Хүүхдэд өвөрмөц бус шархлаат колитыг эмчлэх орчин үеийн талууд. Аминосалицилын хүчил Аминосалицилатыг хэрэглэх заалт

Crohn-ийн өвчний хоолны дэглэмийн шинж чанар нь гэдэсний гэмтлийн байршил, хэмжээ, өвчний үе шат, түүнчлэн өвчтөний зарим хоолыг тэсвэрлэх чадвараас хамаарна. Өвчний хурцадмал үед өдөрт 5-6 удаа бутархай хоолыг тогтооно. Хоол тэжээл дэх уургийн агууламж, ялангуяа байнгын суулгалттай үед өдөрт 1.3-2 г / кг хүртэл нэмэгдүүлнэ. Цочмог үе шатанд хоол хүнс нь механик болон химийн хувьд зөөлөн, уураг, витамин, сүүг тэсвэрлэх чадваргүй бол сүүг оруулахгүй байх, бүдүүн ширхэгтэй ургамлын эслэгийг хязгаарлах, ялангуяа гэдэсний хэсгүүд нарийссан байх ёстой. Эдгээр нөхцөл байдал нь хоолны дэглэмийн №4, дараа нь №46-тай тохирч байна ("Архаг гэдэсний үрэвслийн эмчилгээ" бүлгийг үзнэ үү).

Өвчний хурцадмал үед нарийн гэдэс их хэмжээгээр гэмтсэн тохиолдолд лактоз, эслэгээс бусад гидролизжүүлсэн уураг, өөх тос, нүүрс ус агуулсан энтерал энгийн тэнцвэртэй моно хоолны дэглэмийг ("Дэлхийн шингээлт ба хоол боловсруулах синдромын эмчилгээ" бүлгийг үзнэ үү) зөвлөж байна. Өвчтөнүүд их ядарч сульдсан, байнгын суулгалттай тохиолдолд парентераль хооллолтыг зааж өгдөг; энэ нь фистул, бөглөрөл, богино гэдэсний синдром зэрэг гэдэсний гэмтэлийг эмчлэх, түүнчлэн тураал, бодисын солилцооны эмгэгтэй өвчтөнүүдийг мэс засалд бэлтгэхэд шаардлагатай байдаг. .

2. Малабсорбцийн синдромын эмчилгээ

Малабсорбцийн синдромыг эмчлэх, бодисын солилцооны эмгэгийг засах, витамин, микроэлементийн тэнцвэргүй байдал, гэдэсний оксалатури зэрэг нь Кроны өвчний цогц эмчилгээнд маш чухал бөгөөд хурдан ангижрах боломжийг олгодог.

Эмчилгээний хөтөлбөрийн энэ чиглэлийг бүлэгт тайлбарласантай ижил аргаар явуулдаг. "Архаг гэдэсний үрэвслийн эмчилгээ", "Маллабсорбци ба хоол боловсруулах синдромын эмчилгээ".

3. Эмгэг төрүүлэх үндсэн эмчилгээ

Үндсэн эмүүд нь Кроны өвчний эмгэг төрүүлэгч хүчин зүйлүүдэд нөлөөлж, эмчилгээний үндэс болдог.

3.1. 5-аминосалицилийн хүчил (5-asc) агуулсан эмийн эмчилгээ

Эдгээр эмүүд нь сульфасалазин, салазопиридазин, түүнчлэн салофалк, месалазин, месакол гэх мэт 5-ASA зэрэг орно.

Эдгээр бодисуудын үйл ажиллагааны механизмыг бүлэгт дэлгэрэнгүй тайлбарласан болно. "Өвөрмөц бус шархлаат колитийн эмчилгээ." Хамгийн чухал зүйл бол бодисын солилцооны бүтээгдэхүүн нь үрэвслийн зуучлагч болдог арахидоны хүчлийг хувиргах липоксигеназын замыг дарангуйлах явдал юм.

гэдэс доторх үйл явц, түүнчлэн дархлаа зохицуулах нөлөөтэй (эдгээр нөлөө нь 5-ASA-тай холбоотой).

Эмчилгээ сульфазолозин A.R.Златкина (1994) өдөрт 4 удаа 0.5 г тунгаар хэрэглэхийг зөвлөж байна, 2-3 хоногийн дараа тунг хоёр дахин нэмэгдүүлж, долоо хоногийн дараа өдөрт 4 удаа 2 г хүртэл, хүнд тохиолдолд - 2 г хүртэл нэмэгдүүлнэ. Өдөрт 5 удаа 2-3 долоо хоногийн дотор. Зарим тохиолдолд сульфасалазины өдөр тутмын тун байж болно 4-6 т.Сульфасалазинтай эмчилгээний үргэлжлэх хугацаа нь хатуу зохицуулалтгүй бөгөөд энэ нь өвчний динамикаар тодорхойлогддог бөгөөд 3-4 долоо хоногоос 3-4 сар ба түүнээс дээш байж болно.

Уран зохиол нь 5-ASA агуулсан эмийг нэг жил ба түүнээс дээш хугацаагаар эмчлэх талаархи мэдээллийг агуулдаг (Plame K., 1980). Сульфасалазинтай төгсгөлийн илбэний үрэвслийн эмчилгээний үр дүн нь бүдүүн гэдэсний Crohn-ийн өвчинтэй харьцуулахад бага байдаг. Энэ нь бүдүүн гэдэсний микрофлорын нөлөөн дор сульфасалазиныг 5-ASA ба сульфапиридин болгон задалдагтай холбон тайлбарлаж байна.

Мансууруулах бодис салазопиридазин 4 долоо хоногийн турш өдөрт 2 г, дараагийн 3-4 долоо хоногт - өдөрт 1.5 г хэрэглэнэ.

5-Амшусалицилийн хүчил(салофалк, месалазин) өдөрт 3 г-аар тогтооно. Мансууруулах бодисын үр нөлөө нь өндөр бөгөөд хүлцэл нь сульфасалазин, салазопиридазинаас илүү байдаг.

5-ASA агуулсан эмийн гаж нөлөө нь диспепсийн эмгэг, арьсны тууралт, лейкопени, агранулоцитоз (сульфасалазин, салазопиридазин) зэргээр илэрдэг тул шинжилгээг шалгах шаардлагатай. цус 10 хоногт нэг удаа.

Энэхүү шинэ бүтээл нь 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил эсвэл 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчилд хамаарах бөгөөд эдгээрийг ерөнхий томъёогоор тодорхойлсон болно.

эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс, эдгээр нэгдлүүд дээр үндэслэсэн шархлаат колитийг эмчлэх үйлчилгээтэй эмийн найрлага, түүнчлэн шархлаат колитт хэрэглэх эмчилгээний бодис, үүнд 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил орно. Идэвхтэй найрлагатай хүчил болох 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил эсвэл 5-амин-2-(-D-глюкопираносилокси)бензойн хүчил эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс. Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл нь гэдэсний бактерийн ургамлын задралын дагуу бүдүүн гэдсэнд үр дүнтэй хүргэх боломжтой бөгөөд ингэснээр бүдүүн гэдэсний идэвхтэй бүрэлдэхүүн хэсэг болох 5-аминосалицилийн хүчил үүсдэг. 3 n.p. f-ly, 1 ширээ., 9 өвчтэй.

