه گرفت.

پریون ها(انگلیسی) پریوناز جانب پروتئین- "پروتئین" و عفونت- "عفونت"، کلمه در سال 1982 توسط استنلی پروزینر پیشنهاد شد) یک کلاس خاص از عوامل عفونی است که توسط پروتئین هایی با ساختار سوم غیر طبیعی و فاقد اسیدهای نوکلئیک نشان داده می شود. این موقعیت زمینه ساز است فرضیه پریونبا این حال، دیدگاه های دیگری در مورد ترکیب پریون ها وجود دارد، به فرضیه هایی در مورد ترکیب پریون ها مراجعه کنید.

پریون ها با استفاده از عملکرد سلول های زنده می توانند تعداد خود را افزایش دهند (از این نظر پریون ها شبیه ویروس ها هستند). پریون پروتئینی با ساختار سه بعدی (ثالثیه) غیرعادی است که قادر است تبدیل ساختاری یک پروتئین سلولی نرمال همولوگ با آن را به پروتئینی مشابه (پریون) کاتالیز کند. به عنوان یک قاعده، هنگامی که یک پروتئین به حالت پریون تبدیل می شود، مارپیچ های α آن به صفحات β تبدیل می شوند. پریون هایی که در نتیجه چنین انتقالی ظاهر می شوند، به نوبه خود می توانند مولکول های پروتئین جدید را بازآرایی کنند. بنابراین، یک واکنش زنجیره ای شروع می شود، که در طی آن تعداد زیادی مولکول نادرست تا شده تشکیل می شود. پریون ها تنها عوامل عفونی شناخته شده ای هستند که تولیدمثل آنها بدون مشارکت اسیدهای نوکلئیک انجام می شود. این سوال که آیا پریون ها را باید شکلی از زندگی در نظر گرفت در حال حاضر باز است.

همه پریون‌های شناخته شده باعث تشکیل آمیلوئیدها می‌شوند - توده‌های پروتئینی که شامل ورقه‌های بتا با بسته‌بندی متراکم هستند. آمیلوئیدها فیبرهایی هستند که در انتها رشد می کنند و شکستگی فیبریل منجر به چهار انتهای در حال رشد می شود. دوره نهفتگی یک بیماری پریون با سرعت رشد تصاعدی تعداد پریون ها تعیین می شود و به نوبه خود به سرعت رشد خطی و تکه تکه شدن توده ها (فیبریل ها) بستگی دارد. برای تکثیر پریون، حضور اولیه یک پروتئین پریون سلولی معمولی تا شده ضروری است. ارگانیسم هایی که فاقد فرم طبیعی پروتئین پریون هستند از بیماری های پریون رنج نمی برند.

فرم پریون پروتئین بسیار پایدار است و در بافت آسیب دیده تجمع می یابد و باعث آسیب بافتی و در نهایت مرگ می شود. پایداری فرم پریون به این معنی است که پریون ها در برابر دناتوره شدن توسط عوامل شیمیایی و فیزیکی مقاوم هستند و از بین بردن این ذرات یا مهار رشد آنها دشوار می شود. پریون ها به اشکال مختلفی وجود دارند - سویه هایی که هر کدام ساختار کمی متفاوت دارند.

پریون ها باعث ایجاد بیماری های انسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال (TSE) در پستانداران مختلف، از جمله آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی ("بیماری جنون گاوی") می شوند. در انسان، پریون ها باعث بیماری کروتزفلد-جاکوب، بیماری نوع کروتسفلد-جاکوب (vCJD)، سندرم گرستمن-استراسلر-شاینکر، بی خوابی خانوادگی کشنده و کورو می شوند. تمام بیماری های شناخته شده پریون بر مغز و سایر بافت های عصبی تأثیر می گذارد و در حال حاضر غیر قابل درمان و در نهایت کشنده هستند.

همه بیماری های شناخته شده پریون پستانداران توسط پروتئین PrP ایجاد می شوند. شکل آن با ساختار سوم معمولی PrP (از انگلیسی. مشترک- منظم یا سلولی- سلولی) و شکل عفونی و غیر طبیعی آن PrP (از انگلیسی) نامیده می شود. اسکرپی- اسکرپی گوسفند (اسکراپی)، یکی از اولین بیماری هایی با طبیعت پریونی تثبیت شده) یا PrP (از انگلیسی. انسفالوپاتی های اسفنجی قابل انتقال ).

پروتئین هایی که پریون ها را تشکیل می دهند نیز در برخی قارچ ها یافت شده است. بیشتر پریون‌های قارچی تأثیر منفی قابل توجهی بر بقا ندارند، اما هنوز در مورد نقش پریون‌های قارچی در فیزیولوژی میزبان و نقش در تکامل بحث وجود دارد. مشخص شد که مکانیسم‌های تولید مثل پریون‌های قارچی برای درک فرآیندهای مشابه در پستانداران مهم است.

در سال 2016، پیامی در مورد حضور ظاهر شد آرابیدوپسیس تالیاناپروتئین هایی با خواص پریون

داستان

شرح بیماری های پریون

اولین آنسفالوپاتی اسفنجی شکل قابل انتقال باز، اسکرپی گوسفند بود. اولین موارد آن در سال 1700 در بریتانیای کبیر مشاهده شد. گوسفندان با این بیماری دچار خارش شدید می شدند و باعث می شد که حیوانات دائماً خود را مالش دهند. خراش دادن) در مورد درختان که نام بیماری از آنجا آمده است. علاوه بر این، گوسفندان هنگام حرکت دادن پاهای خود درد داشتند و دچار تشنج شدید شدند. همه این علائم نشانه های کلاسیک آسیب مغزی هستند و این بیماری عجیب دانشمندان را گیج کرده است. خیلی بعد، در سال 1967، چندلر (eng. چندلر) دریافتند که اسکرپی می تواند موش ها را نیز تحت تاثیر قرار دهد که بدون شک در مطالعه این بیماری پیشرفت داشته است.

در قرن بیستم بیماری های پریون انسانی نیز شرح داده شد. در دهه 1920، هانس گرهارد کروتزفلد و آلفونس ماریا ژاکوب یک بیماری لاعلاج جدید در سیستم عصبی انسان را بررسی کردند که علامت اصلی آن ایجاد حفره در بافت مغز بود. پس از آن، این بیماری به نام آنها نامگذاری شد.

در سال 1957، کارلتون گایدوزک و وینسنت زیگاس یک سندرم عصبی رایج در میان مردم فور ساکن در ارتفاعات پاپوآ گینه نو را توصیف کردند. این بیماری با لرزش، آتاکسی و در مراحل اولیه - حرکات آتتوئید مشخص می شد. این علائم متعاقباً با ضعف و زوال عقل تکمیل شد و بیماری به ناچار به مرگ ختم شد. در زبان فور به این بیماری «کورو» می گویند که در ترجمه به معنای «لرزیدن» یا «فاسد شدن» است. این نامی است که امروزه این بیماری را با آن می شناسند. معلوم شد که دلیل گسترش کورو، آدم خواری آیینی بود که در بین فورها غیرمعمول نبود. در مراسم مذهبی، اعضای بدن خویشاوندان مقتول خود را می خوردند. در همان زمان، کودکان مغز را خوردند، زیرا اعتقاد بر این بود که "هوش" را در کودکان افزایش می دهد. دوره نهفتگی این بیماری می تواند تا 50 سال باشد، اما در دخترانی که به ویژه مستعد ابتلا به کورو هستند، ممکن است به 4 سال یا کمتر برسد. کارلتون گایدوزک در سال 1976 جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را برای کشف ماهیت عفونی بیماری کورو دریافت کرد.

توسعه ایده ها در مورد پریون ها

در دهه 1960 در لندن، دو محقق، رادیوبیولوژیست Tikvah Alper (eng. تیکواه الپر) و ریاضیدان جان استنلی گریفیث، این فرضیه را مطرح کردند که برخی از آنسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال توسط پاتوژن هایی ایجاد می شوند که به طور کامل از پروتئین تشکیل شده اند. آلپر و گریفیث به این ترتیب سعی کردند این واقعیت را توضیح دهند که عامل عفونی مرموز که باعث ایجاد گال در گوسفند و بیماری کروتسفلد-جاکوب می شود در برابر تشعشعات یونیزان بسیار مقاوم است. دوز تابش مورد نیاز برای از بین بردن نیمی از ذرات عامل عفونی به اندازه آنها بستگی دارد: هر چه ذره کوچکتر باشد، احتمال برخورد ذره باردار کمتر می شود. بنابراین مشخص شد که پریون برای ویروس خیلی کوچک است.

فرانسیس کریک اهمیت فرضیه پروتئین گریفیث را برای توضیح گسترش گال در گوسفند در ویرایش دوم The Central Dogma of Molecular Biology (1970) تشخیص داد. اگرچه کریک استدلال می‌کرد که جریان اطلاعات از پروتئین به پروتئین یا از پروتئین به DNA یا RNA غیرممکن است، او خاطرنشان کرد که فرضیه گریفیث دارای یک تناقض احتمالی با این موضوع است (اما خود گریفیث فرضیه‌اش را اینطور نمی‌نگرید). او بعداً با در نظر گرفتن وجود رونویسی معکوس که در سال 1970 توسط دیوید بالتیمور و هوارد تمین کشف شد، فرضیه تصفیه شده خود را فرموله کرد.

در سال 1982، استنلی پروسینر از دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو گزارش داد که گروهش یک عامل عفونی فرضی (پریون) را جدا کرده اند و این ماده عمدتاً از یک پروتئین واحد تشکیل شده است (اگرچه آنها این پروتئین را تا دو سال پس از گزارش پروزینر جدا نکردند. ). پروزینر برای تحقیقات خود در مورد پریون ها در سال 1997 جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را دریافت کرد.

ساختار

ایزوفرم ها

پروتئینی که پریون ها را می سازد (PrP) را می توان در تمام قسمت های بدن در افراد سالم و حیوانات یافت. با این حال، PrP در بافت های آسیب دیده وجود دارد که ساختار غیر طبیعی دارد و در برابر پروتئازها (آنزیم هایی که پروتئین ها را هیدرولیز می کنند) مقاوم است. همانطور که در بالا گفته شد، شکل طبیعی آن PrP و شکل عفونی آن PrP نامیده می شود. تحت شرایط خاص، تا کردن ایزوفرم های PrP کم و بیش ساختار یافته را می توان به دست آورد درونکشتگاهیکه می توانند ارگانیسم های سالم را آلوده کنند، هرچند با درجه کارایی کمتری نسبت به ارگانیسم های جدا شده از ارگانیسم های بیمار.

PrP

PrP یک پروتئین غشایی طبیعی پستانداران است که توسط ژن در انسان کدگذاری می شود PRNP. mRNA PRNPانسان یک پلی پپتید با طول 253 باقیمانده اسید آمینه (aa) را رمزگذاری می کند که در طی بلوغ توسط آنزیم های سلولی کوتاه می شود. شکل بالغ PrP از 208 باقیمانده اسید آمینه تشکیل شده و دارای وزن مولکولی 35-36 کیلو دالتون است. علاوه بر پروتئولیز محدود، PrP دستخوش تغییرات پس از ترجمه دیگری نیز می شود: N-گلیکوزیلاسیون در موقعیت های Asn-181 و Asn-197، افزودن گلیکوزیل فسفاتیدیلینوزیتول به Ser-230، و تشکیل پیوند دی سولفیدی بین Cys-179 و Cys-214. بقایای آمینو اسیدهای دخیل در همه این تغییرات پس از ترجمه در بین پستانداران بسیار حفظ شده است.

