Структурно функциональная характеристика овариального цикла. Яичник. Овариальный цикл и его гормональная регуляция. Внутриутробный рост плода
Овогенез состоит из стадий размножения, роста и созревания. Стадия размножения завершается ещё в плодном периоде, после этого новые овогонии не образуются. Каждый яичник новорождённой девочки содержит в составе примордиальных фолликулов около 2 млн овоцитов, находящихся в профазе первого мейотического деления. К началу полового созревания общее количество примордиальных фолликулов в обоих яичниках оценивается в 200–400 тыс. Все остальные стадии овогенеза происходят при развитии фолликулов в ходе овариального цикла, в течение всего репродуктивного периода женщины созревает всего около 400-500 фолликулов (менее 2%).
Способность к оплодотворению у женщин, в отличие от мужчин, изменяется циклически, так как образование зрелых яйцеклеток происходит у них нерегулярно. В противоположность мужскому организму, в котором ежедневно образуются миллионы гамет, в женском созревает только одна или несколько яйцеклеток, и то в определенное время.
Овариально-менструальный цикл - периодические изменения в организме женщины репродуктивного возраста, направленные на возможность зачатия. Длительность менструального цикла (в норме) около 28 (± 7 дней). Началом менструального цикла считается первый день менструации.
Регулярный менструальный цикл обеспечивают гормоны аденогипофизарно-гипоталамической системы, которые поддерживает ритмичную секрецию фоллитропина и лютропина. В событиях, происходящих во время менструального цикла, участвуют яичники (овариальный цикл) и матка (маточный цикл.
Овариальный цикл. Первая половина цикла - фолликулярная (под влиянием ФСГ происходит развитие части фолликулов), вторая половина - лютеиновая (под влиянием ЛГ из клеток овулировавшего граафова пузырька формируется эндокринная железа - жёлтое тело). Овуляция приходится примерно на середину цикла.Во время овуляции ооцит второго порядка отделяется от стенки лопнувшего фолликула, выходит в брюшную полость и попадает в фаллопиеву трубу.
На месте лопнувшего фолликула вслед за овуляцией образуется желтое тело, которое развивается из стенок опорожненного фолликула. Фолликулярные клетки делятся и превращаются в лютеоциты (лютеиновые клетки).
Желтое тело является временной железой, продуцирующей гормон прогестерон. Через несколько суток оно начинает рассасываться и полость бывшего фолликула заполняется соединительной тканью. При этом уменьшается, а затем прекращается выработка прогестерона. В яичниках начинают развиваться новые фолликулы, и снова возрастает секреция эстрогенных гормонов. Неоплодотворенная яйцеклетка остается в матке в течение нескольких дней и затем погибает. С исчезновением желтого тела слизистая оболочка матки подвергается обратному развитию. У человека и высших обезьян ее целостность нарушается, в результате чего наступает кровотечение - менструация (от лат. menstrus - ежемесячный).
Маточный цикл. Маточный цикл делится на три фазы, связанные с определенными структурными и функциональными изменениями эндометрия.
Менструальная фаза характеризуется отторжением эпителиального слоя эндометрия. Перед самой менструацией кровоснабжение этой области уменьшается в результате сужения спиральных артериол в стенке матки, вызываемого падением уровня прогестерона в крови после инволюции желтого тела. Недостаточное кровоснабжение приводит к гибели эпителиальных клеток. Затем сужение спиральных артериол сменяется их расширением, и под действием усилившегося притока крови эндометрий отторгается, и его остатки выводятся вместе с кровью в виде менструальных выделений.
Пролиферативная фаза совпадает с фолликулярной фазой овариального цикла и состоит в быстрой пролиферации клеток эндометрия, приводящей к его утолщению под контролем эстрогена, выделяемого развивающимся фолликулом.
Секреторная фаза обеспечивается прогестероном, выделяемым желтым телом и стимулирующим секрецию слизи трубчатыми железами. Вместе с эстрогенами прогестерон подготавливает эндометрий для имплантации в него оплодотворенной яйцеклетки.
Если происходит оплодотворение, эмбрион производит хорионный гонадотропин (ХГ) для поддержания функции желтого тела беременности и продолжения синтеза прогестерона. Если оплодотворение не происходит, синтез прогестерона прекращается и эндометрий отслаивается; примерно через 5 дней после этого наступает менструация.
Гормональная регуляция овариального и маточного циклов осуществляется системой гипоталамус-гипофиз-яичники. Гонадолиберин, высвобождаемый гипоталамическими нейронами, стимулирует секрецию гонадотропинов - фоликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). ФСГ индуцирует созревание фолликулов. У женщин одновременно созревает только один из них (крайне редко - два и больше). Созревающий фолликул образует все возрастающие количества эстрадиола, вызывающего пролиферацию эндометрия. Достигнув достаточно высокой концентрации, эстрадиол по механизму положительной обратной связи усиливает в середине менструального цикла выброс гонадолиберина и повышает чувствительность к нему гипофизарных клеток, секретирующих ФСГ и ЛГ. В результате возникает пик выброса этих гормонов в середине цикла. ЛГ вызывает овуляцию и лютеинизацию гранулезных клеток фолликула. Последние под его влиянием начинают секретировать прогестерон. Стероиды, эстрадиол и прогестерон действуют на гипоталамус и гипофиз по механизму отрицательной обратной связи, подавляя во второй половине цикла секрецию ФСГ и ЛГ. Оба гормона действуют также на высшие отделы ЦНС, поэтому у животных половое влечение (либидо) в значительной мере зависит от стадии цикла. Кроме того, существует ряд циклических изменений в других системах организма: ССС, дыхательной, изменения водного баланса, в сенсорных системах и высших отделах ЦНС, что проявляется в динамике сенсорной чувствительности, психоэмоционального напряжения и умственной работоспособности.
Оглавление темы "Эякуляция (семяизвержение). Репродуктивная функция женского организма. Овариальный цикл. Менструальный цикл (маточный цикл). Женский половой акт.":1. Эякуляция (семяизвержение). Регуляция эякуляции. Семенная жидкость.
2. Оргазм. Стадия оргазма мужского полового акта. Стадия разрешения мужского полового акта. Период рефрактерности.
3. Репродуктивная функция женского организма. Женская репродуктивная функция. Стадия подготовки организма женщины к оплодотворению яйцеклетки.
5. Овуляция. Овуляторная фаза овуляторного цикла.
6. Лютеальная фаза овуляторного цикла. Фаза желтого тела. Желтое тело. Функции желтого тела. Меструальное желтое тело. Желтое тело беременности.
7. Лютеолиз желтого тела. Лизис желтого тела. Разрушение желтого тела.
8. Менструальный цикл (маточный цикл). Фазы менструального цикла. Менструальная фаза. Пролиферативная фаза менструального цикла.
9. Секреторная фаза менструального цикла. Менструальное кровотечение.
10. Женский половой акт. Стадии женского полового акта. Половое возбуждение у женщины. Стадия возбуждения. Проявления стадии возбуждения.
Овариальный цикл состоит из трех физиологических фаз: фолликулярной , овуляторной и лютеальной , или фазы желтого тела . Фолликулярная фаза овариального цикла начинается у женщины с момента начала менструального кровотечения. Эта фаза варьирует по времени от 9 до 23 дней, но является относительно постоянной у каждой женщины. Овуляторная фаза продолжается примерно 1-3 дня и заканчивается овуляцией. Рис. 16.9. Схема стероидогенеза в клетках женских половых желез . Эффективность развития фолликулов в яичниках зависит от регулирующего влияния на них гонадотропинов аденогипофиза. Рецепторы, на мембране клеток внутренней оболочки - к лютропину (РЛт) и на мембране гранулезных клеток - к фоллитропину (РФт), появляются в преантральной и ранней антральной стадиях развития фолликула. Связывание гормонов с рецепторами к лютропину и фоллитропину стимулирует в клетках синтез стероидных гормонов. Лютропин в текальных клетках стимулирует превращение ацетата и холестерина в андрогены (70 % от циркулирующих в плазме крови). Под влиянием лютропина текальные клетки синтезируют небольшое количество эстрогенов. Эстрогены и андрогены в небольшом количестве диффундируют в гранулезные клетки и под влиянием фоллитропина эти гормоны ароматизируются в эстрогены. Основными эстрогенами являются эстрадиол-17В и эстрон. Заключительная фаза овариального цикла, лютеальная, в течение которой сохраняется гормональная активность желтого тела, длится примерно 14 дней.