RF-ийн патентын зураг 2341529

Технологийн талбар

Энэхүү шинэ бүтээл нь 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил (цаашид "нийлмэл" гэх ерөнхий томьёогоор тодорхойлсон, эсвэл 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчилтэй холбоотой. цаашид ерөнхий томъёогоор тодорхойлсон "нийлмэл" эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс гэж нэрлэнэ.

Нэмж дурдахад энэхүү шинэ бүтээл нь шархлаат колитийн үед хэрэглэх эмчилгээний бодистой холбоотой бөгөөд идэвхтэй найрлага болгон нэгдэл эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давсыг агуулдаг.

Орчин үеийн байдал

5-Аминосалицилийн хүчил (цаашид "5-ASA" гэх) нь чөлөөт радикал устгах (DPPHL), устөрөгчийн хэт исэл, гипохлоритын ионыг устгах, липидийн хэт исэлдэлтийг дарангуйлах, лейкотриен В4 биосинтезийг арилгах үйлчилгээтэй тул эмчилгээний бодис болгон ашигладаг. колит (UC) болон Crohn-ийн өвчин (CD) нь ерөнхийдөө гэдэсний үрэвсэлт өвчин (IBD) гэж ангилагддаг бөгөөд эдгээр нь эмчлэхэд хэцүү, удаан хугацааны эмчилгээ шаарддаг үрэвсэлт өвчин бөгөөд энэ хугацаанд ангижрах болон хурцдах үеүүд ээлжлэн солигддог. Жишээ нь, патентын бус баримт бичиг 1).

Гэсэн хэдий ч амаар хэрэглэсэн 5-ASA нь нарийн гэдэсний дээд хэсэгт хурдан бөгөөд бүрэн шингэдэг бөгөөд зөвхөн бага хэмжээний 5-ASA нь үрэвслийн голомтод орон нутгийн нөлөөгөөр үйлчилдэг. , гэмтлийн голомт дахь бүдүүн гэдэсний хэсэгт хүргэгдэнэ (жишээлбэл, патентын бус баримт бичиг 3-ыг үзнэ үү).

Үүнтэй холбогдуулан 5-ASA-ийг бүдүүн гэдэсний хүссэн цэг рүү хүргэх зорилгоор 5-ASA ба 5-ASA бэлдмэлийн эм дамжуулах системийг (цаашид DDS гэх) судалсан болно (жишээлбэл: Патентийн бус баримт бичиг 1, 2, 4).

Nisshin Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd-д үйлдвэрлэсэн 5-ASA SLD эм, худалдааны нэр Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) байдаг бөгөөд энэ нь нарийн гэдэснээс бүдүүн гэдсэнд бүрхэгдсэн хэсэгт 5-ASA-г аажмаар ялгаруулах зорилгоор боловсруулсан. Этилцеллюлозын сүвэрхэг хальстай 5-ASA (жишээлбэл, патентын бус баримт бичиг 1 ба 2-ыг үзнэ үү). Гэсэн хэдий ч 1000 мг тунгаар 5-ASA хэлбэрээр өлөн идсэн насанд хүрсэн хүнд Пентаза-г амаар уусны дараа их хэмжээний 5-ASA нь цусны сийвэн рүү шилждэг нь тогтоогдсон боловч өөрчлөгдөөгүй эмийн бодисын сийвэн дэх концентраци буурдаг. 5-ASA-ийг дангаар нь амаар хэрэглэхтэй харьцуулахад хамгийн багадаа арван дөрөвний нэг (C max = 1448.6±586.4 нг/мл) хүртэл (жишээлбэл, Патент бус баримт бичиг 5-ыг үзнэ үү).

Цаашилбал, салазосульфапиридин гэдэг эм нь 5-ASA (цаашид "SASP" гэх) (худалдааны нэр: Pfizer Inc. үйлдвэрлэсэн салазопирин (бүртгэлтэй барааны тэмдэг)) бөгөөд 5-аас бүрдэх амин бүлэг. ASA нь нитрижсэн байдаг (жишээлбэл, патентын бус баримт бичиг 3-ыг үзнэ үү). Энэхүү нэгдэл нь бүдүүн гэдсэнд агуулагдах гэдэсний нянгаар 5-ASA болж хувирдаг бөгөөд энэ нь азо бүлгийг бууруулдаг фермент агуулдаг. Хэдийгээр SASP нь шархлаат колитийн үед үр дүнтэй болох нь тогтоогдсон боловч SASP-ийн задралын дараа үүссэн сульфапиридин (SP)-ээс үүдэлтэй эмэнд хэт мэдрэг болох, эрэгтэйчүүдийн үргүйдэл, дотор муухайрах, толгой өвдөх зэрэг янз бүрийн сөрөг урвалтай холбоотой асуудлууд байдаг. гэдэсний нянгаар (жишээ нь, патентын бус баримт бичиг 3-ыг үзнэ үү).

Нэмж дурдахад метил 5-аминосалицилатын глюкозын гликозид болох метил 5-амино-2-(-D-глюкопираносилокси)бензоат ба метил 2-ацетокси-5-(-D-глюкопираносиламино)бензоатууд нь бусад өндөр нөлөөтэй байдаг. усанд уусах чадвар (жишээлбэл, 6 ба 7-р патентын бус баримт бичгийг үзнэ үү). Эдгээр нэгдлүүдийн аюулгүй байдал тогтоогдсон ч шархлаат колитийн эмчилгээний үр нөлөөг бүрэн судлаагүй байна.

Нэмж дурдахад, шархлаат колитын эмчилгээнд 5-ASA-аас гадна дексаметазон эсвэл преднизолон гликозид гэх мэт глюкоз зэрэг эмчилгээний бодисыг стероидын нэгдлийн бэлдмэл болгон ашигладаг гэж мэдээлсэн. -Патентын баримт бичиг 1). Энэ нэгдлийг хэрэглэх зорилго нь бүдүүн гэдсэнд хүргэдэг тодорхой эмийг олж авах явдал юм. Гэсэн хэдий ч хархыг ходоодонд оруулсны дараа дексаметазоны глюкозын деривативын дөнгөж 60% нь нүдний хөндийд, преднизолоны глюкозын деривативын зөвхөн 15% буюу түүнээс бага нь нүдний салст бүрхэвч рүү ордог гэж мэдээлсэн.

Дээр дурдсанчлан шархлаат колитыг эмчлэхэд аюулгүй, удаан хугацаагаар хэрэглэх боломжтой, 5-ASA буюу шархлаат колитын эмчилгээний бодисыг бүдүүн гэдсэнд үр дүнтэй хүргэх боломжтой эм одоогоор мэдэгдээгүй байна. ходоод, нарийн гэдэсний дээд хэсэгт шингээлт, бодисын солилцоо бага эсвэл огт байхгүй, гэмтлийн голомт руу.