ساختار فضایی PrP شامل یک ناحیه ترمینال N بدون ساختار (aa 23-125 در انسان) و یک دامنه کروی (aa 126-231)، متشکل از سه مارپیچ α و یک ورقه β ضد موازی دو رشته‌ای است.

چندین شکل توپولوژیکی PrP در رابطه با غشاء شناخته شده است: دو گذرنده و یک لنگر بر روی غشاء توسط یک لنگر گلیکولیپید.

PrP در ER تشکیل می شود و در کمپلکس گلژی بالغ می شود و از آنجا با استفاده از وزیکول های غشایی به غشای پلاسمایی می رسد. پس از این، پس از تخریب آندوزوم یا بر روی غشاء لنگر می‌اندازد یا دچار اندوسیتوز می‌شود و در لیزوزوم‌ها از بین می‌رود.

بر خلاف فرم معمولی و محلول پروتئین، پریون ها با سانتریفیوژ با سرعت بالا رسوب می کنند که آزمایش استاندارد برای حضور پریون ها است. PrP میل ترکیبی بالایی با کاتیون های مس دارد. اهمیت این واقعیت نامشخص است، اما ممکن است با ساختار یا عملکرد آن ارتباط داشته باشد. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد PrP نقش مهمی در اتصال سلولی و انتقال سیگنال‌های درون سلولی دارد و بنابراین ممکن است در ارتباط سلول‌های مغزی نقش داشته باشد. با این حال، عملکرد PrP به خوبی درک نشده است.

PrP

ایزوفرم عفونی PrP - PrP - قادر به تبدیل پروتئین PrP طبیعی به ایزوفرم عفونی با تغییر ترکیب آن (به عنوان مثال، ساختار سوم) است. این به نوبه خود تعاملات PrP را با سایر پروتئین ها تغییر می دهد. اگرچه ساختار فضایی دقیق PrP ناشناخته است، مشخص شده است که به جای α-مارپیچ‌ها توسط β-ورق‌ها تحت سلطه آن قرار دارند. این ایزوفرم های غیرطبیعی در فیبرهای آمیلوئیدی بسیار ساختار یافته جمع می شوند که برای تشکیل پلاک تجمع می یابند. مشخص نیست که آیا این تشکیلات علت آسیب سلولی هستند یا فقط محصول جانبی یک فرآیند پاتولوژیک هستند. انتهای هر فیبر به عنوان نوعی دانه عمل می کند که مولکول های پروتئین آزاد می توانند به آن بچسبند و باعث رشد فیبریل شوند. در بیشتر موارد، تنها مولکول‌های PrP که در ساختار اولیه PrP یکسان هستند، می‌توانند متصل شوند (بنابراین، انتقال پریون معمولاً به گونه خاص است). با این حال، موارد انتقال بین گونه ای پریون ها نیز امکان پذیر است.

مکانیسم تولید مثل پریون

اولین فرضیه که تولید مثل پریون ها را بدون مشارکت مولکول های دیگر، به ویژه اسیدهای نوکلئیک توضیح می دهد، بود. مدل هترودیمری. طبق این فرضیه، یک مولکول PrP به یک مولکول PrP متصل می شود و انتقال آن به شکل پریون را کاتالیز می کند. سپس دو مولکول PrP از هم جدا شده و به تبدیل PrP های دیگر به PrP ادامه می دهند. با این حال، مدل انتشار پریون (تکثیر) نه تنها باید مکانیسم انتشار پریون را توضیح دهد، بلکه باید توضیح دهد که چرا ظاهر خود به خودی پریون ها بسیار نادر است. مانفرد ایگن (لات. مانفرد ایگن) نشان داد که مدل هترودیمری به PrP نیاز دارد تا یک کاتالیزور فوق العاده کارآمد باشد: باید فرکانس تبدیل پروتئین معمولی به فرم پریون را 10 برابر افزایش دهد. اگر فرض کنیم که PrP فقط به شکل انباشته (مثلاً آمیلوئید) وجود دارد، این مشکل به وجود نمی آید، جایی که همکاری به عنوان مانعی برای انتقال خود به خود به شکل پریون عمل می کند. علاوه بر این، علیرغم تلاش ها، امکان جداسازی PrP مونومری وجود نداشت.

جایگزین مدل فیبریلارنشان می دهد که PrP فقط به عنوان فیبریل وجود دارد، با انتهای فیبریل ها به PrP متصل می شود، جایی که به PrP تبدیل می شود. اگر اینطور بود، تعداد پریون ها به صورت خطی افزایش می یافت. با این حال، با پیشرفت بیماری پریون، افزایش تصاعدی در مقدار PrP و غلظت کل ذرات عفونی وجود دارد. این را می توان با در نظر گرفتن شکستگی فیبریل توضیح داد. در بدن، شکستن فیبریل ها توسط پروتئین های چپرون انجام می شود که معمولاً به پاکسازی سلول از پروتئین های تجمع یافته کمک می کند.

سرعت رشد تعداد ذرات پریون عفونی تا حد زیادی توسط ریشه دوم غلظت PrP تعیین می شود. طول دوره جوجه کشی با نرخ رشد تعیین می شود و این موضوع توسط تحقیقات تایید شده است in vivoروی موش های تراریخته همین وابستگی اساسی در آزمایشات با پروتئین های مختلف آمیلوئید مشاهده می شود درونکشتگاهی.

مکانیسم تکثیر پریون پیامدهایی برای توسعه دارو دارد. از آنجایی که دوره نهفتگی بیماری های پریون بسیار طولانی است، یک داروی موثر نیازی به از بین بردن همه پریون ها ندارد، فقط کافی است سرعت رشد تصاعدی تعداد آنها کاهش یابد. مدل‌سازی پیش‌بینی می‌کند که مؤثرترین دارویی است که به انتهای فیبریل‌ها متصل شده و رشد آنها را مسدود کند.

توابع PrP

یک توضیح برای تخریب عصبی ناشی از پریون ممکن است اختلال در عملکرد PrP باشد. با این حال، عملکرد طبیعی این پروتئین به خوبی درک نشده است. داده ها درونکشتگاهینشان‌دهنده نقش‌های مختلف است و آزمایش‌ها روی موش‌های حذف شده برای این ژن اطلاعات نسبتا کمی ارائه می‌دهد، زیرا این حیوانات فقط انحرافات کوچکی از هنجار نشان می‌دهند. مطالعات اخیر بر روی موش ها نشان داده است که برش PrP در اعصاب محیطی ترمیم لایه میلین آنها توسط سلول های شوان را فعال می کند و عدم وجود PrP منجر به دمیلینه شدن اعصاب می شود.

در سال 2005، پیشنهاد شد که PrP به طور معمول در حفظ حافظه بلند مدت نقش دارد. علاوه بر این، در موش های فاقد ژن Prnp، تغییر در تقویت طولانی مدت هیپوکامپ مشاهده می شود.

در سال 2006، دانشمندان موسسه تحقیقات بیومدیکال وایتهد نشان دادند که بیان ژن Prnpدر سلول های بنیادی خونساز برای خود نگهداری مغز استخوان ضروری است. این مطالعه نشان داد که سلول‌های بنیادی خونساز با عمر طولانی، PrP را روی غشای سلولی حمل می‌کنند و بافت‌های خونساز با سلول‌های بنیادی فاقد PrP، حساسیت بیشتری به تخلیه سلولی دارند.

فرضیه هایی در مورد ترکیب پریون ها

بر اساس تثبیت شده ترین دیدگاه، پریون ها عوامل عفونی پروتئینی هستند. با این حال، این فرضیه ( "پروتئین خالص"فرضیه ها دارای اشکالاتی هستند و بنابراین نظرات جایگزین در مورد ماهیت پریون ها ظاهر شده است. تمام فرضیه های فوق در زیر مورد بحث قرار می گیرد.

فرضیه "پروتئین خالص".

قبل از کشف پریون ها، اعتقاد بر این بود که همه عوامل عفونی از اسیدهای نوکلئیک برای تولید مثل استفاده می کنند. فرضیه "پروتئین خالص" فرض می کند که ساختار پروتئین می تواند بدون مشارکت اسیدهای نوکلئیک تکثیر شود. در ابتدا تصور می شد که این فرضیه با عقیده اصلی زیست شناسی مولکولی که اسیدهای نوکلئیک تنها وسیله انتقال اطلاعات ارثی هستند در تضاد است، اما اکنون اعتقاد بر این بود که اگرچه پریون ها قادر به انتقال اطلاعات بدون مشارکت اسیدهای نوکلئیک هستند، اما قادر به انتقال نیستند. اطلاعات به اسیدهای نوکلئیک

شواهدی که از فرضیه "پروتئین خالص" حمایت می کند:

• بیماری های پریون را نمی توان به طور قابل اعتمادی با پاتوژن های ویروسی، باکتریایی یا قارچی مرتبط دانست، اگرچه در مخمرها ساکارومایسس سرویزیهپریون های غیر کشنده شناخته شده اند، به عنوان مثال، Sup35p (به پریون های قارچی مراجعه کنید).
• عفونت پریون با اسیدهای نوکلئیک مرتبط نیست. پریون ها در برابر نوکلئازها و اشعه ماوراء بنفش مقاوم هستند که اثر مضری بر اسیدهای نوکلئیک دارند.
• پریون ها پاسخ ایمنی ایجاد نمی کنند.
• در ارگانیسم آلوده به یک پریون از گونه دیگر، PrP با توالی اسید آمینه پریون گونه اهداکننده تشخیص داده نمی شود. در نتیجه، تکثیر پریون اهداکننده اتفاق نمی‌افتد.
• در خانواده هایی که دارای جهش ژن PrP هستند، بیماری های ارثی پریون رخ می دهد. موش هایی که دارای جهش این ژن هستند، علیرغم کنترل دقیق شرایط نگهداری برای جلوگیری از عفونت از بیرون، به بیماری پریون نیز مبتلا می شوند.
• حیواناتی که پروتئین PrP ندارند، مستعد ابتلا به بیماری های پریون نیستند.

فرضیه چند جزئی

آلودگی کم پریون های به دست آمده از پروتئین خالص در شرایط آزمایشگاهی منجر به ظهور به اصطلاح چند جزئیفرضیه، که فرض می کند که مولکول های کوفاکتور دیگری برای تشکیل یک پریون عفونی مورد نیاز هستند.

در سال 2007، بیوشیمی‌دان سوراچای سوپاتاپون و همکارانش در کالج دارتموث، پریون‌های عفونی خالص‌شده را از PrP، یک پروتئین لیپیدی هم‌تصفیه‌کننده و یک مولکول پلی‌آنیونی مصنوعی به دست آوردند. آنها همچنین نشان دادند که مولکول پلی آنیونی مورد نیاز برای تشکیل پریون میل ترکیبی بالایی با PrP دارد و با آن کمپلکس هایی تشکیل می دهد. این به آنها دلیلی داد که فرض کنند پریون عفونی نه تنها حاوی پروتئین، بلکه مولکول های دیگر بدن از جمله لیپیدها و مولکول های پلی آنیونی است.

در سال 2010، Jiyan Ma و همکارانش از دانشگاه ایالتی اوهایو یک پریون عفونی از PrP نوترکیب، فسفولیپید POPG و RNA سنتز شده توسط سلول‌های باکتریایی به دست آوردند که این فرضیه چند جزئی را نیز تایید می‌کند. در مقابل، در آزمایش‌های دیگر، تنها پریون‌های عفونی ضعیف را می‌توان از PrP نوترکیب به‌تنهایی به‌دست آورد.