Фолликулярная фаза
В течение каждого овариального цикла начинается медленное развитие фолликулов , количество которых нарастает в течение двух последующих циклов. В этот период примерно 20 фолликулов достигают размера 2- 4 мм и в последующем цикле, благодаря появлению на мембране фолликулярных клеток рецепторов к фоллитропину, они начинают развиваться под влиянием этого гормона. Примерно за одну неделю в течение фолликулярной фазы один из фолликулов, на мембране которого выше, чем у других фолликулов, плотность рецепторов к фоллитропину, достигает размеров в среднем 11 мм и становится доминантным (вторичный фолликул ). Это обусловлено тем, что в нем синтезируется больше, чем в других фолликулах, эстрадиола-17В. При высокой плотности рецепторов к фоллитропину на мембране доминантного фолликула, в нем сохраняется способность синтезировать эстрадиол-17В во время циклического снижения секреции фоллитропина в аденогипофизе женщины. В этих условиях другие фолликулы, имеющие низкую плотность рецепторов к фоллитропину на своей мембране, синтезируют незначительное количество эстрадиола-17В и подвергаются атрезии. Функция фоллитропина в развитии доминантного фолликула заключается в следующем. Рекомендуем к просмотру обучающее видео: Рис. 16.10. Динамика содержания лютропина и фоллитропина в плазме крови в течение менструального цикла . Успешное развитие овуляции во время короткой овуляторной фазы зависит от резкого и быстро проходящего пика секреции лютропина и фоллитропина. Пик секреции гонадотропинов нарастает в течение примерно 15 ч, достигает относительно постоянного уровня (следующие 15 ч), а затем снижается до исходного уровня в течение последующих 20 ч. Этот гормон связывается с рецепторами мембраны гранулезных клеток и стимулирует в них синтез ароматазы, превращающей тестостерон в эстрадиол-17В. Тестостерон синтезируется во внутренних клетках наружной оболочки фолликула (theca) и диффундирует в гранулезные клетки, где гормон превращается в эстрогены (рис. 16.9). Количество андрогенов фолликулярного происхождения у женщины составляет примерно 70 % от их общей концентрации в плазме крови. Гранулезные клетки содержат эстрогеновые рецепторы, с которыми связывается образующийся в них эстрадиол и стимулирует пролиферацию этих клеток, увеличивая размер фолликула. Одновременно эстрадиол-17В через В-тип эстрогенных рецепторов активирует в гранулезных клетках абразование новых рецепторов к фоллитропину. Поэтому чем больше образуется гранулезных клеток в фолликуле, тем больше андрогенов ароматизируется в эстрогены, которые стимулируют продукцию гранулезными клетками еще большего количества эстрадиола-17(3 (механизм положительной обратной связи). Нарастающий синтез эстрогенов в гранулезных клетках приводит к повышению концентрации женских половых гормонов в плазме крови. Эстрогены вместе с фоллитропином стимулируют образование на мембране гранулезных клеток рецепторов к лютропину, который является основным регулятором следующей стадии развития антрального фолликула (третичный фолликул). Лютропин связывается с рецепторами на мембране гранулезных клеток и клеток внутреннего слоя наружной мембраны (theca) и стимулирует накопление в них липидов, желтого пигмента, а также пре-овуляторное увеличение образования прогестерона, который инициирует овуляцию. В конце фолликулярной фазы под влиянием нарастающей секреции эстрогенов в фолликуле и увеличения в плазме крови концентрации яичникового цитокина ингибина, тормозится секреция фоллитропина в аденогипофизе по механизму отрицательной обратной связи. При этом высокий уровень эстрогенов в плазме крови вызывает торможение секреции гонадолиберина в гипоталамусе и фоллитропина в гипофизе. Напротив, эти же гормоны (эстрогены и ингибин) по механизму положительной обратной связи стимулируют резкое повышение концентрации лютропина в плазме крови за 24-36 ч до начала овуляции (рис. 16.10). Нормальная овуляция во время короткой овуляторной фазы зависит от выброса, в виде быстро проходящего пика концентрации в плазме крови гонадотропинов, прежде всего лютропина .
Менструальный цикл - циклические изменения в организме женщины, внешним проявлением которых является менструация.
Циклические изменения в яичниках - овариальный цикл - делятся на фолликулярную и лютеиновую фазы, а изменения в эндометрии - маточный цикл - на пролиферативную и секреторную фазы. В результате отторжения функционального слоя эндометрия возникает менструация. Менархе - первая менструация. Обычно она наблюдается в 10-12 лет, при этом регулярный цикл обычно устанавливается через 1-1,5 года. В среднем цикл составляет 28 дней, в норме - от 21 до 35 дней. Первый день менструации соответствует первому дню менструального цикла. Продолжительность менструации - 2-7 дней (в среднем 4-5 дней), кровопотеря - от 50 до 150 мл (в среднем 70-100 мл).
Менструальный цикл детерминируется сопряженной работой пяти звеньев нейрогуморальной цепи (кора мозга, гипоталамус, гипофиз, яичники, матка).
Основные продукты секреции гипоталамуса - гипофизарные рилизинг-факторы. Гонадотропин рилизинг-гормон (ГнРГ) контролирует секрецию гипофизарных гонадотропинов, лютеинизирующих гормонов (ЛГ) и фолликулостимулирующих гормонов (ФСГ) (рис. 4).
ГнРГ - единственный гормон, регулирующий секрецию двух гипофизарных гормонов в пульсирующем режиме. Постоянная инфузия ГнРГ не стимулирует секрецию гонадотропинов. Пульсирующий режим секреции ГнРГ (рис. 5) необходим из-за очень короткого периода пулураспада РГ - около 2-4 мин. В течение менструального цикла частота и амплитуда пульсации ГнРГ меняются: в фолликулярную фазу они высокие, а в лютеиновую происходит их уменьшение.
Рис. 4. Регуляция менструального цикла
Рис. 5. Схема секреции ГнРГ
Конец каждого менструального цикла и начало следующего характеризуются низким уровнем половых стероидов: прогестерона и эстрогенов.
С прекращением функции желтого тела возрастает продукция ФСГ и ЛГ. Клетки гранулезы взаимодействуют с ФСГ, а клетки внутреннего текального слоя - с ЛГ. Каждый менструальный цикл (рис. 6) от 3 до 30 примордиальных фолликулов под влиянием ФСГ вступают в фазу роста и секретируют эстрогены, уровень которых прогрессивно возрастает в течение 1-й - фолликулярной фазы менструального цикла.
В процессе роста вторичных фолликулов (к 8-му дню менструального цикла) появляется доминантный фолликул, превращающийся в третичный фолликул (преовуляторный, далее граафов пузырек, до 2-3 см в диаметре).
Синтез эстрогенов обеспечивается двумя путями. Первый путь включает ферментативную ароматизацию гранулезными клетками андрогенов в эстрогены. Второй путь связан с синтезом эстрогенов в текальных клетках на поздних стадиях антральной фазы. Таким образом, в середине фолликулярной фазы нарастает уровень фолликулярных эстрогенов и андрогенов, что сопровождается падением концентрации ФСГ (отрицательная обратная связь).
В то же время эстрогены стимулируют секрецию ЛГ в течение всего фолликулярного периода.
ФСГ стимулирует:
Фазу роста примордиальных фолликулов;
Транспорт жидкости в полость фолликула;
Экспрессию рецепторов к ЛГ и пролактику на клетках гранулезы;
Активность ароматазы. ЛГ стимулирует:
Продукцию фолликулярными клетками низкомолекулярных белков, нейтрализующих фактор, подавляющий мейоз;
Мейотическое деление ооцита и переход в стадию 2-го порядка - гаплоидного набора;
Синтез андрогенов-андростендиона и тестостерона - в клетках theca;
Синтез прогестерона (лютеинизацию) в фолликулярных клетках;
Синтез простагландинов в фолликулярных клетках;
Индукцию овуляции.
В преовуляторной фазе на гранулезных клетках фолликула ФСГ индуцирует развитие рецепторов к ЛГ и пролактину. Таким образом, в конце преовуляторной фазы содержание ФСГ и ЛГ нарастает, а фолликулярные клетки становятся нечувствительными к воздействию эстрогенов и андрогенов. Высокие концентрации эстрогенов стимулируют триггерный выброс ЛГ и разрыв стенки граафова пузырька (третичного фолликула) - т.е. овуляцию, происходящую через 10-12 ч после пика уровня ЛГ. Затем яйцеклетка выходит в брюшную полость, и начинается лютеиновая фаза цикла.