[Патентын баримт бичиг 1] JP-B-60-501105

[Патентын бус баримт бичиг 1] Folia Pharmacol. Jpn. 104, х. 447-457 (1994)

[Патентын бус баримт бичиг 2] Folia Pharmacol. Jpn. 104, х. 303-311 (1994)

[Патентын бус баримт бичиг 3] Скандинавын Гастроэнтерологийн сэтгүүл, 23, х. 107-112 (1988)

[Патентын бус баримт бичиг 4] Эмийн хүргэлтийн дэвшилтэт тойм, 7, х. 143-199 (1991)

[Патентын бус баримт бичиг 5] Якури То Чирё, 22 (Хавсралт 10), х. S2467-2495 (1994)

[Патентын бус баримт бичиг 6] Magyar Kemiai Folyoirat, 97 (4), х. 143-148 (1991)

[Патентын бус баримт бичиг 7] Archiv der Pharmazie An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 332(9), х. 321-326 (1999)

Шинэ бүтээлийн ил тод байдал

Шинэ бүтээлийн шийддэг асуудлууд

Энэхүү шинэ бүтээлийн зорилго нь шархлаат колитыг эмчлэх эмчилгээний бодисыг боловсруулахад оршдог бөгөөд түүний тусламжтайгаар шархлаат колитийн эмчилгээний бодис болгон ашигладаг 5-ASA-ийг бүдүүн гэдэс, гэмтлийн голомт руу хүргэх боломжтой. ходоод, дээд нарийн гэдсэнд шингээх, метаболизмгүй, удаан хугацаагаар хэрэглэхэд аюулгүй байдаг.

Одоо байгаа асуудлыг шийдвэрлэх хэрэгсэл

Өргөн хүрээтэй судалгааны үр дүнд энэхүү шинэ бүтээлийн зохион бүтээгчид дээрх зорилгод хүрэх боломжтой нэгдлийг олсон бөгөөд энэ нь энэхүү шинэ бүтээлийн сэдэв юм.

Энэхүү шинэ бүтээл нь нэгдэл, нэгдэл, эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдөх давсыг агуулж болно.

Цаашилбал, энэхүү шинэ бүтээл нь идэвхтэй бүрэлдэхүүн хэсэг болох нэгдэл, нэгдэл, эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс агуулсан эмийн найрлага, түүнчлэн шархлаат колитыг эмчлэх эмчилгээний бодис, түүний дотор нэгдэл, нэгдэл эсвэл эм агуулсан байж болно. нэгдэл (хялбар байх үүднээс цаашид бүгдийг нь "энэ бүтээлийн нэгдэл" гэж нэрлэнэ) эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давсыг идэвхтэй найрлага гэж үзнэ.

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл нь гэдэсний бактерийн ургамлаар 5-ASA болж хувирдаг тул энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлийг хэрэглэх үед системийн гаж нөлөөг бууруулж, харьцангуй өндөр тунгаар удаан хугацаагаар хэрэглэх боломжтой болдог.

Энэхүү шинэ бүтээлд ашигласан нэр томъёоны тодорхойлолтыг доор харуулав.

"Шархлаат колит" гэсэн нэр томъёо нь тодорхойгүй этиологийн бүдүүн гэдэсний элэгдлийн өвөрмөц бус үрэвслийг хэлдэг бөгөөд энэ нь голчлон салст бүрхэвчинд нөлөөлдөг бөгөөд ихэвчлэн элэгдэл, шархлаа үүсэхэд хүргэдэг.

Одоогийн тайлбарыг доор дэлгэрэнгүй тайлбарласан болно.

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлийг жишээ нь дараах аргын дагуу мэдэгдэж байгаа нэгдэл эсвэл амархан бэлтгэж болох завсрын бүтээгдэхүүнээс бэлтгэж болно. Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлүүдийг бэлтгэхдээ, хэрэв анхны материал нь урвалд нөлөөлж болзошгүй орлуулагч агуулсан байвал ерөнхий стратегийн дагуу, мэдэгдэж буй журмын дагуу эхлэл материалыг зохих хамгаалалтын бүлгээр хамгаалсны дараа урвалыг явуулна. Цаашилбал, урвал дууссаны дараа мэдэгдэж буй процедурын дагуу хамгаалалтын бүлгийг арилгаж болно.

Авах арга 1

(Дээрх томъёонд R 1 нь 1-6 нүүрстөрөгчийн атом агуулсан шугаман эсвэл салаалсан алкил; R 2 нь D-глюкопираносил эсвэл D-галактопираносил (R 2 дахь гидроксил бүлэг бүрийг ацетил гэх мэт хамгаалалтын бүлгээр хамгаалж болно) X нь фтор, хлор, бром, иод зэрэг галоген атомыг хэлнэ).

1-р шат

Энэ алхам нь мэдэгдэж байгаа нэгдлүүдийг эфиржүүлэх бөгөөд үүнийг мэдэгдэж буй журмын дагуу хийж болно (патентийн бус баримт бичиг 7-г үзнэ үү). Урвалын температурыг 20 ° C-аас 200 ° C-ийн зөвшөөрөгдөх хязгаарт байлгана. Ерөнхийдөө урвалд ашигласан уусгагч нь үйлдвэрлэсэн карбоксилын хүчлийн эфирийн төрлөөс хамаарч өөр өөр байж болох ба тэдгээрийн жишээнд метанол, этанол зэрэг спирт багтаж болно. Хүчиллэгийн жишээнд давсны хүчил, хүхрийн хүчил зэрэг органик бус хүчлүүд багтаж болно. Урвалын хугацаа нь ашигласан эхлэл материалын төрөл, урвалын температураас хамаарч өөр өөр байдаг ба ерөнхийдөө 1 цагаас 72 цаг хүртэл байдаг.

2-р шат

Энэ үе шат нь глюкоз эсвэл галактозыг аномер байрлалд галогенжүүлэлтээр олж авсан нэгдэл бүхий нэгдлүүдийг конденсацлах бөгөөд үүнийг өөрөө мэдэгдэж буй аргаар хийж болно (Патентын бус баримт бичиг 7-г үзнэ үү). Энэ урвал нь катализаторын оролцоотойгоор тохиргоог эргүүлэх замаар явагддаг. Энэ урвалын катализаторын жишээнд мөнгө(I) исэл, мөнгөн ус(II) исэл болон AgOCOR 3 (R 3 нь 1-6 нүүрстөрөгчийн атом агуулсан шугаман эсвэл салаалсан алкилийг илэрхийлдэг) байж болно. Ерөнхийдөө урвалд ашигладаг уусгагч нь урвалд оролцдоггүй бол онцгой хязгаарлагдахгүй бөгөөд хинолиныг жишээ болгон дурдаж болно. Урвалын температурыг 0 ° C-аас 100 ° C-ийн зөвшөөрөгдөх хязгаарт хадгална. Урвалын хугацаа нь ашигласан эхлэл материалын төрөл, урвалын температур гэх мэтээс хамаарч өөр өөр байж болох ба 1 цагаас 72 цаг хүртэл хэлбэлздэг. Цаашилбал, хэрэв хүсвэл үүссэн нэгдлийн R 2 дахь гидроксил бүлэг тус бүрийн хамгаалалтын бүлгийг мэдэгдэж буй техникээр арилгаж болно.