در سال 2012، سوپاتاپون و همکارانش یک لیپید غشایی را جدا کردند فسفاتیدیل اتانول آمینبه عنوان یک کوفاکتور درون زا که قادر است تشکیل تعداد زیادی پریون نوترکیب از سویه های مختلف را بدون مشارکت مولکول های دیگر کاتالیز کند. آنها همچنین گزارش دادند که این کوفاکتور برای حفظ ترکیب عفونی PrP و همچنین تعیین خواص کرنش پریون های عفونی مورد نیاز است.

فرضیه ویروسی

فرضیه "پروتئین خالص" با انتقاد کسانی مواجه شده است که معتقدند ساده ترین توضیح برای بیماری های پریون ماهیت ویروسی آنهاست. برای بیش از ده سال، لورا مانوئلیدس، نوروهیستولوژیست دانشگاه ییل لورا مانوئلیدیس) در تلاش است ثابت کند که بیماری های پریون توسط یک ویروس کند ناشناخته ایجاد می شود. در ژانویه 2007، او و همکارانش گزارش دادند که ویروس را در 10٪ (یا کمتر) از سلول های آلوده به اسکرپی در کشت یافته اند.

فرضیه ویروسی بیان می کند که TSE ها توسط مولکول های پیام رسان دارای قابلیت تکرار (به احتمال زیاد اسیدهای نوکلئیک) که به PrP متصل می شوند ایجاد می شوند. گونه های شناخته شده ای از پریون های مرتبط با TSE وجود دارد، از جمله آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاو و اسکراپی، که با خواص بیولوژیکی خاص مشخص می شوند، که به گفته حامیان فرضیه ویروسی، نمی توان با فرضیه "پروتئین خالص" توضیح داد.

استدلال به نفع فرضیه ویروسی:

• تنوع بین سویه ها: پریون ها از نظر عفونت، دوره کمون، علائم و سرعت پیشرفت بیماری متفاوت هستند، که یادآور تفاوت بین ویروس ها، به ویژه ویروس های RNA(ویروس های حاوی RNA به عنوان تنها ماده ارثی)؛
• دوره کمون طولانی و توسعه سریع علائم بیماری های پریون شبیه عفونت لنتی ویروسی است. برای مثال، ایدز ناشی از اچ آی وی به روشی مشابه پیش می رود.
• در برخی از سلول های خطوط آلوده به بیماری اسکرپی یا کروتسفلد-ژاکوب، ذرات ویروس مانند که از PrP تشکیل نشده بودند، یافت شد.

مطالعات اخیر در مورد گسترش انسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی در سیستم‌های بدون قفس و در واکنش‌های شیمیایی با اجزای خالص‌شده به وضوح ماهیت ویروسی این بیماری را اثبات می‌کند. علاوه بر این، اثر فوق الذکر توسط Jiyan Ma مخالف فرضیه ویروسی است.

بیماری های پریون

پریون ها باعث ایجاد بیماری های عصبی می شوند زیرا تجمعات خارج سلولی را در سیستم عصبی مرکزی تشکیل می دهند و پلاک های آمیلوئیدی را تشکیل می دهند که ساختار بافت طبیعی را از بین می برند. مشخصه این تخریب، تشکیل "سوراخ" (حفره) در بافت است و بافت به دلیل تشکیل واکوئل در نورون ها ساختاری اسفنجی به خود می گیرد. سایر تغییرات بافتی مشاهده شده در این مورد، آستروگلیوز (افزایش تعداد آستروسیت ها به دلیل تخریب نورون های مجاور) و عدم وجود واکنش های التهابی است. اگرچه دوره نهفتگی بیماری های پریون معمولاً بسیار طولانی است، اما به محض ظاهر شدن علائم، بیماری به سرعت پیشرفت می کند و منجر به تخریب مغز و مرگ می شود. علائم عصبی ناشی از آن ممکن است شامل تشنج، زوال عقل، آتاکسی (اختلال هماهنگی حرکتی)، تغییرات رفتاری و شخصیتی باشد.

همه بیماری های پریون شناخته شده، که در مجموع به عنوان آنسفالوپاتی های اسفنجی قابل انتقال (TSEs) شناخته می شوند، غیر قابل درمان و کشنده هستند. واکسن ویژه ای برای موش ها ساخته شده است؛ شاید این به ساخت واکسنی علیه بیماری های پریون برای انسان کمک کند. علاوه بر این، در سال 2006، دانشمندان اعلام کردند که با استفاده از مهندسی ژنتیک، گاوی را به دست آورده‌اند که فاقد ژن لازم برای تشکیل پریون‌ها است، یعنی از نظر تئوری نسبت به TSE مصون است. این نتیجه گیری بر اساس این مطالعه است که موش های فاقد فرم طبیعی پروتئین پریون به پریون اسکرپی مقاوم بودند.

پریون ها روی گونه های مختلف پستانداران تأثیر می گذارند و پروتئین PrP در همه پستانداران بسیار شبیه است. به دلیل تفاوت های جزئی بین PrPs در میان گونه های مختلف، انتقال از یک گونه به گونه دیگر برای بیماری پریون غیر معمول است. با این حال، نوعی از بیماری پریون انسانی (بیماری کروتزفلد-جاکوب) توسط پریونی ایجاد می‌شود که معمولاً گاوها را تحت تأثیر قرار می‌دهد و باعث آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی می‌شود که از طریق گوشت آلوده منتقل می‌شود.

راه های وقوع

اعتقاد بر این است که بیماری پریون را می توان از 3 طریق به دست آورد: از طریق عفونت مستقیم، عفونت ارثی یا پراکنده (خود به خود). در برخی موارد، ترکیبی از این عوامل برای ایجاد بیماری لازم است. برای مثال، برای ایجاد اسکرپی، هم عفونت و هم حساسیت ژنوتیپ خاص ضروری است. در بیشتر موارد، بیماری های پریون به دلایل نامعلوم خود به خود بروز می کنند. بیماری های ارثی حدود 15 درصد از کل موارد را تشکیل می دهند. در نهایت، یک اقلیت در نتیجه اقدامات محیطی هستند، یعنی ماهیت آنها iatrogenic یا ناشی از عفونت پریون هستند.

وقوع خود به خود

بیماری پریون پریونی (یعنی خود به خودی) در یک جمعیت در یک فرد تصادفی رخ می دهد. به عنوان مثال، این نسخه کلاسیک بیماری کروتسفلد-ژاکوب است. دو فرضیه اصلی در مورد بروز خود به خود بیماری های پریون وجود دارد. طبق اولین مورد، یک تغییر خود به خودی در پروتئین تا به حال طبیعی در مغز رخ می دهد، یعنی یک تغییر پس از ترجمه اتفاق می افتد. یک فرضیه جایگزین این است که یک یا چند سلول در بدن در نقطه‌ای دچار یک جهش سوماتیک (یعنی ارثی) شده و شروع به تولید پروتئین PrP معیوب می‌کنند. هر چند که ممکن است، مکانیسم خاص برای بروز خود به خود بیماری های پریون ناشناخته است.

وراثت

مقاله اصلی: PRNP

ژن کد کننده پروتئین PrP طبیعی، PRNP که روی کروموزوم 20 قرار دارد، شناسایی شد. در تمام بیماری های ارثی پریون، جهش این ژن رخ می دهد. بسیاری از جهش‌های مختلف (حدود 30) از این ژن جدا شده‌اند و پروتئین‌های جهش‌یافته به احتمال زیاد به شکل غیرعادی (پریون) تا می‌شوند. همه این جهش ها به روش اتوزومال غالب به ارث می رسند. این کشف حفره‌ای را در نظریه کلی پریون‌ها نشان داد که بیان می‌کند پریون‌ها فقط می‌توانند پروتئین‌هایی با ترکیب اسید آمینه یکسان را به شکل پریون تبدیل کنند. جهش می تواند در سراسر ژن رخ دهد. برخی جهش ها منجر به کشش تکرارهای اکتاپپتیدی در انتهای N پروتئین PrP می شود. سایر جهش‌های منجر به بیماری پریون ارثی می‌توانند در موقعیت‌های 102، 117 و 198 (سندرم Gerstmann-Straussler-Scheinker)، 178، 200، 210 و 232 (بیماری Creutzfeldt-Jakob) و 178 (کشنده فامیلی) رخ دهند.

عفونت

بر اساس تحقیقات مدرن، راه اصلی ابتلا به بیماری های پریون از طریق خوردن غذای آلوده است. اعتقاد بر این است که پریون ها می توانند در بقایای حیوانات مرده در محیط باقی بمانند و همچنین در ادرار، بزاق و سایر مایعات و بافت های بدن وجود دارند. به همین دلیل، عفونت با پریون ها می تواند در حین استفاده از ابزارهای جراحی غیراستریل نیز رخ دهد (برای اطلاعات بیشتر، به بخش "عقیم سازی" مراجعه کنید). آنها همچنین می توانند با اتصال به خاک رس و سایر مواد معدنی خاک برای مدت طولانی در خاک باقی بمانند.

تیمی از محققان دانشگاه کالیفرنیا به رهبری استنلی پروسینر برنده جایزه نوبل ثابت کردند که عفونت پریون می تواند از پریون های موجود در کود ایجاد شود. و از آنجایی که کود در اطراف بسیاری از آب ها و در مراتع وجود دارد، این فرصتی را برای بیماری های پریون به طور گسترده گسترش می دهد. در سال 2011، کشف پریون هایی که از طریق هوا در ذرات آئروسل (یعنی قطرات معلق در هوا) منتقل می شوند، گزارش شد. این کشف طی آزمایشی بر روی موش های آلوده به بیماری اسکرپی انجام شد. همچنین در سال 2011، شواهد اولیه منتشر شد مبنی بر اینکه پریون ها می توانند توسط گنادوتروپین یائسگی انسانی مشتق از ادرار، که برای درمان ناباروری استفاده می شود، منتقل شوند.

عقیم سازی

انتشار عوامل عفونی حاوی اسیدهای نوکلئیک به اسیدهای نوکلئیک بستگی دارد. با این حال، پریون ها با تغییر ساختار شکل طبیعی پروتئین به شکل پریون، تعداد خود را افزایش می دهند. بنابراین، عقیم سازی در برابر پریون ها باید شامل دناتوره کردن آنها به حالتی باشد که در آن قادر به تغییر پیکربندی پروتئین های دیگر نباشند. پریون ها عموماً در برابر پروتئازها، گرما، تشعشع و ذخیره فرمالین مقاوم هستند، اگرچه این اقدامات باعث کاهش عفونت آنها می شود. ضدعفونی موثر در برابر پریون ها باید شامل هیدرولیز پریون ها یا آسیب / تخریب ساختار سوم آنها باشد. این را می توان با استفاده از سفید کننده، هیدروکسید سدیم و مواد شوینده قوی اسیدی به دست آورد. گذراندن 18 دقیقه در دمای 134 درجه سانتیگراد در اتوکلاو بخار آب بندی شده، پریون ها را غیرفعال نمی کند. عقیم سازی ازن در حال حاضر به عنوان یک روش بالقوه برای غیرفعال کردن و دناتوره کردن پریون ها در حال مطالعه است. تغییر یک پریون کاملاً دناتوره شده به حالت عفونی ثبت نشده است، اما برای پریون های نیمه دناتوره شده در برخی شرایط مصنوعی این امکان وجود دارد.