Эстрогены:
Стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток;
Стимулируют экспрессию рецепторов ФСГ;
Принимают участие (вместе с ФСГ) в образовании в фолликулярных клетках рецепторов к ЛГ;
Усиливают секрецию ЛГ; при высоком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ЛГ;
Подавлялют секрецию ФСГ; при низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует клетки, синтезирующие ФСГ.
Андрогены:
Ингибируют экспрессию рецепторов ФСГ на клетках гранулезы;
Ингибируют активность ароматазы.
В полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры, гранулезные клетки подвергаются лютеинизации под действием ЛГ, что приводит к образованию желтого тела.
Уровень эстрогенов начинает снижаться с конца преовуляторной фазы на фоне высоких концентраций ФСГ и ЛГ, продолжает падать в течение ранней лютеиновой фазы и снова возрастает в результате секреции желтого тела.
Желтое тело (corpus luteum) является транзиторной эндокринной железой, которая функционирует 8-14 дней независимо от продолжительности менструального цикла и синтезирует прогестерон, эстрогены (преимущественно 17b-эстрадиол) и пролактин. Уровень прогестерона постепенно возрастает после овуляции и достигает пика через 8-9 дней после овуляции, что приблизительно соответствует времени имплантации. Термогенный эффект прогестерона приводит к повышению температуры тела как минимум на 0,33 °С (эффект длится до завершения лютеиновой фазы).
Прогестерон:
Подготавливает эндометрий к нидации;
Релаксирует миометральные волокна;
Оказывает натрийуретическое действие, стимулируя секрецию альдостерона;
Плацентарный прогестерон метаболизируется в коре надпочечников и яичках плода в качестве предшественника кортикостероидов и тестостерона соответственно.
Таким образом, лютеиновая фаза характеризуется повышенной концентрацией прогестерона и пролактина и низким уровнем ФСГ и ЛГ.
По мере регресса функции желтого тела происходит снижение концентраций половых стероидов и начинается новый менструальный цикл.
Помимо перечисленных гормонов, желтое тело и в последующем плацента вырабатывают релаксин. Он тормозит сократительную активность миометрия путем активации действия прогестерона и повышения уровня цАМФ как в гладкомышечных клетках миометрия, так и в хондроцитах лонного сочленения, вызывая его размягчение.
Белое тело - соединительнотканный рубец на месте завершившего функцию и дегенерировавшего желтого тела.
ОВАРИАЛЬНЫЙ ЦИКЛ
Число оогониев у эмбриона женского пола к середине внутриутробного развития достигает 5-7 млн, однако значительная часть ооцитов подвергается атрезии (рис. 7), связанной с низкой продукцией гонадотропных гормонов. У новорожденной девочки в яичниках содержится уже 1-2 млн ооцитов; к периоду полового созревания их остается от 100 до 400 тыс. В течение репродуктивного периода 98% примордиальных фолликулов погибают, около 2% достигают стадии первичного и вторичного фолликулов, но овулируют не более 400-500. Все начавшие развитие, но не достигшие стадии овуляции фолликулы подвергаются атрезии.
Таким образом, продолжительность жизни ооцита может достигать 40-50 лет. Именно поэтому риск генных дефектов плода значительно увеличивается с возрастом матери.
Рис. 7. Схема секреции ГнРГ
СТРОЕНИЕ ФОЛЛИКУЛА
Примордиальный фолликул покрыт одним слоем фолликулярных клеток (гранулеза) и окружен базальной мембраной. Окружающие ооцит гранулезные клетки («лучистый венец») секретируют гликопротеиновый субстрат, который образует прозрачную зону - zona pellucida - между ооцитом и гранулезными клетками. На поверхности прозрачной зоны существуют видоспецифические рецепторы взаимодействия только с аллогенными сперматозоидами; пенетрация зоны одним сперматозоидом приводит к развитию «зональной реакции», предотвращающей полиспермию.
Клетки стромы яичника образуют слой веретенообразных клеток - теку. Андрогены, обеспечивающие развитие фолликулов, продуцируются исключительно текальными клетками. Последние в результате пролиферации делятся на два слоя: внутренний, имеющий железистое строение, и наружный - соединительнотканный. Между ними скапливается фолликулярная жидкость, содержащая сывороточный транссудат и мукополисахаридный секрет гранулезных клеток. Накопление жидкости придает фолликулу вид пузырька и такой фолликул называ-
ется вторичным или антральным (рис. 8). Находящийся в нем ооцит еще не претерпел второго мейотического деления.
Примордиальный фолликул покрыт одним слоем фолликулярных клеток (гранулеза) и окружен базальной мембраной
Рис. 8. Рост фолликула
Рис. 9. Третичный фолликул («граафов пузырек»)
Развитие ооцита продолжается вплоть до оплодотворения, а превращение ооцита 1-го порядка в ооцит 2-го порядка, обладающего уже гаплоидным набором хромосом, наступает или непосредственно перед овуляцией, или в фаллопиевой трубе.
Во время каждого овариального цикла в яичниках развивается 15-20 фолликулов. Некоторые из них достигают к середине цикла больших размеров (до 8 мм), но только один фолликул становится зрелым третичным фолликулом с диаметром 2-3 см («граафов пузырек», рис. 9).
МАТОЧНЫЙ ЦИКЛ
Изменения гормонального фона прямо влияют на состояние эндометрия, слизистой оболочки маточных труб, цервикального канала и влагалища. Слизистая оболочка матки подвергается циклическим изменениям (пролиферативная, секреторная и менструальная фазы). В эндометрии различают функциональный (отпадающий при менструации) и базальный (сохраняющийся при менструации) слои.
Пролиферативная фаза - первая половина цикла - длится от первого дня менструации до момента овуляции. Характеризуется регенерацией функционального слоя за счет миграции и пролиферации эпителиальных клеток желез базального слоя на поверхность под влиянием эстрогенов (в основном эстрадиола). В эндометрии происходят формирование новых маточных желез и врастание спиральных артерий из базального слоя. Длительность фазы может варьировать. Базальная температура тела нормальная.
Секреторная фаза - вторая половина - продолжается от овуляции до начала менструации. Эпителиальные клетки прекращают деление и гипертрофируются. Маточные железы расширяются, а железистые клетки активно секретируют гликоген, гликопротеины, липиды и муцин. В поверхностных частях функционального слоя увеличивается количество соединительнотканных клеток, вокруг которых формируются коллагеновые и ретикулярные волокна. Спиральные артерии становятся более извитыми, приближаются к поверхности слизистой оболочки. Если не произошла имплантация плодного яйца, уменьшение содержания стероидных гормонов яичника приводит к скручиванию, склерозированию и уменьшению просвета спиральных артерий, снабжающих верхние две трети функционального слоя эндометрия. В результате происходит ухудшение кровотока в функциональном слое, ишемия и отторжение, т.е. кровотечение.
Менструальная фаза - отторжение функционального слоя эндометрия, продолжается 3-7 дней.
С целью определения времени овуляции используются различные методы функциональной диагностики фаз менструального цикла. Определяются следующие параметры.
1. Базальная температура. Она связана с термогенным действием прогестерона (рис. 10).
День цикла 1 23456789 1010 11 12 13 14 15 16 17 1819 20 22 23 24 25 2627 2829
Рис. 10. Базальная (ректальная) температура
2. Растяжимость шеечной слизи. Под действием эстрогенов значительно увеличивается растяжимость слизи. Максимальных значений достигает во время овуляции (рис. 11)
3. Эффект арборизации шеечной слизи (феномен «папоротника»). Данный феномен максимально выражен в период овуляции за счет
высокой концентрации солей натрия, выпадающих в кристаллы (симптом кристаллизации), внешне напоминающие поверхность в виде дерева или папоротника (рис. 12).
4. Кариопикнотический индекс - КПИ (с помощью микроскопического анализа влагалищного мазка).
Рис. 11. Степень растяжимости цервикальной слизи
Рис. 12. Феномен «папоротника»
КПИ является отношением ороговевших клеток с пикнотическими (точечными) ядрами ко всем клеткам влагалищного эпителия в мазке (рис. 13, см. вклейку). Наибольшее значение КПИ соответствует периоду овуляции - 70-80%, в остальные дни менструального цикла - до 30-40%.