Нэмж дурдахад, эхлэл материалын нэгдлүүдийг худалдаанд гаргах боломжтой боловч жишээлбэл, дараах журмаар бэлтгэж болно. Энэ урвал нь глюкоз эсвэл галактоз зэрэг элсэн чихрийн аномер байрлал дахь галогенжих урвал бөгөөд үүнийг мэддэг аргуудаар гүйцэтгэж болно. Галогенжүүлэгч бодисын жишээнд цууны хүчил дэх устөрөгчийн бромид, фосфорын оксибромид, фосфорын оксихлорид гэх мэтийг багтааж болно. Ерөнхийдөө урвалд ашигладаг уусгагч нь урвалд оролцдоггүй тохиолдолд онцгой хязгаарлагдахгүй бөгөөд тэдгээрийн жишээнд метилен хлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан зэрэг галоген агуулсан уусгагчийг оруулж болно. Урвалын температурыг 0 ° C-аас 100 ° C-ийн зөвшөөрөгдөх хязгаарт хадгална. Урвалын хугацаа нь ашигласан материалын төрөл эсвэл урвалын температураас хамаарч өөр өөр байж болох ба 1 цагаас 72 цаг хүртэл хэлбэлздэг.

3-р шат

Энэ үе шат нь нэгдлийн устөрөгчжүүлэлт бөгөөд үүнийг өөрөө мэддэг техникээр хийж болно (Патентын бус баримт бичиг 7-г үзнэ үү). Энэ урвалыг жишээлбэл, тохиромжтой уусгагч дахь металлын катализаторын оролцоотойгоор, ерөнхийдөө устөрөгчийн агаар мандалд 1-10 атм даралт, 0-ээс 100 ° C-ийн температурт хийж болно. Металл катализаторын жишээнд ерөнхийдөө нүүрстөрөгч дээрх палладий, хар палладий, цагаан алтны давхар исэл, нүүрстөрөгч дээрх цагаан алт зэрэг орно. Энэ урвалд ашигласан уусгагчийн сонголт нь урвалд оролцдоггүй тохиолдолд онцгой хязгаарлагдахгүй бөгөөд тохиромжтой уусгагчийн жишээнд тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан зэрэг эфир, спирт, жишээлбэл: метанол ба этанол зэрэг N,N-диметилформамид ба N,N-диметилацетамид зэрэг амидууд, бензол, толуол, ксилол зэрэг нүүрсустөрөгчид, эдгээр уусгагчийн холимог. Урвалын хугацаа нь урвалд ашигласан эхлэл материалын төрөл, урвалын температураас хамаарч өөр өөр байж болох ба ерөнхийдөө 1 цагаас 48 цаг хүртэл хэлбэлздэг.

Нэмж хэлэхэд, хэрэв хүсвэл үүссэн нэгдлээс R 2 дахь гидроксил бүлэг тус бүрийн хамгаалалтын бүлгийг мэдэгдэж буй аргын дагуу арилгаж болно.

4-р шат

Энэ үе шат нь нэгдлийн карбоксилын хүчлийн эфирийн гидролиз бөгөөд үүнийг мэдэгдэж буй аргын дагуу хийж болно. Урвалын температурыг 0 ° C-аас 100 ° C хүртэл тохиромжтой мужид хадгална. Энэ урвалд ашигласан уусгагч нь урвалд оролцдоггүй тохиолдолд онцгой хязгаарлагдахгүй бөгөөд тохиромжтой уусгагчийн жишээнд метанол, этанол зэрэг спирт багтаж болно. Суурийн жишээнд натрийн гидроксид, калийн гидроксид зэрэг органик бус суурь орно. Урвалын хугацаа нь урвалд ашигласан эхлэл материалын төрөл эсвэл урвалын температураас хамаарч өөр өөр байж болох ба ерөнхийдөө 1 цагаас 72 цаг хүртэл хэлбэлздэг.

Нэмж дурдахад, нэгдэл бэлтгэх өөр аргын жишээ болгон өөр нэг процедурыг доор тайлбарлав.

[Өгөгдсөн томъёонд R 1 ба R 2-ийг дээр тайлбарласан болно. X 1 нь фтор, хлор, бром, иодын атом зэрэг галоген атомыг илэрхийлнэ].

1-р шат

Энэ алхам нь мэдэгдэж байгаа нэгдлүүдийн эфиржих урвал бөгөөд мэдэгдэж буй журмын дагуу хийгдэж болно (Патентын бус баримт бичиг 7-г үзнэ үү). Урвалын температурыг 20 ° C-аас 200 ° C хүртэл зохих хязгаарт хадгална. Урвалд ихэвчлэн хэрэглэгддэг уусгагч нь үйлдвэрлэсэн карбоксилын хүчлийн эфирийн төрлөөс хамаарч өөр өөр байж болох ба тэдгээрийн жишээнд метанол, этанол зэрэг спирт багтаж болно. Хүчиллэгийн жишээнд давсны хүчил, хүхрийн хүчил зэрэг органик бус хүчлүүд багтаж болно. Урвалын хугацаа нь урвалд ашигласан эхлэл материалын төрөл эсвэл урвалын температураас хамаарч өөр өөр байж болох ба ерөнхийдөө 1 цагаас 72 цаг хүртэл хэлбэлздэг.

2-р шат

Энэ үе шат нь глюкоз эсвэл галактозын деривативтай нэгдлүүдийн конденсацын урвал бөгөөд үүнийг мэддэг журмын дагуу хийж болно. Энэ урвалын үед аномерийн байрлалын тохиргоог хянах боломжгүй тул бие даасан диастереомерыг цахиурын гель хроматографи эсвэл үүнтэй төстэй аргаар салгаж, цэвэршүүлэх шаардлагатай. Энэхүү салгах процедурыг ашигласнаар аномер байрлалын тохиргоотой (-хэлбэр ба - хэлбэр) нэгдлүүдийг авч болно. Энэ урвалд ашигласан суурийн жишээнд 1,5-диазабицикло-5-нонен, 1,4-диазабициклооктан, 1,8-диазабицикло-7-ундецен орно. Ерөнхийдөө урвалд ашигладаг уусгагч нь урвалд оролцдоггүй бол онцгой хязгаарлагдахгүй бөгөөд үүний жишээнд ацетонитрил ба диметил сульфоксид орно. Урвалын температурыг 0 ° C-аас 100 ° C хүртэл тохиромжтой мужид хадгална. Урвалын хугацаа нь урвалд ашигласан эхлэл материалын төрөл, урвалын температур гэх мэтээс хамаарч өөр өөр байж болох ба ерөнхийдөө 1 цагаас 72 цаг хүртэл байдаг. Цаашилбал, хэрэв хүсвэл үүссэн нэгдэлд R 2 дахь гидроксил бүлэг тус бүрийн хамгаалалтын бүлгийг мэдэгдэж буй аргын дагуу арилгаж болно.

Тайлбарласан аргаар олж авсан шинэ бүтээлийн нэгдлийг баяжуулах, уусгагч солилцоо, фазын дамжуулалт, уусгагчийг олборлох, талстжуулах, дахин талстжуулах, фракц нэрэх эсвэл хроматографи гэх мэт мэдэгдэж буй аргуудыг ашиглан тусгаарлаж, цэвэршүүлж болно.