پریون ها و فلزات سنگین

مطالعات اخیر نشان می دهد که متابولیسم غیر طبیعی فلزات سنگین در مغز نقش مهمی در سمیت عصبی مرتبط با PrP ایفا می کند، اگرچه توضیح مکانیسم پشت این موضوع با اطلاعات موجود تا به امروز دشوار است. فرضیه هایی وجود دارد که این پدیده را با این واقعیت توضیح می دهد که PrP نقشی در متابولیسم فلزات ایفا می کند و اختلال در آن به دلیل تجمع این پروتئین (به شکل PrP) به فیبریل ها باعث عدم تعادل در متابولیسم فلزات سنگین می شود. مغز. بر اساس دیدگاه دیگری، سمیت PrP با گنجاندن فلزات متصل به PrP در سنگدانه ها افزایش می یابد که منجر به تشکیل کمپلکس های PrP با فعالیت اکسیداسیون و کاهش می شود. اهمیت فیزیولوژیکی برخی از کمپلکس های فلزی PrP شناخته شده است، اما برخی دیگر مشخص نیست. اثرات پاتولوژیک فلزات متصل به PrP شامل آسیب اکسیداتیو ناشی از فلز و در برخی موارد تبدیل PrP به شکلی شبیه PrP است.

درمان و تشخیص بالقوه

به لطف مدل سازی کامپیوتری، دانشمندان توانستند ترکیباتی را بیابند که می تواند درمانی برای بیماری های پریون باشد. به عنوان مثال، یک ترکیب می تواند به یک شیار در PrP متصل شود و ساختار آن را تثبیت کند و میزان PrP مضر را کاهش دهد.

اخیراً آنتی بادی های آنتی پریونی توصیف شده اند که می توانند از سد خونی مغزی عبور کرده و روی پریون های سیتوزولی اثر بگذارند.

در دهه گذشته، پیشرفت هایی در غیرفعال کردن عفونت پریون در گوشت با استفاده از فشار فوق العاده بالا صورت گرفته است.

در سال 2011، کشف شد که پریون ها می توانند توسط گلسنگ ها تجزیه شوند.

مشکل تشخیص بیماری های پریون، به ویژه آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی و بیماری کروتسفلد-ژاکوب، از اهمیت عملی بالایی برخوردار است. دوره نهفتگی آنها از ماه ها تا دهه ها متغیر است، در این مدت فرد هیچ علامتی را تجربه نمی کند، حتی اگر فرآیند تبدیل پروتئین های طبیعی PrP مغز به پریون های PrP از قبل آغاز شده باشد. در حال حاضر، عملاً هیچ راهی برای تشخیص PrP به جز آزمایش بافت مغز با روش‌های نوروپاتولوژیک و ایمونوهیستوشیمی پس از مرگ وجود ندارد. یکی از ویژگی های بیماری های پریون تجمع فرم پریون پروتئین PrP است، اما در غلظت های بسیار کم در مایعات و بافت های بدن که به راحتی در دسترس هستند، مانند خون و ادرار یافت می شود. محققان سعی کرده‌اند روشی برای اندازه‌گیری نسبت PrP ایجاد کنند، اما هنوز هیچ روش کاملاً پذیرفته‌شده‌ای برای استفاده از موادی مانند خون برای این منظور وجود ندارد.

در سال 2010، گروهی از محققان از نیویورک راهی برای تشخیص PrP حتی زمانی که نسبت آن در بافت مغز برابر با یک در صد میلیارد باشد، توصیف کردند (10). این روش تقویت را با یک فناوری جدید به نام سنجش ایمنی فیبر نوری فراگیر (SOFIA) و برخی آنتی بادی های خاص علیه PrP ترکیب می کند. پس از تکثیر برای تغلیظ کل PrP که احتمالاً در نمونه وجود دارد، نمونه با رنگ فلورسنت با آنتی بادی برای مشخص بودن برچسب گذاری می شود و در نهایت در یک لوله ریز مویرگ بارگذاری می شود. سپس این لوله را در دستگاه مخصوصی قرار می دهند تا کاملاً توسط فیبرهای نوری احاطه شده و تمام نور ساطع شده به لوله توسط رنگی که قبلاً توسط لیزر تحریک شده بود جذب شود. این تکنیک تشخیص PrP را حتی پس از تعداد کمی از چرخه های انتقال به فرم پریون امکان پذیر می کند که اولاً امکان تحریف نتیجه توسط مصنوعات تجربی را کاهش می دهد و ثانیاً روند را سرعت می بخشد. محققان از این روش برای آزمایش خون گوسفندان به ظاهر سالم که در واقع به بیماری اسکرپی آلوده بودند، استفاده کردند. هنگامی که بیماری آشکار شد، مغز آنها نیز مورد بررسی قرار گرفت. بنابراین، محققان توانستند آزمایش‌های خون و بافت مغز حیوانات را با علائم بیماری، آن‌هایی که بیماری نهفته دارند و آن‌هایی که آلوده نیستند، مقایسه کنند. نتایج به وضوح نشان داد که تکنیک فوق تشخیص PrP را در بدن مدتها قبل از ظهور اولین علائم ممکن می سازد.

فعالیت آنتی پریون در آستمیزول یافت شد.

پریون های قارچی

مقاله اصلی: پریون های قارچی

پروتئین هایی که قادر به انتقال ترکیب خود از طریق وراثت، یعنی وراثت غیر مندلی هستند، در مخمر کشف شدند. ساکارومایسس سرویزیهرید ویکنر رید ویکنر) در اوایل دهه 1990. به دلیل شباهت آنها به پریون های پستانداران، این ترکیبات پروتئینی جایگزین وراثت پذیر پریون مخمر نامیده می شوند. بعداً پریون ها در قارچ کشف شدند پودوسپورا آنسرینا.

گروه سوزان لیندکویست سوزان لیندکوئیست) از موسسه Whitehead نشان داد که برخی از پریونهای قارچی با هیچ بیماری مرتبط نیستند اما ممکن است نقش مفیدی داشته باشند. با این حال، محققان NIH شواهدی ارائه کرده‌اند که نشان می‌دهد پریون‌های قارچی ممکن است حیات سلولی را کاهش دهند. بنابراین، این سوال که آیا پریون های قارچی عوامل بیماری زا هستند یا اینکه نقش مفیدی دارند حل نشده باقی می ماند.

از سال 2012، 11-12 پریون در قارچ ها شناخته شده است، از جمله: هفت اینچ ساکارومایسس سرویزیه((نگاه کنید به تصویر). چنین سلول هایی دارای یک حالت فیزیولوژیکی تغییر یافته و سطح بیان برخی ژن ها تغییر یافته است، که منجر به این فرضیه شد که در مخمر تشکیل پریون ها ممکن است نقش تطبیقی ​​داشته باشد.

مقاله مربوط به کشف پریون Mca1 متعاقباً رد شد زیرا نتایج آزمایشی قابل بازتولید نبود. قابل ذکر است که بیشتر پریونهای قارچی بر پایه تکرارهای غنی از گلوتامین/آسپارژین هستند که Mod5 و HET-s استثنا هستند.

مطالعات روی پریون های قارچی به شدت از فرضیه "پروتئین خالص" حمایت می کند، زیرا پروتئین های خالص جدا شده از سلول ها با پروتئین هایی به شکل پریون توانایی بازآرایی پروتئین های فرم طبیعی را به شکل پریون نشان دادند. درونکشتگاهی، و در عین حال خواص این سویه پریون حفظ می شود. مقداری نور نیز بر روی دامنه‌های پریون، یعنی دامنه‌های پروتئینی که ترکیب پروتئین دیگری را به یک پریون تغییر می‌دهند، تابیده شد. پریون های قارچی به معرفی مکانیسم احتمالی انتقال از فرم طبیعی به فرم پریون کمک کرده اند، که برای همه پریون ها اعمال می شود، اگرچه پریون های قارچی با پریون های پستانداران عفونی در غیاب کوفاکتور لازم برای تولیدمثل متفاوت هستند. ویژگی های دامنه پریون ممکن است در بین گونه ها متفاوت باشد. به عنوان مثال، خواص ذاتی در حوزه پریون پریون های قارچی در پریون های پستانداران یافت نمی شود.

همانطور که در بالا ذکر شد، پریون های قارچی، بر خلاف پریون های پستانداران، به نسل بعدی منتقل می شوند. به عبارت دیگر قارچ مکانیزمی دارد وراثت پریون (پروتئین).، که می تواند به عنوان نمونه بارز وراثت سیتوپلاسمی واقعی باشد.

" - کشف تایید نشده.

پریون ها را باید به عنوان یک کلاس خاص از پروتئین های عفونی با ساختار سوم غیر طبیعی و فاقد اسیدهای نوکلئیک درک کرد.

پریون ها را نمی توان به عنوان میکروارگانیسم های زنده طبقه بندی کرد، اما تولید مثل آنها به دلیل عملکرد سلول های زنده اتفاق می افتد. پریون ها مولکول های پروتئینی با ساختار سه بعدی غیرعادی هستند که توانایی تسریع در تبدیل پروتئین های معمولی و تبدیل آنها به پروتئین های مشابه را دارند. در بیشتر موارد، در لحظه انتقال پروتئین ها از فرم طبیعی به فرم پریون، مارپیچ های α شروع به تبدیل به صفحات β می کنند. این امکان را برای عوامل عفونی ایجاد می کند تا مولکول های پروتئین جدید را مجدداً تنظیم کنند و در نتیجه یک واکنش زنجیره ای ایجاد شود که به دلیل آن تعداد زیادی مولکول نادرست تا شده تشکیل می شود.

این عوامل عفونی می توانند در چندین شکل وجود داشته باشند - سویه ها، ساختار هر یک کمی متفاوت است.

پروتئین های سازنده پریون ها (PrP) را می توان در تمام اندام ها و سیستم های انسان و پستانداران یافت. اما در بافت‌های آسیب‌دیده می‌توان PrP را با ساختار غیرعادی پیدا کرد که در برابر پروتئازها (آنزیم‌هایی که پروتئین‌ها را هیدرولیز می‌کنند) نیز مقاوم است.

شکل طبیعی سه بعدی پروتئین PrPC و فرم عفونی غیر طبیعی PrPSc نامیده می شود. اگر در مورد ایزوفرم عفونی PrP - PrPSс صحبت کنیم، آنگاه این توانایی را دارد که پروتئین PrPС معمولی را به یک ایزوفرم عفونی تبدیل کند، یعنی ساختار سه بعدی آن را جایگزین کند، که بر رابطه بیشتر PrP با سایر پروتئین ها تأثیر می گذارد.

اطلاعاتی در مورد خواص فیزیکوشیمیایی پریون ها

پریون ها با مقاومت نسبتاً بالایی در برابر عوامل شیمیایی و فیزیکی مشخص می شوند. پریون ها در دمای بالا (90 درجه سانتیگراد) بدون تغییر هستند. مولکول های آنها آبگریز هستند (از تماس با آب می ترسند). اشکال عفونی پریون ها (PrPSс) در برابر بسیاری از عوامل و معرف های فیزیکی مانند تابش اشعه ماوراء بنفش و پرتوهای یونیزان، نوکلئازها، حلال های آلی، آلدئیدها، شوینده های یونی و غیریونی مقاوم هستند.