Эмбриология - наука о зародыше, о закономерностях его развития. Медицинская эмбриология изучает закономерности развития зародыша человека, структурные, метаболические и функциональные особенности плацентарного барьера (система мать-плацента-плод), причины возникновения уродств и других отклонений от нормы, а также механизмы регуляции эмбриогенеза.
В понятие эмбриогенеза включают период от момента оплодотворения до рождения (для живородящих животных), вылупления из яиц (для яйцекладущих), окончания метаморфоза (для животных с личиночной стадией развития).
ОПЛОДОТВОРЕНИЕ
Транспорт гамет. У человека объем эякулята в норме составляет около 3 мл; в нем содержится в среднем 350 млн сперматозоидов. Для обеспечения оплодотворения общее количество сперматозоидов должно быть не менее 150 млн, а концентрация их в 1 мл - не менее 60 млн. Благодаря высокой подвижности сперматозоиды при оптимальных условиях могут через 30 мин - 1 ч достигать полости матки, а через 1,5-2 ч находиться в дистальной (ампулярной) части маточной трубы, где происходит оплодотворение. Спермии сохраняют оплодотворяющую способность до 2 сут.
Вышедший из яичника при овуляции ооцит 1-го порядка имеет диаметр около 130 мкм и окружен плотной блестящей зоной, или мембраной, и венцом фолликулярных клеток, число которых достигает 3-4 тыс. Он подхватывается бахромками маточной трубы (яйцевода) и продвигается по ней. Здесь и заканчивается созревание половой клетки. При этом в результате второго деления образуется ооцит 2-го порядка (яйцеклетка), который утрачивает центриоли и тем самым способность к делению. В ядре яйцеклетки человека содержится 23 хромосомы; одна из них является половой Х-хромосомой.
Свой резерв питательных веществ яйцеклетка человека обычно расходует в течение 12-24 ч после овуляции, а затем погибает, если не будет оплодотворена.
Оплодотворение происходит в ампулярной части яйцевода. Оптимальные условия для взаимодействия сперматозоидов с яйцеклеткой
обычно создаются в течение 12 ч после овуляции. При осеменении многочисленные спермии приближаются к яйцеклетке и вступают в контакт с ее оболочкой. Яйцеклетка начинает совершать вращательные движения вокруг своей оси со скоростью 4 вращения в минуту. Эти движения обусловлены биением жгутиков сперматозоидов и продолжаются около 12 ч. В процессе взаимодействия мужской и женской половых клеток в них происходит ряд изменений. Для спермиев характерны явления капацитации и акросомальная реакция. Капацитация представляет собой процесс активации спермиев в маточной трубе под влиянием слизистого секрета железистых клеток. Активизирует секрецию железистых клеток прогестерон. После капацитации следует акросомальная реакция, при которой происходит выделение из сперматозоидов ферментов - гиалуронидазы и трипсина. Гиалуронидаза расщепляет гиалуроновую кислоту, содержащуюся в блестящей зоне. Трипсин расщепляет белки цитолеммы яйцеклетки и клеток лучистого венца. В результате происходят диссоциация клеток лучистого венца и растворение блестящей зоны.
В яйцеклетке цитолемма в области прикрепления спермия образует приподнимающий бугорок, куда входит один сперматозоид, и возникает плотная оболочка - оболочка оплодотворения, препятствующая вхождению других спермиев и явлению полиспермии. Ядра женской и мужской половых клеток превращаются в пронуклеусы, сближаются, наступает стадия синкариона. Возникает зигота, и к концу 1-х суток после оплодотворения начинается дробление.
Пол ребенка зависит от половых хромосом отца. В связи с большей чувствительностью эмбрионов мужского пола к повреждающему действию различных факторов число новорожденных мальчиков меньше, чем девочек: на 100 мальчиков рождаются 105 девочек.
Движение оплодотворенной яйцеклетки обеспечивается перистальтическими сокращениями мускулатуры трубы и мерцанием ресничек эпителия. Питание зародыша осуществляется за счет небольших запасов желтка в яйцеклетке и, возможно, содержимого маточной трубы.
Транспорт зародыша к матке происходит в иммуносупрессивной среде, в образовании которой важную роль играют сперматозоиды, бластоцистная жидкость, а 2 -маточный протеин (начинает продуцироваться железистым эпителием эндометрия в ближайшие дни после овуляции) и фактор ранней беременности (ФРБ), впервые описанный H. Morton в 1974 г. ФРБ продуцируется яйцеклеткой через 46-48 ч пос-
ле оплодотворения и является одним из первых показателей наступившей беременности и наиболее ранним иммуносупрессивным агентом, предотвращающим отторжение бластоцисты. Факторы иммунологической защиты:
а 2 -протеин эндометриальных желез;
Фактор ранней беременности яйцеклетки;
Иммуноблокирующие белки синцитиотрофобласта;
ХГ и плацентарный лактоген (ПЛ);
Ликопротеиды фибриноида плаценты;
Протеолитические свойства трофобласта.
Дробление зародыша человека начинается к концу 1-х суток и продолжается в течение 3-4 суток после оплодотворения (по мере продвижения зародыша к матке). Дробление зиготы человека - полное, неравномерное, асинхронное. В течение 1-х суток оно происходит медленно. Первое деление завершается через 30 ч; при этом борозда дробления проходит по меридиану и образуется два бластомера. За стадией двух бластомеров следует стадия четырех бластомеров. Через 40 ч образуются четыре клетки (рис. 14, см. вклейку).
С первых же делений формируются два вида бластомеров: «темные» и «светлые». «Светлые» бластомеры дробятся быстрее и располагаются одним слоем вокруг «темных», которые оказываются в середине зародыша. Из поверхностных «светлых» бластомеров в дальнейшем возникает трофобласт, связывающий зародыш с материнским организмом и обеспечивающий его питание. Внутренние «темные» бластомеры формируют эмбриобласт - из него образуются тело зародыша и все остальные внезародышевые органы, кроме трофобласта. К моменту попадания бластоцисты в матку она увеличивается в размерах благодаря росту числа бластомеров и объема жидкости вследствие усиленного всасывания трофобластом секрета маточных желез и активной выработки жидкости самим трофобластом.
В трофобласте увеличивается количество лизосом, в которых накапливаются ферменты, обеспечивающие лизис тканей матки и тем самым способствующие внедрению зародыша в толщу слизистой оболочки матки, т.е. нидации. Имплантация (нидация) начинается с 7-х суток после оплодотворения и продолжается около 40 ч (рис. 15, см. вклейку). При этом бластоциста оказывается полностью окруженной тканью эндометрия - децидуальной оболочкой.
Слой трофобласта вскоре дифференцируется в наружный слой - синцитиотрофобласт, постоянно пополняющийся ядрами и цитоплазмой за счет лежащего под ним внутреннего слоя цитотрофобласта (слой Лангханса), так как деление ядер наблюдается только в цитотрофобласте. Третье производное трофобласта не имеет способности к размножению и представляет собой мононуклеарный тип клеток, которые изначально были обозначены как «Х-клетки» и известны также как «промежуточный трофобласт». Это основной тип клеток, составляющих плацентарную площадку и с клетками децидуальной оболочки внедряющихся в материнские спиральные артерии, а также формирующих основную массу клеток плацентарных перегородок. Х-клетки являются основным источником человеческого плацентарного лактогена (HPL - human placental lactogen) и большого количества основного протеина беременности (MBP - major basic protein)
В течение первых 2 нед трофобласт потребляет продукты распада материнских тканей (гистиотрофный тип питания). Затем синцитиотрофобласт, разрастаясь в виде ворсинок и продуцируя протеолитические ферменты, внедряется в матку, разрушает материнские децидуальные сосуды, тем самым позволяя крови матери изливаться в неравномерные лакуны - являющиеся будущим «межворсинчатым пространством». Таким образом, трофобласт вступает в непосредственный контакт с кровью материнских сосудов и зародыш начинает получать питание непосредственно из материнской крови (гематотрофный тип питания). Полноценное кровообращение у плода устанавливается примерно на 5-й неделе после оплодотворения.
После завершения имплантации в развитии эмбриона начинается очень ответственный период органогенеза и плацентации. С 20-21-х суток происходит обособление тела зародыша от внезародышевых органов и окончательное формирование осевых зачатков. Органогенез завершается к 12-16-й неделе внутриутробной жизни.
Периоды антенатального развития отражены на рис. 16.
Эмбриональная масса дифференцируется, формируются зародышевые листки: 1) эктодерма; 2) мезодерма; 3) эндодерма. Они тоже дифференцируются (рис. 17, см. вклейку).