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлийг хүлээн авсан эм болгон ашиглаж болно, эсвэл мэдэгдэж буй аргаар эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс болгон хувиргаж болно.

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлийн "давс" гэсэн нэр томъёо нь эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс, тухайлбал, давсны хүчил, хүхрийн хүчил, азотын хүчил, фосфорын хүчил, фторын хүчил ба гидробромын хүчил, давс зэрэг органик бус хүчлүүдийн давсыг агуулж болно. цууны хүчил, дарсны хүчил, сүүн хүчлийн хүчил, нимбэгийн хүчил, фумарын хүчил, малеин хүчил, сукцины хүчил, метансульфоны хүчил, этансульфоны хүчил, бензолсульфоны хүчил, толуэнсульфоны хүчил, нафталинсульфоны хүчил, гаварсульфоны хүчил, түүнчлэн шүлтийн давс эсвэл натри, кали, кальци зэрэг шүлтлэг шороон металлууд. Давсны хүчлийн давс (гидрохлорид) -ийг илүүд үздэг.

Энэхүү шинэ бүтээлийн гидрохлоридыг энэ шинэ бүтээлийн нэгдлийг устөрөгчийн хлоридын спиртийн уусмал эсвэл түүний диэтил эфирийн уусмалаар боловсруулж, дараа нь шүүж тунадасжуулсан талстыг гаргаж авах, эсвэл талстууд тунадас үүсгэдэггүй тохиолдолд олж авч болно. уусмалыг баяжуулж, улмаар талстыг тунадасжуулах, дараа нь талстыг олж авах, жишээлбэл, шүүх.

Туршилтын жишээн дээр хожим харуулах болно, энэ шинэ бүтээлийн нэгдэл нь плазм руу шилжүүлэхэд хэцүү байдаг нэг гайхалтай шинж чанартай бөгөөд одоогоор 5-ASA-д суурилсан бүтээгдэхүүнүүд байдаггүй бөгөөд үүний улмаас 5-ASA, Идэвхтэй найрлагатай тул нөлөөлөлд өртсөн хэсэгт хэрэглэсний дараа үр дүнтэй хүргэдэг. сохор гэдэс рүү, бүдүүн гэдсэнд, гэдэсний ойрын болон алслагдсан хэсгүүдэд, амаар хэрэглэх үед шулуун гэдсээр. Үүнтэй холбогдуулан энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл нь шархлаат колитыг эмчлэхэд тустай бөгөөд аюулгүй бөгөөд удаан хугацаагаар хэрэглэх боломжтой. Ялангуяа нэгдэл нь тод нөлөө үзүүлдэг.

Доорх холбогдох жишээнүүдэд тайлбарласан тринитробензолсульфон хүчил (TNBS)-ээр өдөөгдсөн колитийн хархны загварт энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл нь гэмтлийн оноог мэдэгдэхүйц дарангуйлж, бүдүүн гэдэсний нойтон жинг бууруулдаг нь түүний маш сайн эмчилгээний бодис болох боломжтой гэдгийг харуулж байна. шархлаат колитын хувьд.

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлүүдийг эм болгон хэрэглэхтэй холбогдуулан энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл түүний эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдөх давсыг хөхтөн амьтдад, түүний дотор хүн төрөлхтөнд нэгдэл хэлбэрээр эсвэл эм хэлбэрээр хэрэглэж болно. эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдөх хоргүй, идэвхгүй зөөвөрлөгч дэх нэгдлийг агуулсан эмийн найрлага, тухайлбал, 0.1% -иас 99.5%, болж өгвөл 0.5% -иас 90% хүртэл.

Эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн зөөвөрлөгч нь найрлагыг бүрдүүлэхэд ашигладаг хатуу, хагас хатуу эсвэл шингэн эсвэл бусад нэмэлтүүд хэлбэрээр шингэрүүлэгч болон туслах бодисуудыг агуулж болох бөгөөд тэдгээрийн дор хаяж нэгийг нь ашигладаг. Эмийн найрлагыг тунгийн хэлбэрээр хэрэглэх нь дээр. Эмийн найрлагыг амаар эсвэл парентераль хэлбэрээр (жишээ нь, шулуун гэдсээр нэвтрүүлэх гэх мэт) хэрэглэж болно. Мэдээжийн хэрэг, захиргааны хувьд өгөгдсөн хэрэглээний чиглэлд тохирсон тунгийн хэлбэрийг ашигладаг. Жишээлбэл, амаар хэрэглэхийг илүүд үздэг.

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдлийн тунг өвчтөний биеийн байдал, нас, биеийн жин, өвчний шинж чанар, хүнд байдал, хэрэглэх зам, ерөнхийдөө эмийн үр дүнтэй хэмжээ зэрэг хүчин зүйлсийг харгалзан тохируулж болно. Энэ шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл эмийн хувьд зөвшөөрөгдөх давс нь насанд хүрсэн хүнд 10 мг-аас 10 г хүртэл, амаар хэрэглэхэд насанд хүрсэн хүнд өдөрт 1 г-аас 4 г хүртэл байдаг. Зарим тохиолдолд тунг заасан хэмжээнээс бага тунгаар хэрэглэх нь хангалттай, эсвэл заасан хэмжээнээс их тун шаардлагатай байж болно. Ихэвчлэн өдөр тутмын тунг өдөрт нэг удаа эсвэл хэд хэдэн удаа, хэд хэдэн хэсэгт хуваадаг.

Амаар хэрэглэхийн тулд нарийн ширхэгтэй бэлдмэл, нунтаг, шахмал, элсэн чихэрээр бүрсэн шахмал, капсул, мөхлөг, суспенз, шингэн, сироп, дусал, хэл доорх шахмал эсвэл бусад тунгийн хэлбэр зэрэг хатуу эсвэл шингэн тунг хэрэглэж болно.

Тоосонцрын бэлдмэлийг энэ шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давсыг зохих тоосонцрын хэмжээгээр мананцаржуулах замаар бэлтгэж болно.

Нунтаг нь энэ шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл эмийн давсыг зохих тоосонцрын хэмжээгээр атомчлах замаар гаргаж авч, дараа нь цардуул, маннитол гэх мэт хүнсний нүүрс ус гэх мэт эмийн тээвэрлэгчтэй холих замаар гаргаж авах боломжтой. Шаардлагатай бол анхилуун үнэртэн, хадгалалтын бодис, тараагч, будагч бодис, амт оруулагч гэх мэт зүйлсийг холихдоо ашиглаж болно.

Капсулыг дээр дурьдсанчлан шүрших замаар үүссэн тоосонцор эсвэл нунтагаар дүүргэхийн тулд желатин капсул гэх мэт капсулын бүрхүүлд оруулах, эсвэл шахмалтай холбоотой тайлбарласан нунтаглах замаар бэлтгэж болно. тохирох хэсэг. Нунтаг дээр коллоид цахиур, тальк, магнийн стеарат, кальцийн стеарат, хатуу полиэтилен гликол зэрэг тосолгооны материал эсвэл урсгалын туслах бодис нэмж, дүүргэх процедурыг хийж болно. Карбоксиметилцеллюлоз, кальци-карбоксиметилцеллюлоз, бага орлуулсан гидроксипропилцеллюлоз, натрийн кросс-кармеллоза, натрийн карбоксиметил цардуул, кальцийн карбонат эсвэл натрийн карбонат гэх мэт эм уусгагч эсвэл уусгагч бодис нэмэх тохиолдолд сонгосон нь өөр байх болно. нэмэгдүүлэх боломжтой.