بیماری های پریون: طبقه بندی

پریون ها می توانند آسیب شناسی های مختلفی را در حیوانات ایجاد کنند (بیماری جنون گاوی، انسفالوپاتی اسفنجی قابل انتقال). در انسان، این عوامل عفونی می توانند شرایط زیر را ایجاد کنند:

• بیماری کورو؛
• لکوسپونژیوز آمیوتروفیک؛
• بی خوابی خانوادگی کشنده؛
• سندرم Gerstmann-Straussler-Scheinker;
• بیماری کروتسفلد جاکوب.

در مورد دوره کمون بیماری های پریون، از چند ماه تا 30-15 سال متغیر است.

تمام بیماری های ذکر شده در بالا بر مغز، سیستم عصبی مرکزی تأثیر می گذارد و امروزه غیر قابل درمان است که همیشه به مرگ ختم می شود.

پریون ها می توانند باعث بیماری های نورودژنراتیو شوند؛ این نتیجه از تشکیل و تجمع پلاک های آمیلوئید در سیستم عصبی مرکزی است که به تخریب ساختار بافت طبیعی کمک می کند. تخریب به معنای ایجاد حفره هایی در بافت هاست که در نتیجه ساختار آنها اسفنجی می شود.

به طور کلی پذیرفته شده است که بیماری های پریون را می توان از 3 طریق به دست آورد:

• خود به خود؛
• با عفونت مستقیم؛
• ارثی.

در برخی موارد، ترکیب پیچیده ای از این عوامل برای بروز بیماری ضروری است. اما، به عنوان یک قاعده، همه بیماری های پریون فوق به دلایل ناشناخته به صورت پراکنده ایجاد می شوند. اگر در مورد عوامل ارثی عوارض صحبت کنیم، این گزینه حدود 15٪ از تمام موارد شناخته شده را تشکیل می دهد. عفونت پریون ممکن است در موارد زیر رخ دهد:

• مصرف مواد غذایی با منشاء حیوانی که از نظر حرارتی فرآوری نشده اند، به عنوان مثال: گوشت، مغز گاوهایی که از آنسفالوپاتی اسفنجی شکل رنج می برند.
• در طول مداخلات جراحی - پیوند قرنیه، انتقال خون، مصرف مکمل‌های غذایی و هورمون‌های با منشاء حیوانی، استفاده از ابزارهای جراحی آلوده یا ضعیف استریل شده یا کتگوت.
• تولید بیش از حد RgR و سایر شرایطی که طی آن فرآیند انتقال RgR به RgR تحریک می شود.

طبق مطالعات اخیر، راه اصلی عفونت مصرف مواد غذایی آلوده است. مشخص است که پریون ها در بافت ها و اندام های حیوانات مرده (بزاق، ادرار و سایر مایعات) رشد می کنند.

پریون ها در محیط یافت می شوند، بنابراین عفونت می تواند به طور خود به خود از طریق استفاده از ابزارهای جراحی نادرست یا غیر استریل رخ دهد. آنها به دلیل این که به راحتی به اکثر مواد معدنی خاک متصل می شوند کاملاً در خاک حفظ می شوند.

چگونه بیماری های پریون را تشخیص دهیم؟

تا به امروز هیچ روشی برای تشخیص دقیق عفونت پریون ایجاد نشده است. فقط روش های زیر وجود دارد:

• الکتروانسفالوگرام (EEG)؛
• تحقیقات ژنتیکی مولکولی (روش بلات با استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال MKA-15VZ، که می تواند برای تشخیص PrPSc و PrPc استفاده شود).

• MRI (با کمک آن می توانید آتروفی مغز را تشخیص دهید).
• بررسی CSF (آزمایش پروتئین عصبی اختصاصی 14-3-3 در موارد خودبخودی بیماری کروتسفلد-جاکوب).

• روش های واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR)
• بررسی ایمونولوژیک (شناسایی پریون ها با استفاده از روش بلات در لنفوسیت های محیطی).
• مطالعه مواد کالبد شکافی (تشخیص وضعیت اسفنجی، علائم آمیلوئیدوز مغزی، تشکیل پلاک های آمیلوئید).

هنگام تشخیص عفونت های پریون، لازم است آنها را از تمام آسیب شناسی ها متمایز کرد، ویژگی مشخصه آن زوال عقل اکتسابی است، به عنوان مثال، نوروسیفلیس، بیماری پارکینسون و آلزایمر، واسکولیت، مننژیت استرپتوکوک، آنسفالیت هرپس، صرع میوکلونوس و غیره).

اطلاعاتی در مورد درمان بیماری های پریون

امروزه، به لطف فناوری رایانه، دانشمندان توانسته‌اند موادی را بیابند که می‌تواند به درمان آسیب‌شناسی‌های عصبی تبدیل شود که مشخصه آن آسیب تدریجی پیشرونده مغز با پیامد کشنده است.

چندین سال پیش کشف شد که پریون ها در مواجهه با گلسنگ ها توانایی تجزیه شدن را دارند. مشکل مطالعه بیماری هایی مانند آنسفالوپاتی اسفنجی شکل و بیماری کروتسفلد از اهمیت بالایی برخوردار است. خطر این بیماری ها این است که از یک ماه تا 10-12 سال طول می کشد تا اولین علائم ظاهر شوند. در حال حاضر، عملا هیچ راهی برای تعیین ضایعه عفونی در طول زندگی وجود ندارد. تنها راه بهینه مطالعه بافت مغز پس از مرگ بیمار است.

دانشمندان سعی کرده اند روش های تحقیقاتی را توسعه دهند که در آن امکان استفاده از ادرار یا خون برای تجزیه و تحلیل وجود داشته باشد. اما متأسفانه تحولات هنوز موفقیت آمیز نبوده است.

تا به امروز، تمام بیماری های شناخته شده ناشی از پروتئین پریون عفونی غیرقابل درمان هستند، اما روش های درمانی به طور فعال در سراسر جهان مورد بحث قرار گرفته است. در انسفالوپاتی های اسفنجی شکل، هیچ پاسخ ایمنی به عفونت پریون وجود ندارد، این نتیجه این واقعیت است که شکل طبیعی پروتئین PrP همیشه در بدن انسان وجود دارد.

بیماران با علائم بالینی عفونت پریون ناتوان هستند. همه آسیب شناسی ها با پیش آگهی نامطلوب مشخص می شوند؛ این بیماری همیشه به مرگ بیمار ختم می شود.

مقاله توسط دکتر Tyutyunnik D.M.

پریون ها (پریون انگلیسی از پروتئین - "پروتئین" و عفونت - "عفونت").

این اصطلاح توسط شخصی که پایه های دانش مدرن در مورد این پروتئین ها را مطرح کرد - Stanley Prusiner در سال 1982 پیشنهاد شد.

اکنون می دانیم که اینها پروتئین های پاتولوژیک هستند که باعث ایجاد تعدادی انسفالوپاتی در انسان (بیماری کروتسفلد - سندرم ژاکوبوس گرستمن - استراسلر - شنکر، بی خوابی فامیلی کشنده، کورو و غیره)، دام (بیماری جنون گاو، اسکرپی در گوسفند) و پرندگان می شوند. . نوع انتقال، پاتوژنز و غیره در این بیماری ها شبیه ویروس ها یا باکتری ها نیست. اما اول از همه.

داستان

اولین بیماری از لیست بیماری های پریونی که توسط انسان توصیف شده است، اسکراپی - گال گوسفند است. در سال 1700، در انگلستان (کشوری با بیشترین جمعیت گوسفندان اهلی در آن زمان)، علائم زیر شرح داده شد - خارش شدید، درد در اندام ها هنگام حرکت، و تشنج تشنجی. این بیماری در عرض یک هفته پیشرفت کرد. شیوع در شهرستان های مختلف رخ داده است. دامپزشکان و پزشکان شانه هایشان را بالا انداختند، بدون اینکه منشا بیماری را بدانند. همه علائم به آسیب مغزی اشاره داشت.

تا قرن بیستم، هیچ اطلاعات جدیدی در مورد نوع بیماری که گوسفندان فقیر را تحت تأثیر قرار می دهد، اضافه نشده بود. و بنابراین، در دهه 1920، هانس گرهارد کروتسفلد و آلفونس ماریا یاکوب به طور جداگانه (هر دو در سال 1920، اما کروتسفلد قبل از آن) یک ضایعه غیر قابل درمان در سیستم عصبی انسان را توصیف کردند که بعدها به نام آنها نامگذاری شد.

گالری سفارشی:هیچ تصویری یافت نشد

تصویر پاتولوژیک توصیف شد (ضایعات کانونی بافت مغز). اولین تلاش برای طبقه بندی علائم انجام شد. تعریف این بیماری «پسودواسکلروز اسپاستیک یا آنسفالوپاتی با کانون های پراکنده در شاخ های قدامی نخاع، سیستم خارج هرمی و هرمی» بود.

نمونه بافت شناسی مغز که حفره های کوچک را نشان می دهد

هانس گرهارد کروتسفلد، به عنوان یک عصب شناس آلمانی، پیوندهایی با نازیسم داشت. او که عضو حزب نبود، به عنوان یک متخصص پزشکی در مسائل وراثت عمل می کرد، یعنی مسائل عقیم سازی اجباری و اتانازی را حل می کرد.

درباره فعالیت های او در این زمینه روایت های مختلفی وجود دارد. برخی می نویسند که کروتسفلد با پنهان کردن آسیب شناسی ها و تصحیح سوابق پزشکی، مردم را از این روش ها نجات داد، برخی دیگر می گویند که پزشک همچنان در فرستادن مردم به اردوگاه های مرگ و به کلینیک کیل (جایی که "اتانازی" انجام می شد) دست داشت.

در هر صورت مقامات اشغالگر انگلیس هیچ اثری از جنایت در پرونده وی نیافتند و این پزشک 60 ساله در مونیخ به فعالیت خود ادامه داد.

تاریخچه بیماری های پریون بیشتر توسعه یافت. در سال 1957، کارلتون گایدوشک و وینسنت زیگاس بیماری مشابهی از نظر تصویر بالینی به بیماری کروتسفلد-ژاکوب کشف کردند (این بیماری اکنون نام این دو پزشک را دارد). اگر بیماری کشف شده در دهه 20 ساکنان اروپای غربی را تحت تأثیر قرار دهد ، بیماری جدید نمایندگان یک قبیله در نیوزلند را تحت تأثیر قرار می دهد.

پیشنهاد شد که این آسیب شناسی توسط یک ویروس ایجاد می شود. تصویر بالینی که با لرزش، تشنج و سردرد مشخص می‌شود، مورد مطالعه قرار گرفت.

بر اساس این واقعیت که قبایل همسایه آدمخواری و مغز خواری را انجام نمی دادند و از آسیب شناسی های مشابه رنج نمی بردند، نظریه هایی ظاهر شد که ویروس در بافت مغز قرار دارد و می تواند از طریق تغذیه منتقل شود.

در سال 1967، اولین آزمایش موفقیت آمیز با آلودگی موش های آزمایشگاهی با مایعات بیولوژیکی گوسفندان آلوده به بیماری اسکرپی انجام شد. نتیجه مثبت بود. موش‌ها علائمی مشابه «اهداکننده‌ها» داشتند. شواهد مبنی بر مسری بودن این بیماری افزایش یافته است.

جالب اینجاست که در سال 1976، گایدوشک به خاطر اکتشافات مربوط به مکانیسم های جدید منشاء و گسترش بیماری های عفونی مرتبط با مطالعه بیماری قبیله فور، جایزه نوبل را دریافت کرد. او تا آخر عمر مطمئن بود که عامل آن ویروس است.