Из эктодермы образуется нервная трубка. Замыкание нервной трубки начинается в шейном отделе, затем распространяется кзади и в краниальном направлении, где формируются мозговые пузыри. Примерно на 25-е сутки нервная трубка полностью замыкается, и с внешней сре-
Рис. 16. Периоды антенатального развития
дой сообщаются только два не замкнувшихся отверстия на переднем и заднем концах - передний и задний невропоры. Еще через 5-6 суток оба невропора зарастают. При смыкании боковых стенок нервных валиков и образовании нервной трубки появляется так называемый нервный гребень. Клетки нервного гребня способны к миграциям. В туловище мигрирующие клетки образуют парасимпатические и симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников. Часть клеток остается в области нервного гребня, они сегментируются и дают начало спинномозговым узлам.
Дифференцировка мезодермы начинается с 20-х суток эмбриогенеза.
Клетки мезодермы устремляются к внутренней поверхности полости бластоцисты и дифференцируются в соединительную ткань хориона и ворсин. Место, где эти клетки покидают эмбрион, становится пупочным канатиком, в который прорастают аллантоисные сосуды будущей плаценты.
Изменения в самом зародыше выражаются в том, что дорсальные участки мезодермальных листков разделяются на плотные сегменты, лежащие по сторонам от хорды, - сомиты. Процесс образования сегментов, или сомитов, начинается в головной части зародыша и распространяется в каудальном направлении. И если на 22-е сутки развития у эмбриона имеется 7 пар сегментов, то на 35-е сутки - 44 пары. В процессе дифференцировки мезодермы возникает нефрогенный зачаток и эмбриональ-
ный зачаток соединительной ткани - мезенхима. В образовании мезенхимы частично принимают участие экто- и эндодермальные клетки.
Эндодерма формирует полость - первичную кишку, будущую пищеварительную трубку, которая развивается через стадию формирования желточного мешка. Выделение кишечной эндодермы начинается с момента появления туловищной складки, которая, углубляясь, отделяет зародышевую эндодерму - первичную кишку - от внезародышевой эндодермы - желточного мешка. В начале 4-й недели на переднем конце зародыша образуется эктодермальное впячивание - ротовая ямка. Углубляясь, ямка доходит до переднего конца кишки и после прорыва разделяющей их мембраны превращается в ротовое отверстие будущего ребенка.
Желточный мешок и пищеварительная трубка некоторое время остаются связанными между собой через омфаломезентериальный проток (желточный стебелек), заканчивающийся в потенциальном дивертикуле Меккеля. Желточный стебелек, как и желточный мешок, в последующем атрофируется.
Таким образом, желточный мешок, образованный внезародышевой эндодермой и внезародышевой мезодермой, принимает активное участие в питании и дыхании эмбриона человека очень недолго. Основная роль желточного мешка - кроветворная. В качестве кроветворного органа он функционирует до 7-8-й недели, а затем подвергается обратному развитию. В стенке желточного мешка формируются первичные половые клетки - гонобласты, мигрирующие из него с кровью в зачатки половых желез.
В задней части зародыша в состав образующейся кишки входит и тот участок эндодермы, из которого возникает энтодермальный вырост аллантоиса.
Аллантоис представляет собой небольшой пальцевидный отросток эндодермы, врастающий в амниотическую ножку. У человека аллантоис не очень развит, но его значение в обеспечении питания и дыхания зародыша всеже велико, так как по нему к хориону растут сосуды, конечные разветвления которых залегают в строме ворсин. На 2-м месяце эмбриогенеза аллантоис редуцируется.
На рис. 18 (см. вклейку) показано, как выглядит эмбрион в 4-5 нед.
В периоды органогенеза (рис. 19) и плацентации в результате патогенного действия факторов внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые находятся в это
время в процессе дифференцировки. У различных закладок органов зародыша критические периоды не совпадают по времени друг с другом. Поэтому действие повреждающего фактора обычно вызывает уродства различных органов и систем. Наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед онтогенеза (второй критический период развития).
Рис. 19. Периоды органогенеза
ВНУТРИУТРОБНЫЙ РОСТ ПЛОДА
Динамика роста плода в матке обеспечивается взаимодействием генетического потенциала каждого индивидуального плода и внутриматочной средой, связанной в первую очередь с функцией плаценты и гомеостазом матери. Динамика роста плода при физиологической беременности соответствует гестационному возрасту (табл. 1).
Таблица 1
Динамика роста плода
После 27 нед беременности на динамику роста оказывает влияние пол плода (табл. 2).
Таблица 2а
Недели гестации | Центили массы мальчиков, г (А.В. Мазурин, И.М. Воронцов, 2000) |
||||
Таблица 2б
Динамика роста плода в зависимости от пола
Недели гестации | Центили массы девочек, г (А.В. Мазурин, И.М. Воронцов, 2000) |
||||
Несоответствие размеров плода фактическому сроку беременности определяется понятием «задержка внутриутробного развития» (ЗВУР) плода. Международным критерием ЗВУР является масса тела и/или рост плода, меньшие, чем нормальные для данного гестационного возраста (10-й центиль и ниже). Синдром ЗВУР - одно из клинических проявлений плацентарной недостаточности.
Плацента - внезародышевый орган, за счет которого устанавливается связь зародыша с организмом матери. Плацента человека относится к типу дискоидальных гемохориальных ворсинчатых плацент. Формирование плаценты начинается на 3-й неделе, когда во вторичные (эпителиомезенхимные) ворсины, начинают врастать сосуды, образуя третичные ворсины, и заканчивается в 14-16 нед беременности.
В плаценте различают зародышевую, или плодную, часть и материнскую, или маточную.
Плодная часть представлена ветвистым хорионом и приросшей к нему амниотической оболочкой, а материнская - видоизмененной базальной частью эндометрия.
Зародышевая, или плодная, часть плаценты к концу 3-го месяца представлена ветвящейся хориальной пластинкой, состоящей из волокнистой (коллагеновой) соединительной ткани, покрытой цито- и синцитиотрофобластом. Ветвящиеся ворсины хориона (стволовые, или якорные, ворсины) хорошо развиты лишь со стороны, обращенной к
миометрию. Здесь они проходят через всю толщу плаценты и своими вершинами погружаются в базальную часть разрушенного эндометрия.
Структурно-функциональной единицей сформированной плаценты является котиледон, образованный стволовой ворсиной и ее вторичными и третичными разветвлениями. Общее количество котиледонов в плаценте достигает 200.
Материнская часть плаценты представлена базальной пластинкой и соединительнотканными септами, отделяющими котиледоны друг от друга, а также лакунами, заполненными материнской кровью.
На поверхности базальной пластинки, обращенной к хориальным ворсинам, находится аморфная субстанция - фибриноид Рора. Трофобластические клетки базальной пластинки вместе с фибриноидом играют существенную роль в обеспечении иммунологического гомеостаза в системе мать-плод.
Кровь в лакунах непрерывно обновляется. Она поступает из маточных артерий, входящих сюда из мышечной оболочки матки. Эти артерии идут по плацентарным перегородкам и открываются в лакуны. Материнская кровь оттекает от плаценты по венам, берущим начало от лакун.
Кровь матери и кровь плода циркулирует по самостоятельным сосудистым системам и не смешивается между собой. Гемохориальный барьер, разделяющий оба кровотока, состоит из эндотелия сосудов плода, окружающей сосуды соединительной ткани, эпителия хориальных ворсин (цитотрофобласт, синцитиотрофобласт), а кроме того, из фибриноида, который местами покрывает ворсины снаружи.
Плацента выполняет трофическую, экскреторную (для плода), эндокринную (вырабатывает ХГ, прогестерон, ПЛ, эстрогены и др.), защитную (включая иммунологическую защиту) функции.
Значение ХГ
Стимулирует продукцию прогестерона желтым телом.
Стимулирует лейдиговые клетки плодов мужского пола и продукцию тестостерона.
Определяет развитие мужских половых органов.
Является ранним маркером беременности.
Является критерием оценки эффективности лечения трофобластической опухоли, а также индуктором овуляции вследствие биологического сходства с ЛГ
Свойства ПЛ
Участвует в иммунологической защите - угнетает материнские лимфоциты.
Стимулирует липолиз и повышает концентрацию свободных жирных кислот.
Ингибирует глюконеогенез матери.
Увеличивает уровень инсулина в плазме.