Туслах бодис бүхий нунтаг хольц бэлтгэж, нунтаглах, бөөгнөрүүлэх, задлагч эсвэл тосолгооны материал нэмж, дараа нь шахмал хэлбэрээр шахаж шахмалыг бэлтгэж болно. Нунтаг хольцыг зохих шүршсэн материалыг дээрх шингэрүүлэгч эсвэл суурьтай хольж бэлтгэх боломжтой бөгөөд шаардлагатай бол тэдгээртэй хольж холбогч бодис (жишээлбэл, натрийн карбоксиметилцеллюлоз, метилцеллюлоз, гидроксипропилметилцеллюлоз, желатин, поливинилпирролидон эсвэл поливинил спирт) хэрэглэж болно. ., уусалтыг удаашруулагч (жишээ нь, парафин), дахин шингээгч (жишээлбэл, дөрөвдөгч давс), эсвэл шингээгч (жишээлбэл, бентонит, каолин, дикальци фосфат). Нунтаг хольцыг эхлээд сироп, цардуулын цавуу, араб бохь, целлюлозын уусмал, полимер уусмал зэрэг холбогчоор норгож, дараа нь хольж, хатааж, нунтаглана. Дээр дурдсан нунтаг нунтаглах процедурын оронд шахмал шахах машинд боловсруулсны дараа үүссэн хагас боловсруулсан бөөгнөрөлүүдийг нунтаглаж мөхлөгүүдийг гаргаж авдаг. Ийнхүү үүссэн мөхлөгүүд нь стеарины хүчил, стеаратын давс, тальк, эрдэс тос эсвэл бусад тосолгооны материалыг нэмснээр хоорондоо наалдахаас сэргийлдэг. Тосолгооны материалаар боловсруулсан хольцыг цаашид шахмал хэлбэрээр хийнэ. Үүссэн бүрээсгүй шахмалыг хальс эсвэл элсэн чихэрээр бүрэх процедурт хамруулж болно.

Нэмж дурдахад, энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давсыг шингэн идэвхгүй зөөгчтэй хольсны дараа дээр дурьдсан мөхлөгт болон бөөгнөрөл үүсгэх үе шатуудыг оруулалгүйгээр шууд шахмал хэлбэрээр шахаж болно. Shellac хамгаалалтын хальс, чихрийн полимер хальс, гялгар лав хальс зэрэг ил тод эсвэл тунгалаг хамгаалалтын хальсыг ашиглаж болно. Уусмал, сироп, үрэл зэрэг амаар хэрэглэх бусад хэлбэрийг өгөгдсөн хэмжээ нь харгалзах хэмжээний эм агуулсан байхаар нэгж тунгийн хэлбэрт оруулж болно. Сиропыг энэ шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давсыг тохирох амтлагч бодис бүхий усан уусмалд уусгах замаар бэлтгэх боломжтой бөгөөд үрэлийг хоргүй архи зөөгч ашиглан бэлтгэж болно.

Хэрэв хүсвэл аман тунгийн нэгжийг микрокапсулаар хийж болно. Идэвхтэй бодисыг удаан хугацаагаар, удаан хугацаагаар ялгаруулах нь найрлагыг бүрэх эсвэл полимер, лав эсвэл үүнтэй төстэй зүйлд дүрэх замаар хүрч болно.

Парентераль эмчилгээний хувьд лаа эсвэл ижил төстэй хэлбэрийг ашиглаж болно. Шулуун гэдсээр хэрэглэхэд энэ шинэ бүтээлийн нэгдэл эсвэл эмийн хувьд зөвшөөрөгдөх давсыг полиэтилен гликол, какао цөцгийн тос, хагас синтетик тос, өөх тос зэрэг усанд уусдаг эсвэл усанд уусдаггүй бага хайлах цэгт уусгах эсвэл түдгэлзүүлэх замаар бэлтгэсэн лаа. (жишээ нь, Витепсол) хэрэглэж болно Витепсол (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг)), өндөр эфир (жишээ нь, миристил пальмитат) эсвэл тэдгээрийн холимог.

Зургийн товч тайлбар

[Зураг 1] Зураг 1-д сийвэн дэх 5-ASA концентрацийн өөрчлөлтийг харуулав. Босоо тэнхлэг нь плазмын 5-ASA концентрацийг (нг/мл), хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) илэрхийлнэ. Хар дугуйлан, цагаан алмааз, цагаан гурвалжин, цагаан тойрог нь нэгдэл, нэгдэл, нэгдэл, пентазыг (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) хэрэглэсний дараа 5-ASA концентраци өөрчлөгдсөнийг илтгэнэ.

[Зураг 2] Зураг 2-т сүвний хөндийн агууламж дахь 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулав. Босоо тэнхлэг нь хархны гэдэсний агууламжид агуулагдах 5-ASA-ийн хэмжээг (тунгийн%), хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) илэрхийлнэ. Хар тойрог, цагаан дугуйлан, хар гурвалжин нь Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) ба 5-ASA нэгдлийг хэрэглэсний дараа 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулж байна.

[Зураг 3] Зураг 3-т проксимал гэдэсний агууламж дахь 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулав. Босоо тэнхлэг нь хархны гэдэсний проксимал агууламж дахь 5-ASA-ийн хэмжээг (тунгийн%), хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) харуулж байна. Хар тойрог, цагаан дугуйлан, хар гурвалжин нь Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) ба 5-ASA нэгдлийг хэрэглэсний дараа 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулж байна.

[Зураг 4] Зураг 4-т алслагдсан гэдэсний агууламж дахь 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулав. Босоо тэнхлэг нь хархны гэдэсний алслагдсан хэсэгт агуулагдах 5-ASA (тунгийн%) хэмжээг, хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) илэрхийлнэ. Хар тойрог, цагаан дугуйлан, хар гурвалжин нь Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) ба 5-ASA нэгдлийг хэрэглэсний дараа 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулж байна.

[Зураг 5] Зураг 5-д шулуун гэдэсний агууламж дахь 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулав. Босоо тэнхлэг нь хархны шулуун гэдсээр агуулагдах 5-ASA (тунгийн%) хэмжээг, хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) илэрхийлнэ. Хар тойрог, цагаан дугуйлан, хар гурвалжин нь Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) ба 5-ASA нэгдлийг хэрэглэсний дараа 5-ASA-ийн хэмжээ өөрчлөгдсөнийг харуулж байна.

[Зураг 6] Зураг 6-д бүдүүн гэдэсний эд дэх 5-ASA-ийн концентрацийн өөрчлөлтийг харуулав. Босоо тэнхлэг нь 1 г хархны бүдүүн гэдэсний плазмын 5-ASA концентрацийг (мкг/г), хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) илэрхийлнэ. Цагаан очир алмааз ба цагаан дугуйлан нь нэгдэл ба Пентаз (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) хэрэглэсний дараа 5-ASA-ийн концентраци өөрчлөгдсөнийг харуулж байна.