همانطور که در بالا ذکر شد، پایه های دانش در مورد پریون ها توسط استنلی پروزینر پایه گذاری شد.

کمی از زندگینامه او. در سال 1942 در آمریکا متولد شد. اجداد او مهاجرانی از امپراتوری روسیه، یهودی الاصل هستند که به دلیل قتل عام یهودیان مجبور به ترک کشور شدند.

خود استنلی پروسینر در سال 1968 از دانشگاه پنسیلوانیا فارغ التحصیل شد و به عنوان دستیار مغز و اعصاب در دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا (سانفرانسیسکو) کار کرد.
در سال 1970، او برای اولین بار با بیماری کروتسفلد-ژاکوب مواجه شد.

بيماري كه تحت درمان با پروسينر بود هيچ پاتوژني تشخيص داده نشد.

این متخصص مغز و اعصاب پس از درگیر شدن نزدیک در این تحقیق، به کارهای پزشک دیگری به نام سیگوردسون روی آورد که الگوهای خاصی را در بیماری ها شناسایی کرد که در آن زمان غیرقابل درک بود. این الگوها تبدیل شدند:

- دوره کمون غیرمعمول طولانی (ماهها و سالها)؛

- ماهیت آهسته مترقی دوره؛

- آسیب غیر معمول به اندام ها و بافت ها؛

- اجتناب ناپذیر بودن مرگ

بیماری‌های شناخته شده در آن زمان که این معیارها را برآورده می‌کردند، بیماری کروتزفلد-ژاکوب، کورو در انسان و اسکرپی بودند که نه تنها گوسفندها، بلکه بزها را نیز تحت تأثیر قرار دادند.

از مایعات بیولوژیکی (مایع مغزی نخاعی، ادرار، مایع منی، بزاق) گوسفندان مبتلا به بیماری های مکرر بود که مقدمات عفونت و تحقیقات بیشتر تهیه شد.

آزمایش ها روی موش ها انجام شد. مشخص شد که دوره کمون 100-200 روز طول می کشد. این بیماری در تمام موش های آزمایشگاهی ایجاد می شود.

پیشرفت پس از ظهور همستر در آزمایشگاه حاصل شد. دوره کمون آنها بسیار کوتاهتر بود، اما تظاهرات بالینی همچنان یکسان بود.

بنابراین، پس از 10 (!) سال کار پر زحمت بر روی عفونت، کشتار حیوانات، تمیز کردن و بررسی مواد، یک شی بیماری زا شناسایی شد. آزمایش ها قویاً نشان دادند که این پروتئین از یک پروتئین واحد تشکیل شده است که پروزینر آن را پریون نامیده است.

علیرغم شواهد عظیمی که طی سالها تحقیق جمع آوری شده است، این نظریه مورد پذیرش جهانی قرار نگرفته است. اکثر ویروس شناسان آن زمان (و قبلاً در سال 1982 بود) با این بیانیه با بی اعتمادی برخورد کردند.

دلیل اصلی این امر فقدان ژنوتیپ پاتوژن بود. فقط اسیدهای آمینه وجود داشت، هیچ اسید نوکلئیک.
سیگوردسون بدون از دست دادن الهام خود به مطالعه این عامل عجیب ادامه داد. توالی اسید آمینه آن آشکار شد. علاوه بر این، تولید آنتی بادی برای پروتئین پریون امکان تعیین محل آن را در غشای سلولی فراهم کرد.

حرفه این دانشمند به خوبی پیش می رفت. در سال 1980 استاد نورولوژی و در سال 1988 استاد بیوشیمی شد.
او در سال 1982 یک مقاله علمی در مورد نوع کاملاً جدیدی از پاتوژن منتشر کرد.

این دکتر و دانشمند در دهه 90 به رسمیت شناخته شدند. در سال 1997، او جایزه نوبل را برای کشف پریون‌ها، یک اصل بیولوژیکی جدید عفونت، دریافت کرد.

یکی دیگر از دلایل افزایش علاقه به این آسیب شناسی اپیدمی بیماری جنون گاوی یا آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی است که بریتانیا را فرا گرفت (179 هزار راس گاو با علائم این بیماری وجود داشت).

پریون ها چیست و مکانیسم اثر آنها بر روی بدن چیست (ایده های مدرن)؟

در واقع بدن انسان و بسیاری دیگر از موجودات زنده حاوی پروتئین PrP C هستند. به زبان روسی - شکل طبیعی پروتئین های پریون (آنها پس از تحقیقات سیگوردسون کشف شدند، به همین دلیل نام آن بسیار عجیب است). طول، توالی اسید آمینه و ساختار ثانویه آن مشخص است. دانستن این نکته مهم است که ساختار نهایی از سه مارپیچ α و یک ورق β ضد موازی دو رشته ای تشکیل شده است.

آنها یک خاصیت جالب دارند، یعنی توسط سانتریفیوژ با سرعت بالا رسوب می کنند که یک آزمایش استاندارد برای حضور پریون ها است. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد PrP نقش مهمی در اتصال سلولی و انتقال سیگنال‌های درون سلولی دارد و بنابراین ممکن است در ارتباط سلول‌های مغزی نقش داشته باشد. با این حال، عملکرد PrP به خوبی درک نشده است.

(الف) طبیعی (ب) آسیب شناسی

آزمایش‌ها روی موش‌هایی که فاقد این پروتئین‌ها هستند نشان می‌دهد که عدم وجود PrP منجر به دمیلینه شدن عصب می‌شود. این امکان وجود دارد که پروتئین های پریون به طور معمول از حافظه طولانی مدت پشتیبانی کنند.

اما این طبیعی است.

گاهی اوقات "مشکلات" اتفاق می افتد و پروتئین هایی به نام PrP Sc (پریون های عفونی) ظاهر می شوند. تفاوت آنها در این است که به جای مارپیچ α، صفحات β در آنها غالب است.

این منجر به تغییر در تعامل سایر پروتئین ها با پروتئین جدید می شود.
اگر در هر بدن فقط یک پروتئین تولید شود چندان بد نیست. مشکل اینجاست که پس از تشکیل، پروتئین (!) خود شروع به تغییر ساختار دیگران می کند.
بیایید مکانیسم های اصلی تولید مثل PrP Sc را در نظر بگیریم

برای شروع، مکانیسم های ظهور آنها در بدن است

اعتقاد بر این است که بیماری پریون را می توان از 3 طریق به دست آورد: از طریق عفونت مستقیم، ارثی یا پراکنده (خود به خود) یا ترکیبی از آنها.

بیماری پریون پریون پراکنده (یعنی خود به خودی).در یک جمعیت در یک فرد تصادفی رخ می دهد. به عنوان مثال، این نسخه کلاسیک بیماری کروتسفلد-ژاکوب است. دو فرضیه اصلی در مورد بروز خود به خود بیماری های پریون وجود دارد. طبق اولین مورد، یک تغییر خود به خودی در پروتئین تا به حال طبیعی در مغز رخ می دهد، یعنی یک تغییر پس از ترجمه اتفاق می افتد. یک فرضیه جایگزین بیان می‌کند که یک یا چند سلول در بدن در نقطه‌ای دچار یک جهش جسمی (یعنی ارثی نشده) می‌شوند و شروع به تولید پروتئین PrP Sc معیوب می‌کنند. هر چند که ممکن است، مکانیسم خاص برای بروز خود به خود بیماری های پریون ناشناخته است.

دوم عفونت است.. بر اساس تحقیقات مدرن، راه اصلی ابتلا به بیماری های پریون از طریق خوردن غذای آلوده است. اعتقاد بر این است که پریون ها می توانند در بقایای حیوانات مرده در محیط باقی بمانند و همچنین در ادرار، بزاق و سایر مایعات و بافت های بدن (خون، مایع مغزی نخاعی) وجود دارند. به همین دلیل، عفونت با پریون ها می تواند در هنگام استفاده از ابزارهای جراحی غیراستریل نیز رخ دهد. این امر استریل کردن وسایل یا وسایل جراحی در کشتارگاه را دشوار می کند. پریون ها به طور کلی در برابر پروتئازها، گرما، تشعشع و ذخیره در فرمالین مقاوم هستند، اگرچه این اقدامات توانایی آنها را برای آلوده شدن کاهش می دهد.

ضدعفونی موثر در برابر پریون ها باید شامل هیدرولیز یا آسیب/تخریب ساختار سوم آنها باشد. این را می توان با استفاده از سفید کننده، هیدروکسید سدیم و مواد شوینده قوی اسیدی به دست آورد. گذراندن 18 دقیقه در دمای 134 درجه سانتیگراد در اتوکلاو بخار آب بندی شده، پریون ها را غیرفعال نمی کند.

استریلیزاسیون ازن در حال حاضر به عنوان اصلی ترین روش مدرن برای غیرفعال کردن و دناتوره کردن پریون ها در حال مطالعه است. تغییر یک پریون کاملاً دناتوره شده به حالت عفونی ثبت نشده است، اما برای پریون های نیمه دناتوره شده در برخی شرایط مصنوعی این امکان وجود دارد.

همچنین لازم به یادآوری است که این پروتئین ها به دلیل اتصال به خاک رس و سایر مواد معدنی خاک می توانند برای مدت طولانی در خاک باقی بمانند. پارانوئید نشوید، اما از نظر تئوری آنها می توانند همه جا باشند.

در سال 2011، کشف پریون هایی که از طریق هوا در ذرات آئروسل (یعنی قطرات معلق در هوا) منتقل می شوند، گزارش شد. همچنین در سال 2011، شواهد اولیه منتشر شد مبنی بر اینکه پریون ها می توانند توسط گنادوتروپین یائسگی انسانی مشتق از ادرار، که برای درمان ناباروری استفاده می شود، منتقل شوند.

از نظر تئوری، تنها با یک حیوان بیمار مبتلا به بیماری پریون، می توان با افزودن پودر استخوان آن به مواد افزودنی خوراک و فروش آنها به وضعیت مطلوب، کل کشورها و کشورها را نابود کرد.
وضعیت مشابهی در اواخر دهه 80 در بریتانیا (اپیدمی بیماری جنون گاوی) رخ داد. سپس به احتمال زیاد از روی ناآگاهی (و نه از روی نیت سوء) روند فوق رخ داد که جان حدود 200 نفر (تا سال 2009) و 179 هزار راس دام را گرفت.

تکثیر پریون

مکانیسم سوم ژنتیکی است.اخیراً افتتاح شده و اصلاً به تصویر کلی نمی خورد. ژن کد کننده پروتئین PrP طبیعی، PRNP که روی کروموزوم 20 قرار دارد، شناسایی شد. در تمام بیماری های ارثی پریون، جهش این ژن رخ می دهد.

یک پروتئین پریون "تحریف" که به یک طریق وارد شده است شروع به تغییر ساختار پروتئین های نزدیک به آن در ساختار می کند و آنها را به همان عوامل بیماری زا تبدیل می کند.

فرضیه اصلی که بیشتر این فرآیند را منعکس می کند بسیار ساده است. یک مولکول PrP Sc به یک مولکول PrP C متصل می شود و انتقال آن به شکل پریون را کاتالیز می کند. سپس دو مولکول PrP Sc از هم جدا شده و به تبدیل PrP Sc دیگر به PrP Sc ادامه می دهند.

اما این طرح سوالات بیشتری را نسبت به پاسخ ایجاد می کند.

درمانگاه

بیایید در مورد بیماری ها و تظاهرات بالینی صحبت کنیم.

از نظر تئوری، می تواند در تمام موجودات زنده ای که PrP c دارند، رخ دهد

در اینجا چند نمونه آورده شده است.