Стимулирует синтез белков и аминокислот вследствие инсулиногенного эффекта.
Концентрация ПЛ зависит от массы плаценты.
Амниотическая оболочка. Она бессосудистая и образует самую внутреннюю стенку плодовместилища. Основная его функция - выработка околоплодных вод, обеспечивающих среду для развивающегося организма и предохраняющих его от механического повреждения. Эпителий амниона, обращенный в его полость, выделяет околоплодные воды, а также принимает участие в обратном всасывании их. При этом в эпителии амниона, покрывающем плацентарный диск, имеет место преимущественно секреция, а в эпителии внеплацентарного амниона - преимущественно резорбция околоплодных вод. Амниотическая жидкость создает необходимую для развития зародыша водную среду, поддерживая до конца беременности необходимый состав и концентрацию солей в околоплодной жидкости. Амнион выполняет также защитную функцию, предупреждая попадание в плод вредоносных агентов.
Амнион рыхло связан с хорионом, в котором располагаются сосуды плода. Его прикрепление к хориону происходит примерно на 12-й неделе беременности; до этого между амнионом и хорионом существует пространство, заполненное жидкостью. К тому же, амнион часто смещается при беременности и способен даже отслоиться задолго до родов. Он также порой формирует тяжи, которые при соприкосновении с плодом могут стать причиной пренатальных ампутаций и других уродств. Так как амнион связан с пуповиной и плотно к ней прикреплен, то остатки тяжей чаще всего обнаруживаются в месте прикрепления пуповины.
Пупочный канатик
Пупочный канатик образуется в основном из мезенхимы, находящейся в амниотической ножке и желточном стебельке. В формировании канатика принимают участие также аллантоис и растущие по нему сосуды. С поверхности все эти образования окружены амниотической оболочкой. Желточный стебелек и аллантоис быстро редуцируются, и в пупочном канатике новорожденного находят лишь их остатки.
Сформированный пупочный канатик - упругое соединительнотканное образование, в котором проходят две пупочные артерии и пупочная вена. Он образован типичной студенистой (слизистой) тканью, в которой содержится огромное количество гиалуроновой кислоты. Именно эта ткань, получившая название вартонова студня, обеспечивает тургор и упругость канатика. Она предохраняет пупочные сосуды от сжатия, обусловливая тем самым непрерывное снабжение эмбриона питательными веществами, кислородом.
В норме пуповина прикреплена на диске плаценты (центральное прикрепление), в 7% наблюдается краевое прикрепление (battledore), а в 1% - на плодных оболочках (оболочечное прикрепление). Аномальные прикрепления больше характерны для многоплодной беременности. Оболочечное прикрепление плаценты не связано с аномалиями плода, но может быть опасно из-за повышенной частоты сосудистых тромбозов и из-за возможности кровотечения из разрывающихся во время родов сосудов.
Длина пуповины во многом определяется двигательной активностью плода. Так, короткая пуповина нередко свидетельствует о его неподвижности вследствие нейромышечной патологии или амниотических сращений. Напротив, длинная пуповина порой является результатом повышенной двигательной активности плода.
Единственная артерия пуповины встречается более чем в 1% случаев, чаще при многоплодной беременности. Около половины таких новорожденных имеют врожденные аномалии, некоторые из которых следует активно диагностировать, и другие перинатальные проблемы. Единственная артерия пуповины, однако, может быть и у совершенно нормального новорожденного; тогда эта находка лишь сигнализирует о необходимости настороженности в отношении наличия патологии у данного новорожденного.
Несмотря на то что организм матери и плода генетически чужеродны по составу белков, иммунологического конфликта обычно не проис-
ходит. Это обеспечивается рядом факторов; из них особенно важны следующие:
1 - синтезируемые синцитиотрофобластом белки, тормозящие иммунный ответ материнского организма;
2 - ХГ и ПЛ, находящиеся в высокий концентрации на поверхности синцитиотрофобласта, принимающие участие в угнетении материнских лимфоцитов;
3 - иммуномаскирующее действие гликопротеинов фибриноида плацеты, заряженного, как и лимфоциты омывающей крови, отрицательно;
4 - протеолитические свойства трофобласта, также способствующие инактивации чужеродных белков;
5 - амниотические воды с антителами, блокирующими антигены А и В (содержащиеся в крови беременной) и не допускающими их в кровь плода в случае несовместимой беременности.
В процессе формирования системы мать-плод существует ряд критических периодов, наиболее значимых для установления взаимодействия между двумя системами и для создания оптимальных условий развития плода.
В онтогенезе человека можно выделить несколько критических периодов развития: в прогенезе, эмбриогенезе и постнатальной жизни. К ним относятся:
1) развитие половых клеток - овогенез и сперматогенез;
2) оплодотворение;
3) имплантация (7-8-е сутки эмбриогенеза);
4) развитие осевых зачатков органов и формирование плаценты (3-8-я неделя развития);
5) стадия усиленного роста головного мозга (15-20-я неделя);
6) формирование основных функциональных систем организма и дифференцировка полового аппарата (20-24-я неделя);
7) рождение;
8) период новорожденности (до 1 года);
9) половое созревание (11-16 лет).
Менструальный цикл (яичниковый и маточный).
Овариальный цикл состоит из двух фаз - фолликулярной и лютеиновой, которые разделены овуляцией и менструацией. Длительность овариального (менструального) цикла в норме варьирует от 21 до 35 дней.
В фолликулярной фазе под влиянием ФСГ происходит стимуляция роста и развития одного или нескольких примордиальных фолликулов, а также дифференцировка и пролиферация клеток гранулезы. ФСГ также стимулирует процессы роста и развития первичных фолликулов, выработку эстрогенов клетками фолликулярного эпителия. Эстрадиол же, в свою очередь, повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Наряду с эстрогенами секретируются небольшие количества прогестерона. Из множества начинающих рост фолликулов окончательной зрелости достигнет только 1, реже – 2-3. Предовуляторный выброс гонадотропинов определяет сам процесс овуляции. Объем фолликула быстро увеличивается параллельно с истончением стенки фолликула. Наблюдающееся в течение 2-3 дней до овуляции значительное увеличение уровня эстрогенов обусловлено гибелью большого числа зрелых фолликулов с высвобождением фолликулярной жидкости. Высокие концентрации эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи ингибируют секрецию ФСГ гипофизом. Овуляторный выброс ЛГ и в меньшей степени ФСГ связан с существованием механизма положительной обратной связи сверхвысоких концентраций эстрогенов и уровня ЛГ, а также с резким падением уровня эстрадиола в течение 24 ч, предшествующих овуляции.
Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хорионического гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены.
После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.
Полость совулировавшего фолликула спадается, а стенки его собираются в складки. Вследствие разрыва сосудов в момент овуляции в полость постовуляторного фолликула происходит кровоизлияние. В центре будущего желтого тела появляется соединительнотканный рубец - стигма
Овуляторный выброс ЛГ и последующее за ним поддержание высокого уровня гормона в течение 5-7 дней активирует процесс пролиферации и железистого метаморфоза клеток зернистой зоны с образованием лютеиновых клеток, т.е. наступает лютеиновая фаза овариального цикла.
Эпителиальные клетки зернистого слоя фолликула интенсивно размножаются и, накапливая липохромы, превращаются в лютеиновые клетки; сама оболочка обильно васкуляризуется. Стадия васкуляризации характеризуется быстрым размножением эпителиальных клеток гранулезы и интенсивным врастанием между ними капилляров. Сосуды проникают в полость постовуляторного фолликула со стороны thecae internae в лютеиновую ткань в радиальном направлении. Каждая клетка желтого тела богато снабжена капиллярами. Соединительная ткань и кровеносные сосуды, достигая центральной полости, заполняют ее кровью, окутывают последнюю, ограничивая от слоя лютеиновых клеток. В желтом теле - один из самых высоких уровней кровотока в организме человека. Формирование этой уникальной сети кровеносных сосудов заканчивается в течение 3-4 дней после овуляции и совпадает с периодом расцвета функции желтого тела (Bagavandoss P., 1991).
Ангиогенез состоит из трех фаз: фрагментации существующей базальной мембраны, миграции эндотелиальных клеток и их пролиферации в ответ на митогенный стимул. Ангиогенная активность находится под контролем основных ростовых факторов: фактора роста фибробластов (ФРФ), эпидермального фактора роста (ЭФР), фактора роста тромбоцитов (ФРТ), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), а также цитокинов, таких как тумор некротического фактора (ТНФ) и интерлейкинов (ИЛ-1; ИЛ-6) (Bagavandoss P., 1991).