[Зураг 7] Шулуун гэдэсний эдэд 5-ASA-ийн концентрацийн өөрчлөлтийг Зураг 7-д үзүүлэв. Босоо тэнхлэг нь 1 г хархны шулуун гэдсээр агуулагдах 5-ASA (мкг/г)-ийн концентрацийг, хэвтээ тэнхлэг нь цагийг (цаг) илэрхийлнэ. Цагаан очир алмааз ба цагаан дугуйлан нь нэгдэл ба Пентаз (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) хэрэглэсний дараа 5-ASA-ийн концентраци өөрчлөгдсөнийг харуулж байна.

[Зураг 8] Зураг 8 нь Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) ба TNBS-ээр өдөөгдсөн колит бүхий харханд үзүүлэх эмчилгээний үр нөлөөг гэмтлийн хөгжлийн оноог ашиглан харуулсан байна. Босоо тэнхлэг нь гэмтлийн хүндийн зэргийг цэгээр, хэвтээ тэнхлэгт судлагдсан эм тус бүрийн тунг (нэг удаагийн хэрэглээнд мг/кг/) харуулна.

[Зураг 9] Зураг 9-д TNBS-ээр өдөөгдсөн колит бүхий харханд Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) болон нэгдлийн эмчилгээний үр нөлөөг колит үүсэхэд хамаарах эд эсийн нойтон жингээр үнэлдэг. Босоо тэнхлэгт бүдүүн гэдэсний нойтон жин (u), хэвтээ тэнхлэгт судалгааны эм тус бүрийн тунг (мг/кг/тун тутамд) харуулна.

Шинэ бүтээлийг хэрэгжүүлэх шилдэг горим

Энэхүү шинэ бүтээлийг доор тайлбарласан жишээнүүд, туршилтын жишээнүүд болон найрлагын жишээнүүдийн тусламжтайгаар илүү дэлгэрэнгүй тайлбарласан боловч шинэ бүтээл нь эдгээр хувилбаруудаар хязгаарлагдахгүй.

Жишээ 1: 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил

Баяжуулсан хүхрийн хүчлийг 500 мл усгүй метанол дахь 30 г 5-нитросалицилийн хүчлийн уусмалд дусал дуслаар нэмж, хольцыг 2 өдрийн турш буцалгана. Урвалын уусмалыг даралтын дор төвлөрүүлж, 500 мл этил ацетатаар шингэлж, дараа нь өөр 500 мл ус нэмнэ. Дараа нь мөсөөр хөргөх явцад натрийн бикарбонатын ханасан уусмалыг урвалын хольц руу аажмаар шүлтлэг (рН 9) болтол нэмнэ. Үүссэн шар тунадасыг шүүж, шүүсэн шингэний усан давхаргыг этил ацетатаар гаргаж авсан. Холимог органик давхаргыг ус, давсны уусмалаар угааж, дараа нь усгүй магнийн сульфат дээр хатааж, дараа нь шүүнэ. Дараа нь уусгагчийг баяжуулж 31.26 г метил 5-нитросалицилатыг авна.

Алхам 2-1: 2",3",4",6"-тетра-О-ацетил--D-галактопираносил бромид

500 мл метилен хлорид дахь 1,2,3,4,6"-пента-О-ацетил-β-D-галактопиранозын уусмалыг мөс, 177.5 г бромидын устөрөгчийн 30%-ийн уусмалаар хөргөнө. цууны хүчлийг дусал дуслаар нэмнэ.Урвалын хольцыг тасалгааны температурт 14 цагийн турш хутгаж, дараа нь мөс агуулсан ханасан натрийн бикарбонатын уусмалд хийнэ.Органик давхаргыг ханасан давсны уусмалаар угааж, усгүй магнийн сульфат дээр хатааж, шүүнэ.Дараа нь уусгагч 68.7 г 2", 3", 4", 6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносил бромид авахын тулд баяжуулсан.

Алхам 2-2: Метил 5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил-α-D-галактопираносилокси)бензоат

1-р шатанд авсан 30.55 г метил 5-нитросалицилатын уусмал, 2-1-р шатанд авсан 63.7 г 2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносил бромид, 35.92 г. мөнгөний ислийг 250 мл хинолин дээр нэмж, хольцыг тасалгааны температурт харанхуй газар 62 цагийн турш хутгана. Урвалын хольцыг 1000 мл этил ацетатаар шингэлж, дараа нь селитээр шүүнэ. Этил ацетат давхаргыг 1000 мл 2N-ээр хоёр удаа угаана. давсны хүчил, дараа нь этил ацетатаар давхар хандлах. Холимог органик давхаргыг ханасан натрийн бикарбонат, ус, давсны уусмалаар угааж, натрийн сульфат дээр хатааж, дараа нь шүүнэ. Дараа нь уусгагчийг баяжуулж 71.7 г метил 5-нитро-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносилокси)бензоатыг авна.

Алхам 2-3: Метил 5-нитро-2-(-D-галактопираносилокси)бензоат

2-2-р алхамд олж авсан 10.55 г метил 5-нитро-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносилокси)бензоат агуулсан метанолын уусмалыг 2-2-р шатанд холино. 60 градусын температурт натрийн метаоксидыг нэмнэ. Хольцыг 30 минутын турш хутгасны дараа саармагжуулахын тулд 5.0 г Amberlite IRC-50 нэмнэ. Шүүсний дараа олж авсан органик давхаргыг баяжуулж 4.90 г метил 5-нитро-2-(α-D-галактопираносилокси) бензоатыг гаргаж авсан.

Алхам 3: Метил 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензоат

100 мл метанол дахь 2-3-р шатанд гаргаж авсан 4.90 г метил 5-нитро-2-(-D-галактопираносилокси)бензоатын уусмалд 0.49 г нүүрстөрөгчийн 10%-ийн палладий нэмж, тасалгааны температурт катализаторын бууралт хийнэ. 1 атм даралттай устөрөгчийн агаар мандалд. 20 цагийн дараа урвалын уусмалыг шүүж, катализаторыг зайлуулж, органик давхаргыг баяжуулж 4.18 г метил 5-амин-2-(α-D-галактопираносилокси) бензоатыг гаргав.

2-4-р алхамд авсан 4.18 г метил 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензоатын суспензийг 120 мл усгүй метанолд хийж, 12.7 мл 1Н дуслаар нэмнэ. натрийн гидроксидын уусмал. Холимог 16 цагийн турш рефлюксээр хутгана. Урвалын уусмалыг даралтын дор төвлөрүүлж, үлдэгдлийг нэрмэл усаар шингэлнэ. Дараа нь уусмалыг 6.4 мл 2Н нэмж саармагжуулна. давсны хүчлийн уусмал. Дараа нь хольцыг баяжуулж 3.41 г хүссэн нэгдэл авна.