در گوسفند و بز همانطور که در بالا ذکر شد تظاهرات اصلی بیماری اسکرپی است.

گاوها با بیماری جنون گاوی (آنسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی) مشخص می شوند.

در راسوها - انسفالوپاتی راسو قابل انتقال. و غیره.

تظاهرات بیماری ها در گربه ها، آرتیوداکتیل های وحشی و شترمرغ ها ثبت شده است.

اما ما به بیماری های انسانی علاقه مندیم.

بیماری کروتسفلد جاکوب. کد ICD-10 A81.0; F02.1.
کد A مربوط به بیماری های عفونی است (A81 - بیماری های عفونی سیستم عصبی).

کد F – اختلالات روانی، F02 – زوال عقل.

گسترش سبز تیره K-Y سبز روشن - بیماری جنون گاوی

معیارهای اساسی بالینی برای تشخیص

• به سرعت در حال پیشرفت - بیش از 2 سال - زوال عقل ("ویرانگر") با از هم پاشیدگی تمام عملکردهای بالاتر قشر مغز. اختلالات هرمی (پارزی اسپاستیک)؛
• اختلالات خارج هرمی (کورئواتتوز)؛
• میوکلونوس؛
• آتاکسی، mutism akinetic;
• دیزآرتری؛
• حملات صرعی؛
• اختلالات بینایی (دوبینی)

مراحل بیماری:

1. دوره پرودرومال- علائم غیراختصاصی است و تقریباً در 30 درصد بیماران رخ می دهد. آنها هفته ها و ماه ها قبل از شروع اولین علائم زوال عقل ظاهر می شوند و شامل آستنی، اختلال در خواب و اشتها، توجه، حافظه و تفکر، کاهش وزن، کاهش میل جنسی و تغییر در رفتار می شوند.
2. دوره اولیه- اولین علائم بیماری معمولاً با اختلالات بینایی، سردرد، سرگیجه، بی ثباتی و پارستزی مشخص می شود. در اکثر بیماران، به تدریج ایجاد می شود، کمتر اغلب - شروع حاد یا تحت حاد. در برخی موارد، مانند فرم های به اصطلاح آمیوتروفیک، علائم عصبی ممکن است قبل از شروع زوال عقل باشد.
3. دوره گسترش یافته- معمولاً فلج اسپاستیک پیشرونده اندام ها همراه با علائم خارج هرمی، لرزش، سفتی و حرکات مشخصه وجود دارد. در موارد دیگر، ممکن است آتاکسی، کاهش بینایی یا فیبریلاسیون عضلانی و آتروفی نورون حرکتی فوقانی وجود داشته باشد.

چندین شکل بالینی وجود دارد:

خود به خود - کلاسیک (sCJD)

بر اساس مفاهیم مدرن (نظریه پریون)، پریون ها در این شکل از بیماری به طور خود به خود در مغز و بدون هیچ علت خارجی قابل مشاهده ای ایجاد می شوند. این بیماری معمولاً افراد بالای 50 سال را مبتلا می کند و به احتمال 1-2 مورد در هر میلیون نفر رخ می دهد. در ابتدا، خود را به شکل از دست دادن مختصر حافظه، تغییرات خلق و خو و از دست دادن علاقه به آنچه در اطراف اتفاق می افتد نشان می دهد. علاوه بر این، علائم زوال عقل با تمام عواقب بعدی پیشرفت می کند.

ارثی (fCJD)

این بیماری در خانواده هایی رخ می دهد که آسیب به ژن پروتئین پریون ارثی است. پروتئین پریون معیوب در برابر تبدیل خود به خود به پریون بسیار حساس تر است. علائم و سیر بیماری مشابه شکل کلاسیک است.

یاتروژنیک (1CJD)

این بیماری در اثر ورود ناخواسته پریون ها به بدن بیمار در حین مداخله پزشکی ایجاد می شود. منبع پریون‌ها داروها، ابزارها یا مننژهای خاصی بود که از افراد مرده گرفته می‌شد و برای بستن زخم در حین جراحی مغز استفاده می‌شد. علائم و سیر بیماری مشابه شکل کلاسیک است.

گزینه جدید (nvCJD)

این بیماری اولین بار در سال 1995 در بریتانیا ظاهر شد و از آن زمان تاکنون بیش از 100 نفر بر اثر آن جان خود را از دست نداده اند. به احتمال زیاد، آنها با فرآورده های گوشتی حاوی پریون گاوی آلوده شدند.

• اختلالات روانی و اختلالات حسی،
• اختلال شناختی جهانی و آتاکسی مشخصه است.
• چندین مورد از این بیماری که با کوری قشر مغز شروع شد (نوعی Heidenhain) شرح داده شده است.
• اپی سندرم نیز با تشنج های میوکلونیک نشان داده می شود.
• علائم مخچه در 100٪ تشخیص داده می شود.

روش اصلی تشخیصی بیوپسی داخل حیاتی مغز است. از روش های MRI و PET نیز استفاده می شود.علائم پاتگنومونیک الکتروانسفالوگرافی وجود دارد.

سندرم Gerstmann-Straussler-Scheinker یک بیماری نورودژنراتیو نادر، معمولاً خانوادگی و کشنده است که بیماران بین 20 تا 60 سال را تحت تاثیر قرار می دهد. کد A81.9. نه در اینجا به معنای "عفونت های ویروسی آهسته سیستم عصبی مرکزی، نامشخص است."

این سندروم در افراد 50-40 ساله رخ می دهد و عمدتاً با آتاکسی مخچه، اختلالات بلع و صداسازی، زوال عقل پیشرونده طی 6 تا 10 سال (متوسط ​​مدت بیماری 59.5 ماه) مشخص می شود و پس از آن مرگ رخ می دهد. دوره کمون از 5 تا 30 سال طول می کشد.

کم مطالعه شده است. تحقیقات روی موش های آزمایشگاهی و همستر در حال انجام است.

بی خوابی فامیلی کشنده - یک بیماری ارثی غیرقابل درمان نادر (پریون غالباً ارثی) که در آن بیمار از بی خوابی می میرد. تنها 40 خانواده به این بیماری مبتلا هستند.

کد ICD مانند کد قبلی است.

این بیماری در سنین 30 تا 60 سالگی با میانگین 50 سالگی شروع می شود و این بیماری از 7 تا 36 ماه طول می کشد و پس از آن بیمار فوت می کند.

4 مرحله رشد بیماری وجود دارد.

• بیمار از بی خوابی شدید، حملات پانیک و فوبیا رنج می برد. این مرحله به طور متوسط ​​4 ماه طول می کشد.
• حملات پانیک به یک مشکل جدی تبدیل می شود و توهم نیز به آنها می پیوندد. این مرحله به طور متوسط ​​5 ماه طول می کشد.
• ناتوانی کامل در خواب، همراه با کاهش وزن سریع. این مرحله به طور متوسط ​​3 ماه طول می کشد.
• بیمار صحبت نمی کند و به اطراف خود واکنشی نشان نمی دهد. این آخرین مرحله بیماری است که به طور متوسط ​​6 ماه طول می کشد و پس از آن بیمار می میرد.

قرص های خواب آور کمکی نمی کنند. اصلا

کورو، امروزه به دلیل ریشه کنی آدمخواری تقریباً هرگز اتفاق نمی افتد.

جالب اینجاست که در سال 2009، دانشمندان آمریکایی به کشف غیرمنتظره ای دست یافتند: برخی از اعضای قبیله Fore، به لطف پلی مورفیسم جدید ژن PRNP که نسبتاً اخیراً در آنها ظاهر شد، مصونیت ذاتی نسبت به کورو دارند.

در حال حاضر، هیچ وسیله ای برای متوقف کردن یا مهار توسعه بیماری های پریون وجود ندارد.

تحقیقات زیادی در حال انجام است.
مسیرهای اصلی:

• دارو – دارویی که می تواند پیشرفت یک بیماری را درمان یا متوقف یا کند کند
• واکسن وسیله ای برای پیشگیری از بیماری است
• روش های مهندسی ژنتیک نیز برای تولید حیواناتی که در برابر بیماری های پریون ایمن هستند استفاده می شود.

اینکه چگونه تغییرات در ژنوتیپ و ترکیب پروتئین بر زندگی آنها تأثیر می گذارد هنوز یک راز است.

یکی از بزرگ ترین اکتشافات ژنتیک دانان معلوم شد که کمتر مورد توجه مطبوعات جهانی قرار گرفته است. کار بزرگ دانشمندان برجسته جهان برای رمزگشایی ژنوم انسان به پایان رسیده است - اکنون ما ساختار شیمیایی همه ژن های خود را می دانیم. اما به دلایلی هیچ حسی وجود نداشت. معلوم شد که تمام اطلاعات لازم برای رشد و تکامل طبیعی بدن انسان در ژن ها ثبت نمی شود. اگرچه حدود 100000 ژن رمزگشایی شده است، اما تنها یک سوم آن در بدن انسان عمل می کند. اینکه چرا این اتفاق می افتد هنوز ناشناخته است، اما به خوبی شناخته شده است که ساختار شیمیایی ژن ها عمدتاً ساختار شیمیایی پروتئین هایی را که بدن ما را تشکیل می دهند رمزگذاری می کند. اما اطلاعات مربوط به سازمان فضایی بدن ما، شخصیت و توانایی های یک فرد در کجا ثبت می شود، علم هنوز نمی داند. دانشمندان بار دیگر متقاعد شده اند که دانش تجربی و مادی انسان از حکمت خدا فرآیندی بی پایان است.

یکی از بزرگترین اکتشافات زیست شناسی قرن بیستم پریون ها هستند. استنلی پروسینر بیوشیمیدان آمریکایی که آنها را کشف کرد، شایسته دریافت جایزه نوبل در سال 1997 شد. واقعیت این است که مولکول های پروتئین در موجودات زنده دارای سه سطح ساختار فضایی هستند. دو مورد اول مارپیچ اولیه و ثانویه هستند که یادآور مارپیچ دوگانه یک لامپ الکتریکی هستند. ساختار سوم پیچیده ترین است که ظاهراً یادآور یک توپ است، پیکربندی فضایی حجمی این مارپیچ دو سطحی. مهمترین عملکردهایی که پروتئین در یک سلول زنده و بدن به طور کلی انجام می دهد مستقیماً به ساختار سوم بستگی دارد.

بیماری جنون گاوی. این بیماری بر مغز گاوها تأثیر می گذارد، اما می تواند از طریق گوشت گاو به عنوان غذا به انسان نیز منتقل شود. عفونت نادر است - اما در صورت وقوع، جلوگیری از مرگ تقریبا غیرممکن است.

باید گفت که چنین بیماری هایی - به اصطلاح عفونت های آهسته - مدتی است که برای پزشکان شناخته شده است (برای مدت طولانی اعتقاد بر این بود که آنها توسط یک ویروس "آهسته" خاص ایجاد می شوند که هرگز جدا نشدند). اینها شامل کورو، بی خوابی کشنده خانوادگی و بیماری های مشابه در پستانداران است. ماهیت عفونی آنها برای اولین بار در سال 1957 برای کورو که توسط ویروس شناس آمریکایی دانیل کارلتون گایدوشک در گینه نو کشف شد، ایجاد شد. این بیماری در میان قبیله فور رایج بود که در سنت‌هایشان این بود که پسران مغز خام والدین فوت شده خود را بخورند. گایدوشک ارتباط بین عفونت کورو و آدمخواری آیینی را ثابت کرد و تلاش زیادی برای ریشه کن کردن این رسم خطرناک انجام داد. این بیماری شکست خورد و در سال 1976، گایدوشک به همراه باروخ بلومبرگ جایزه نوبل را دریافت کردند.