С этого момента желтое тело начинает продуцировать значительные количества прогестерона. Прогестерон временно инактивирует положительный механизм обратной связи, и секреция гонадотропинов контролируется только негативным влиянием эстрадиола. Это приводит к снижению уровня гонадотропинов в середине фазы желтого тела до минимальных значений (Erickson G.F., 2000).
Прогестерон, синтезируемый клетками желтого тела, ингибирует рост и развитие новых фолликулов, а также участвует в подготовке эндометрия к внедрению оплодотворенной яйцеклетки, снижает возбудимость миометрия, подавляет действие эстрогенов на эндометрий в секреторной фазе цикла, стимулирует развитие децидуальной ткани и рост альвеол в молочных железах. Плато сывороточной концентрации прогестерона соответствует плато ректальной (базальной) температуры (37,2-37,5°С), что лежит в основе одного из методов диагностики произошедшей овуляции и является критерием оценки полноценности лютеиновой фазы. В основе повышения базальной температуры лежит снижение под воздействием прогестерона периферического кровотока, что уменьшает теплопотерю. Увеличение его содержания в крови совпадает с повышением базальной температуры тела, которая является индикатором овуляции.
Прогестерон, являясь антагонистом эстрогенов, ограничивает их пролиферативный эффект в эндометрии, миометрии и эпителии влагалища, вызывая стимуляцию секреции железами эндометрия секрета, содержащего гликоген, уменьшая строму подслизистого слоя, т.е. вызывает характерные изменения эндометрия, необходимые для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон снижает тонус мышц матки, вызывает их расслабление. Кроме того, прогестерон вызывает пролиферацию и развитие молочных желез и в период беременности способствует угнетению процесса овуляции. если оплодотворения не произошло, то через 10-12 дней наступает регресс менструального желтого тела, если же оплодотворенная яйцеклетка внедрилась в эндометрий и образующаяся бластула стала синтезировать ХГ, то желтое тело становится желтым телом беременности .
Клетками гранулезы желтого тела секретируется полипептидный гормон релаксин, который принимает важное участие в период родов, вызывая релаксацию связок таза и расслабление шейки матки, а также увеличивает синтез гликогена и задержку воды в миометрии, уменьшая при этом его сократительную способность.
Если не произошло оплодотворение яйцеклетки, желтое тело переходит в стадию обратного развития, что сопровождается менструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям, уменьшаются в размерах, при этом наблюдается пикноз ядер. Соединительная ткань, врастая между распадающимися лютеиновыми клетками, замещает их, и желтое тело постепенно превращается в гиалиновое образование - белое тело.
Период регресса желтого тела характеризуется выраженным снижением уровней прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола, а также возрастание частоты импульсов секреции Гн-РГ обеспечивают преобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно формируется пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем будет выбран доминантный фолликул. Простагландин F 2 a, окситоцин, цитокины, пролактин и радикалы 0 2 обладают лютеолитическим эффектом, что может быть основанием для развития недостаточности желтого тела при наличии воспалительного процесса в придатках. Менструация происходит на фоне регресса желтого тела. К ее окончанию уровни эстрогенов и прогестерона достигают своего минимума. На этом фоне происходят активация тонического центра гипоталамуса и гипофиза и повышение секреции преимущественно ФСГ, активирующего рост фолликулов. Повышение уровня эстрадиола ведет к стимуляции пролиферативных процессов в базальном слое эндометрия, что обеспечивает адекватную регенерацию эндометрия.
Циклические изменения в эндометрии касаются его поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, и промежуточного, которые отторгаются во время менструации.
Как известно, различают I фазу - фазу пролиферации (ранняя стадия - 5-7-й день, средняя - 8-10-й день, поздняя -10-14-й день) и II фазу, фазу секреции (ранняя -15-18-й день, первые признаки секреторных превращений; средняя - 19-23-й день, наиболее выраженная секреция; поздняя - 24-26-й день, начинающийся регресс, регресс с ишемией - 26-27-й день), III фазу, фазу кровотечения или менструации (десквамация - 28-2-й день и регенерация - 3-4-й день).
В норме фаза пролиферации продолжается 14 дней . Возникающие в эту фазу изменения в эндометрии обусловлены действием нарастающего количества эстрогенов, секретируемых растущим и созревающим фолликулом (Хмельницкий O.K., 2000).
В ранней стадии фазы пролиферации (5-7-й день цикла) эндометрий тонкий, деление функционального слоя на зоны отсутствует, поверхность его выстлана уплощенным цилиндрическим эпителием, имеющим кубическую форму. Железистые крипты в виде прямых или слегка извитых трубочек с узким просветом, на поперечных срезах имеют круглую или овальную форму. Эпителий железистых крипт призматический, ядра овальные, расположены у основания, хорошо окрашиваются, апикальный край эпителиальных клеток в световом микроскопе представляется ровным, четко очерченным.
В средней стадии фазы пролиферации нарастает активность щелочной фосфатазы в эндометрии. В строме отмечаются явления отека, разрыхления. Цитоплазма стромальных клеток становится более различима, ядра их выявляются довольно отчетливо, по сравнению с ранней стадией нарастает число митозов. Сосуды стромы по-прежнему единичны, с тонкими стенками.
В поздней стадии фазы пролиферации (11-14-й день цикла) отмечается некоторое утолщение функционального слоя, однако деление на зоны еще отсутствует. Поверхность эндометрия выстлана высоким цилиндрическим эпителием. Железистые структуры приобретают более извитую, штопорообразную форму, более тесно прилежат друг к другу, чем в предыдущих стадиях. Эпителий железистых крипт - высокий цилиндрический. Апикальные края его представляются при световой микроскопии ровными, четкими. При электронной же микроскопии обнаруживаются микроворсинки, представляющие собой плотные цитоплазматические отростки, покрытые плазматической мембраной. Увеличиваясь в размерах, они создают дополнительную площадь для распределения ферментов. Как раз в эту стадию активность щелочной фосфатазы достигает своего максимума (Топчиева О.И. и соавт., 1978).
В конце фазы пролиферации при светооптическом исследовании обнаруживаются мелкие субнуклеарные вакуоли, в которых определяются мелкие гранулы гликогена. Гликоген в этой стадии образуется в связи с предовуляторной секрецией гестагенов в достигшем зрелости фолликуле. Спиральные артерии стромы, которые подрастают из базального слоя в среднюю стадию фазы пролиферации, еще не сильно извиты, поэтому в гистологических срезах обнаруживаются лишь один-два перерезанных поперек сосуда с тонкими стенками (Топчиева О.И. и соавт., 1978; Железнов Б.И., 1979).
Таким образом, эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют в течение фазы пролиферации развитие секреторного аппарата клетки, подготавливая его для дальнейшей полноценной функции в фазе секреции. Этим и объясняется последовательность событий, имеющая глубокий биологический смысл. Вот почему без предварительного воздействия эстрогенов на эндометрий прогестерон практически не действует. На сегодня выявлено, что рецепторы прогестерона, обеспечивающие чувствительность к этому гормону, активируются предшествующим действием эстрогенов.
Фаза секреции длится 14 дней , непосредственно связанная с гормональной активностью желтого тела и соответствующей секрецией прогестерона. Укорочение или удлинение фазы секреции более чем на два дня у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, следует рассматривать как патологическое состояние, поскольку такие циклы, как правило, оказываются ановуляторными. Колебания секреторной фазы от 9 до 16 дней могут иметь место в начале или в конце репродуктивного периода, т.е. при становлении или угасании маточно-овариального цикла.
В диагностике 1-ой недели секреторной фазы особое значение приобретают изменения в эпителии, позволяющие говорить о произошедшей овуляции. Характерные изменения 1-ой недели в эпителии связаны с нарастающей функцией желтого тела. На 2-ой неделе день прошедшей овуляции наиболее точно может быть определен по состоянию клеток стромы. Изменения 2-ой недели в строме связаны с наивысшей функцией желтого тела и наступающего затем его регресса и снижения концентрации прогестерона.
В раннюю стадию фазы секреции (на 15-18-й день цикла) толщина эндометрия заметно нарастает по сравнению с фазой пролиферации. Самым характерным признаком наступления фазы секреции - ее ранней стадии - является появление в эпителии желез субнуклеарных вакуолей. При обычном светооптическом исследовании проявление секреции в виде субнуклеарных вакуолей наблюдается обычно на 16-й день цикла, что свидетельствует о свершившейся овуляции и выраженной гормональной функции менструального желтого тела. К 17-му дню цикла (3-й день после овуляции) гранулы гликогена содержатся в большинстве желез и располагаются на одном уровне в базальных отделах клеток под ядром. В результате этого и ядра, находящиеся над вакуолями, также располагаются в ряд, на одном уровне. Затем на 18-й день (4-й день после овуляции) гранулы гликогена перемещаются в апикальные отделы клеток, как бы обходя ядро. В результате этого ядра вновь словно опускаются вниз к основанию клетки. Нередко к этому сроку ядра в различных клетках оказываются на разных уровнях. Изменяется и их форма - они становятся более округлыми, митозы исчезают. Цитоплазма клеток становится базофильной, в апикальной части их выявляются кислые мукополисахариды.
Наличие субнуклеарных вакуолей является признаком свершившейся овуляции. Однако надо помнить, что они отчетливо выявляются при световой микроскопии спустя 36-48 часов после овуляции. Следует учитывать, что субнуклеарные вакуоли могут наблюдаться и при других ситуациях, характеризующихся действием прогестерона. При этом, однако, они не будут выявляться однотипно во всех железах, и форма и величина их будут различны. Так, нередко субнуклеарные вакуоли обнаруживаются в отдельных железах в ткани "смешанного" гипопластического и гиперпластического эндометрия.
Наряду с субнуклеарной вакуолизацией для ранней стадии фазы секреции характерно изменение конфигурации железистых крипт: они извилисты, расширены, однотипны и правильно расположены в рыхлой, несколько отечной строме, что свидетельствует о действии прогестерона на стромальные элементы. Спиральные артерии в раннюю стадию фазы секреции приобретают более извитой вид, однако "клубков", характерных для последующих стадий секреции, еще не наблюдается.
В средней стадии фазы секреции (19-23-й день цикла) в эндометрии отмечаются наиболее выраженные секреторные превращения, которые происходят в результате наивысшей концентрации гормонов желтого тела. Функциональный слой при этом утолщен. В нем отчетливо прослеживается подразделение на спонгиозный (губчатый) или глубокий и компактный или поверхностный слои. В компактном слое железистые крипты менее извиты, преобладают клетки стромы, эпителий, выстилающий поверхность компактного слоя, высокий призматический, не секретирующий. Железистые крипты штопорообразной формы довольно тесно прилежат друг к другу, просветы их все более расширяются, особенно к 21-22-му дню цикла (то есть к 7-8-му дню после овуляции) и становятся более складчатыми. Процесс выделения гликогена путем апокриновой секреции в просвет желез заканчивается к 22-му дню цикла (8-й день после овуляции), что приводит к образованию больших, растянутых желез, заполненных хорошо различимыми при окраске на гликоген мелкодисперсными гранулами.
В строме в среднюю стадию фазы секреции возникает децидуальноподобная реакция, отмечаемая главным образом вокруг сосудов. Затем децидуальная реакция из островкового типа приобретает диффузный характер, в особенности в поверхностных отделах компактного слоя. Соединительнотканные клетки становятся крупными, округлой или полигональной формы, напоминают вид торцовой мостовой, на 8-й день после овуляции в них обнаруживается гликоген.
Самым точным индикатором средней стадии фазы секреции, свидетельствующим о высокой концентрации прогестерона, являются изменения спиральных артерий, которые в среднюю стадию секреции резко извиты и образуют "клубки". Они обнаруживаются не только в спонгиозном, но и в самых поверхностных отделах компактного слоя, поскольку с 9-го дня после овуляции отек стромы уменьшается, то к 23-му дню цикла клубки спиральных артерий уже выражены наиболее четко. Наличие развитых спиральных сосудов в функциональном слое эндометрия считается одним из наиболее достоверных признаков, определяющих полноценное прогестероновое воздействие. Слабое же развитие "клубков" спиральных сосудов в эндометрии секреторной фазы расценивается как проявление недостаточности функции желтого тела и недостаточной подготовленности эндометрия к имплантации.
Как указывают О.И. Топчиева и соавт. (1978), структура эндометрия секреторной фазы средней стадии на 22-23-й день цикла может наблюдаться при длительной и повышенной гормональной функции менструального желтого тела, т.е. при персистенции желтого тела (в подобных случаях бывает особенно сильно выражена сочность и децидуальноподобное превращение стромы, а также секреторная функция желез), или в ранние сроки беременности в течение первых дней после имплантации - при маточной беременности за пределами зоны имплантации; а также равномерно во всех участках слизистой оболочки тела матки при прогрессирующей внематочной беременности.
Поздняя стадия фазы секреции (24-27-й день цикла) наступает в том случае, если оплодотворение яйцеклетки не произошло и беременность не наступила. В этом случае на 24-й день цикла (10-й день после овуляции) трофика эндометрия в связи с началом регресса желтого тела и, соответственно, снижением концентрации прогестерона нарушается, и в нем развивается целый ряд дистрофических процессов, т.е. в эндометрии возникают изменения регрессивного характера.
При обычной светооптической микроскопии за 3-4 дня до ожидаемой менструации (на 24-25-й день цикла) отмечается уменьшение сочности эндометрия вследствие потери им жидкости, наблюдается сморщивание стромы функционального слоя. Железы вследствие сморщивания стромы эндометрия становятся еще более складчатыми, тесно располагаются друг к другу и приобретают на продольных срезах пилообразные, а на поперечных - звездчатые очертания. Наряду с железами, в которых секреторная функция уже прекратилась, всегда имеется некоторое количество желез со структурой, соответствующей более ранним стадиям секреторной фазы. Эпителий железистых крипт характеризуется неравномерной окраской ядер, часть из которых пикнотична, в цитоплазме появляются мелкие капли липидов.
В этот период в строме предецидуальные клетки сближаются друг с другом и выявляются не только в виде островков вокруг клубков спиральных сосудов, но и диффузно по всему компактному слою. Среди предецидуальных клеток обнаруживаются мелкие клетки с темными ядрами - эндометриальные зернистые клетки, которые, как показали электронно-микроскопические исследования, трансформируются из соединительнотканных клеток, т.е. более крупных предецидуальных клеток, которые располагаются преимущественно в компактном слое. При этом отмечается обеднение клеток гликогеном, ядра их становятся пикнотичными.
На 26-27-й день цикла в строме можно обнаружить расширение капилляров и кровоизлияния в поверхностных слоях. Это связано с тем, что по мере развития цикла спиральные артериолы удлиняются быстрее, чем увеличивается толщина эндометрия, так что сосуды приспосабливаются к эндометрию за счет повышения извилистости. В предменструальный период спирализация становится такой выраженной, что замедляет кровоток и вызывает стаз и тромбоз. Этот момент, наряду с рядом других биохимических процессов, объясняет эндометриальный некроз и дистрофические изменения кровеносных сосудов, которые приводят к менструальному кровотечению. Незадолго до начала менструации расширение сосудов сменяется спазмом, который объясняют действием различных типов токсических продуктов распада белка или других биологически активных веществ на фоне падения уровня прогестерона.
Фаза кровотечения, менструация (28-4-й день цикла), характеризуется сочетанием процессов десквамации и регенерации.
- Топик по английскому «Байкал» (Baikal) Озеро байкал краткое описание на английском
- Родительный падеж – Genitiv Родительный падеж немецкий язык
- Sein и haben - Немецкий язык онлайн - Start Deutsch
- Спряжение глагола aller Наклонения глаголов во французском языке
- Придаточные предложения с союзами dass (чтобы), ob (ли), weil (потому что), da (так как)
- Самые престижные литературные премии Главная премия по литературе
- Народ финно-угорской этноязыковой группы
- Что такое исторические источники: примеры и виды источников
- Водяная крыса Год голубой водяной крысы
- Расшифровка сна про ржавчину
- Во сне приснился голубь в квартире
- Норматив потребления холодной и горячей воды на человека в месяц без счетчика Норма потребления воды на 1 чел
- Как обмануть детектор лжи?
- Ритуалы для рассорки двух людей
- Число часов использования установленной мощности
- Крупным потребителям электроэнергии придется доплатить
- Многотарифность, что это и зачем?
- Новый порядок бухгалтерского учета в некредитных финансовых организациях
- Правомерно ли назначение зарплаты председателю СНТ?
- Свод по заработной плате — образец Расчетные листки по зарплате