عوامل مرموز "عفونت آهسته" تنها در سال 1982 توسط بیوشیمیدان آمریکایی استنلی پروسینر کشف شد و در سال 1997 کشف او جایزه نوبل را دریافت کرد.

این محقق اصطلاح "پریون" (از انگلیسی پریون - عفونت پروتئین) را برای تعیین پروتئینی که باعث تعدادی از بیماری های جدی می شود، پیشنهاد کرد. پریون ها بسیار غیرعادی هستند و از بسیاری جهات هنوز هم تشکیلات مرموز هستند. اصطلاح "پریون" به خودی خود هنوز حتی برای بسیاری از زیست شناسان ناآشنا است. در عین حال، کشف پریون ها، البته، یکی از درخشان ترین دستاوردهای ژنتیک مولکولی در بیست سال گذشته است.

واضح است که عامل بیماری زا باید تکثیر شود، در غیر این صورت خطری برای ارگانیسم آلوده ایجاد نمی کند. تا به حال، علم تنها یک راه برای تولید مثل ویروس ها و موجودات زنده (از تک سلولی تا حیوانات بالاتر) می دانست - از طریق حامل های وراثت، مولکول های DNA و RNA (اسیدهای دی اکسی ریبونوکلئیک و ریبونوکلئیک).

پریون ها - نه سلول ها یا ویروس ها، بلکه فقط مولکول های پروتئینی خاص - حاوی DNA یا RNA نیستند. با این حال، هنگامی که در یک سلول قرار می گیرند، پریون ها می توانند آن را آلوده کنند و به معنای خاصی در آن تکثیر شوند.

پروسینر دریافت که تارها و پلاک های متراکمی که در مغز حیوان مبتلا به بیماری پریون ایجاد می شود از چه چیزی تشکیل شده است. معلوم شد که مولکول های یکی از پروتئین ها در سلول های بافت عصبی به دو شکل وجود دارد - طبیعی و "غیر طبیعی" (پریون). هر دو نوع پروتئین دارای توالی یکسانی از اسیدهای آمینه هستند، اما مولکول های آنها در بسته بندی فضایی متفاوت است. و اگر یک پروتئین معمولی به هیچ وجه در زندگی سلول تداخل نداشته باشد (اگرچه هنوز کاملاً مشخص نیست که عملکرد آن چیست)، پروتئین "غیر طبیعی" (معروف به پریون)، هنگامی که در بافت عصبی قرار می گیرد، تجمعات نامحلول را تشکیل می دهد.

اما عجیب‌ترین چیز اینجاست: معلوم می‌شود که مولکول‌های پروتئینی معمولی، به محض تماس با پریون‌ها، خودشان به آنها تبدیل می‌شوند و ساختار فضایی‌شان را تغییر می‌دهند! فقط تعداد کمی مولکول پریونیزه کننده برای شروع یک واکنش زنجیره ای که برای سلول مخرب است کافی است. پریون به عنوان یک عامل عفونی عمل می کند که مولکول های طبیعی را آلوده می کند و از این طریق ساختار فضایی خود را بازتولید می کند. این روش تولید مثل اوست.

آنچه گفته شد به وضوح با ایده های موجود در مورد راه های انتقال اطلاعات ارثی در سلول نمی گنجد.

در مدرسه به ما آموختند که تمام خواص یک مولکول پروتئین توسط توالی اسیدهای آمینه آن تعیین می شود، که از یک مولکول RNA خوانده می شود، که به نوبه خود بر روی یک ژن، یعنی روی یک ماتریس DNA سنتز می شود. با این حال، کشف پریون ها نشان داد که توالی اسیدهای آمینه تمام خواص آن را تعیین نمی کند.

تاریخچه مختصری از کشف پریون ها

تمام خواص (شخصیت) موجودات زنده توسط ژن ها تعیین می شود. تغییرات در ویژگی ها در نتیجه تغییرات (جهش) در ژن ها رخ می دهد. این به این دلیل است که در DNA که ژن ها از آن تشکیل شده است ، اطلاعات مربوط به ساختار پروتئین ها و RNA ، مولکول های اصلی که عملکردهای سلولی را انجام می دهند ، به روش خاصی "ثبت می شود". هنگامی که یک سلول جهش یافته تقسیم می شود، سلول های دختر یک نسخه جهش یافته از ژن را دریافت می کنند. این گونه است که وراثت ویژگی های تغییر یافته رخ می دهد. الگوهای وراثت جهش ها از قوانین خاصی پیروی می کنند که به عنوان الگوهای مندلی شناخته می شوند. این حقیقت تغییر ناپذیر و بدون تردید است، اما همانطور که در سال های اخیر مشخص شده است، نیاز به افزودن قابل توجهی دارد. این افزوده با مطالعه برخی از صفات در یک شی ژنتیکی مدل - مخمر ساکارومایسس (در زندگی روزمره به عنوان مخمر نانوایی شناخته می شود) مرتبط است.

ارزش مخمر به عنوان یک شی ژنتیکی به این دلیل است که از یک طرف موجودی تک سلولی است. از سوی دیگر، سلول مخمر از نظر سازماندهی بسیار شبیه به سلول های موجودات بالاتر از جمله انسان است. همین بس که از 24 هزار ژن تشکیل دهنده ژنوم انسان، حدود 2 هزار ژن از نظر ساختار و عملکرد مشابه ژن های مخمر هستند.

مطالعه ژنتیکی عالی مخمر نشان داده است که ظاهر و وراثت برخی از صفات را نمی توان در چارچوب مفاهیم کلاسیک توضیح داد. فراوانی وقوع آنها چندین مرتبه بزرگتر از فراوانی جهش ها است؛ درمان سلول ها با عوامل شیمیایی خاص در غلظت های بسیار پایین آنها را "درمان" می کند (یعنی به حالت طبیعی خود باز می گردند) اما این درمان برگشت پذیر است - تغییر دوباره رخ می دهد وراثت این ویژگی ها در یک سری از نسل های سلولی با قوانین مندلی مطابقت ندارد.

توضیح ماهیت آنها برای اولین بار توسط ژنتیک آمریکایی Reed Wikner در سال 1994 ارائه شد. او این را پیشنهاد کرد

این ویژگی ها نه با جهش در DNA، بلکه توسط یک تغییر ساختاری خاص در مولکول های پروتئین، که به صورت اتوکاتالیستی پشتیبانی می شود، تعیین می شود که امکان وراثت آنها را تعیین می کند.

یک آنالوگ از عوامل ارثی پروتئین، پریون های پستانداران هستند - یک کلاس خاص از عوامل عفونی، پروتئین خالص، بر خلاف ویروس هایی که حاوی اسیدهای نوکلئیک نیستند، عوامل ایجاد کننده بیماری های عصبی مانند "بیماری جنون گاوی"، بیماری کروتسفلد-ژاکوب در انسان و غیره. تبدیل پریون بر اساس است. پروتئین های مخمر و پستانداران در ساختار مولکول پروتئین دچار دگرگونی های مشابهی می شوند. فرضیه ویکنر فقط به دو عامل تعیین کننده ارثی پریونی که در آن زمان شناخته شده بودند مربوط می شود. در سال های بعد، پنج پریون دیگر در مخمر و یک پریون در قالب زیر اسپورا کشف شد.

به تدریج مشخص شد که وراثت پریون (پروتئین) در موجودات پایین تر چیزی استثنایی نیست. علاوه بر این، این ایده شروع به بیان شد که تبدیل پروتئین پریون به سلول‌ها اجازه می‌دهد تا با شرایط در حال تغییر موجودیت مخمر به طور مؤثرتری نسبت به مکانیسم کلاسیک مرتبط با وقوع جهش‌ها و انتخاب طبیعی بعدی سازگار شوند. در مورد وراثت پروتئین، تغییر در خواص سلول بدون تغییر ماده ژنتیکی آن اتفاق می افتد، یعنی برگشت پذیر است.

کشف S. Prusiner دانشمندان را مجبور کرد تا در مورد نوع جدیدی از وراثت - پریون، وراثت پروتئین، یعنی. انتقال اطلاعات نه تنها از طریق ساختار شیمیایی ژن ها امکان پذیر است. در حال حاضر وجود چنین وراثتی هم توسط دانشمندان داخلی و هم توسط دانشمندان خارجی به اثبات رسیده است. به ویژه برای ما مهم است که در اینجا ما انتقال اطلاعات ساختاری و سه بعدی از پروتئین به پروتئین را مشاهده کنیم که می تواند سازمان فضایی موجودات زنده (ساختار بدن ما، ویژگی های تشریحی فردی افراد مختلف، ملل و نژادها).

کشف بسیار باستانی بشریت تلهگونی است. برای اولین بار دامداران با این پدیده مواجه شدند. آنها به سرعت متقاعد شدند که مهمترین چیز برای حفظ این نژاد محافظت از حیوانات اصیل در برابر عبور تصادفی است، زیرا حتی اگر لقاح اتفاق نیفتد، چنین ماده ای هرگز در آینده یک نژاد خالص تولید نمی کند. یعنی به نوعی انتقال اطلاعات ارثی وجود دارد که در دستگاه ارثی زن گنجانده شده است و فرزندان بعدی او بر اساس این وراثت که توسط "غریبه" خراب شده شکل می گیرند. *

* Kapitsa S.P.، Kurdyumov S.P.، Malinetsky G.G. هم افزایی و پیش بینی های آینده - م.، 2001

نمونه بارز آزمایش هایی است که در نیمه اول قرن بیستم روی تلاقی اسب های اصیل با ونگل های مقاوم تر - گورخرها انجام شد. هنگامی که پس از یک سری عبور ناموفق با گورخرهای نر، مادیان ها دوباره به مزارع گل میخ منتقل شدند، آنها شروع به تولد کره اسب ها از نریان اصیل با رنگی کردند که خطوط عمودی یک گورخر را تکرار می کرد، چیزی که هرگز در اسب های معمولی مشاهده نشد. .

و مثال دوم. 1957، مسکو. جشنواره جهانی جوانان و دانشجویان این تعطیلات - "آخرین آزادی و عشق" - برای برخی از عاشقان "علاقه های آفریقایی" ما با تولد کودکان سیاه پوست و برای کسانی که به اصطلاح موفق شدند "بدون عواقب" چنین "پیامدهایی" را انجام دهند به پایان رسید. برای پسران و دخترانشان اتفاق افتاد. بله، بله، این فرزندان سفید پوست آنها بودند که در یک ازدواج قانونی از شوهران سفیدپوست متولد شده بودند، که ناگهان شروع به بچه دار شدن سیاه پوست کردند! این یعنی اجداد ما آنقدر احمق نبودند که آبروی دخترانشان را حفظ کردند و گفتند: خانه صادق از زندگی ارزشمندتر است! و بدیهی است که یک زندگی ناامید برای استفاده در آینده مناسب جوانان نیست. چنین افرادی به ندرت به سلامت و طول عمر می بالند.

مکانیسم این پدیده اسرارآمیز از دیدگاه ژنتیک کلاسیک قرن بیستم غیرقابل توضیح بود، اما اکنون با آگاهی از وجود وراثت پریون می‌توان نگاهی تازه به این مشکل بیندازیم. هنگام تهیه مقاله، از مطالب نشریه Gazeta.ru استفاده شد.