Өнгөгүй нунтаг

MS (EI): m/z = 338 +

Эргүүлэх: D 20 = -19.84 (C = 1.28, H 2 O)

Элементийн шинжилгээ (C 13 H 17 NO 8)

Тооцоолол (%): C - 49.52; N - 5.43; N - 4.44;

Олдсон (%): C - 49.12; N - 5.37; N - 4.38

1H NMR (D2O): 3.74-4.01 (м, 6H, H-2-оос 6 хүртэл), 5.04 (d, 1H, J 1.2 = 7.4 Гц, H-1), 7.30-7.39 (м, 3H, Ph)

Жишээ 2: 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил

1-р шат: Метил 2-фтор-5-нитробензоат

12.0 г 2-фтор-5-нитробензойны хүчил, 60 мл усгүй тетрагидрофуран, 60 мкл диметилформамид агуулсан уусмалыг мөсөөр хөргөж, 9.05 г оксалил хлорид дуслаар нэмнэ. Дуслыг нэмсний дараа хольцыг тасалгааны температурт 5 цагийн турш хутгана. 30 мл усгүй тетрагидрофуран ба 30 мл метанолын уусмалыг урвалын уусмалд дуслаар нэмсэний дараа хольцыг тасалгааны температурт шөнийн турш хутгана. Урвалын уусмалыг даралтын дор төвлөрүүлж, 240 мл этил ацетатаар шингэлнэ. Дараа нь шингэрүүлсэн уусмалыг 5% усан натрийн бикарбонат ба давсны уусмалаар угааж, усгүй магнийн сульфат дээр хатааж, шүүнэ. Дараа нь уусгагчийг баяжуулж, концентрацитай үлдэгдэл дээр 24 мл изопропилийн эфир нэмж үлдэгдлийг уусгана. Дараа нь уусмалыг 5 хэм хүртэл хөргөж, талстыг тунадас болгоно. Тунадасжсан талстыг даралтын дор шүүж, тасалгааны температурт, багасгасан даралтын дор хатааж 10.5 г метил 2-фтор-5-нитробензоатыг гаргав.

Алхам 2: Метил 5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил--D-галактопираносилокси)бензоат

1-р үе шатанд олж авсан 7.13 г метил 2-фтор-5-нитробензоатын уусмал ба 70 мл ацетонитрил дэх 12.50 г 2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-D-галактопираноз, 4.95 г. DBU-г дусал дуслаар нэмж, хольцыг тасалгааны температурт 2 цагийн турш хутгана. Урвалын уусмалыг даралтын дор төвлөрүүлж, 300 мл этил ацетатаар шингэлж, 150 мл 1N-ээр угаана. давсны хүчил, 150 мл 5%-ийн усан натрийн бикарбонат, 150 мл давсны уусмал, усгүй магнийн сульфат дээр хатааж, шүүнэ. Дараа нь уусгагчийг баяжуулна. Баяжмалыг баганын хроматографийн аргаар (Wako Gel (Бүртгэгдсэн худалдааны тэмдэг) C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. үйлдвэрлэсэн), n-гексан:этил ацетат = 4-1.5) аргаар цэвэршүүлж 7.51 г метил-5-нитро гаргана. -2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил--D-галактопираносилокси)бензоат ба 7.92 г метил-5-нитро-2-(2",3,4", 6"-тетра-О-ацетил--D-галактопираносилокси)бензоат.

Алхам 3-1: Метил 5-амин-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил-α-D-галактопираносилокси)бензоат

7.00 г метил 5-нитро-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносилокси)бензоатын 2-1-р шатанд 210 мл метанол дахь уусмал руу хийнэ. , нүүрстөрөгч дээр 0.70 г 10% палладий нэмээд тасалгааны температурт 1 атм даралтын дор устөрөгчийн агаар мандалд катализаторын бууралт хийнэ. 18 цагийн дараа урвалын уусмалыг шүүж, катализаторыг зайлуулж, органик давхаргыг баяжуулсан. Баяжмалыг баганын хроматографийн аргаар (Wako Gel (Бүртгэгдсэн худалдааны тэмдэг) C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. үйлдвэрлэсэн), n-гексан:этил ацетат = 3:1 - 3:2) цэвэршүүлж 5.73 г метил гаргав. 5-амин-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносилокси)бензоат.

Алхам 3-2: Метил 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензоат

5.52 г метил 5-амин-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-галактопираносилокси)бензоатыг 3-1-р алхамд 100 мл усгүй тетрагидрофуранд хийж, усгүй метанол (1:1), 307 мг калийн карбонат нэмж, хольцыг тасалгааны температурт 15 цагийн турш хутгана. Урвалын уусмалыг бууруулсан даралтын дор баяжуулж, баяжмалыг баганын хроматографаар (Вако гель (бүртгэгдсэн худалдааны тэмдэг) C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. үйлдвэрлэсэн), хлороформ:метанол = 10:1 - 5:1 цэвэршүүлсэн. ) 2 .71 г метил 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензоатыг авах.

Алхам 4: 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойн хүчил

3-2-р алхамд авсан 2.00 г метил 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензоатын суспензийг 40 мл усанд хийж, 6.07 мл 1Н дуслаар нэмнэ. натрийн гидроксидын усан уусмал ба хольцыг 50 хэмд 2 цагийн турш хутгана. Урвалын уусмалыг шүүж уусдаггүй бодисыг зайлуулж, шүүсэн бодисыг 6.07 мл 1N нэмээд саармагжуулна. давсны хүчил. Урвалын уусмалыг бууруулсан даралтын дор баяжуулж, хүссэн нэгдлээс 1.34 г авна.

Бага зэрэг шар нунтаг

MS (FAB): m/z = 338 +

Эргүүлэх: D 20 = 79.37 (C = 1.28, H 2 O)

Элементийн шинжилгээ (C 13 H 17 NO 8 0.8 H 2 O))

Тооцоолол (%): C - 47.36; N - 5.69; N - 4.22;

Олдсон (%): C - 47.20; N - 5.48; N - 4.22

1H NMR (D2O): 3.70-4.10 (м, 6H, H-2-оос 6 хүртэл), 5.76 (d, 1H, J 1.2 = 3.6 Гц, H-1) , 7.37-7.40 (м, 3H, Ph)

Лавлагааны жишээ 1: 5-Амин-2-(-D-глюкопираносилокси)бензойн хүчил

1-р шат: Метил 5-нитросалицилат

Синтезийг 1-р жишээний 1-р үе шаттай холбоотой тайлбарласан журмын дагуу гүйцэтгэнэ.

Алхам 2: Метил 5-нитро-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираносилокси)бензоат

1-р шатанд авсан 6.0 г метил 5-нитросалицилат ба 18.8 г 2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираносил бромидын уусмалд 60 мл хинолин 10.5 г мөнгөний исэлд хийнэ. ба уусмалыг тасалгааны температурт 1 цагийн турш хүчтэй хутгана. Урвалын уусмалыг 300 мл этил ацетатаар шингэлж, дараа нь целитээр шүүнэ. Этил ацетат давхаргыг 2 мл 2N-ээр хоёр удаа угаана. давсны хүчил ба дараа нь 300 мл этил ацетат ашиглан усан давхаргын давхар олборлолтыг явуулна. Холимог органик давхаргыг ханасан натрийн бикарбонат, ус, давсны уусмалаар угааж, натрийн сульфат дээр хатааж, дараа нь шүүнэ. Дараа нь уусгагчийг баяжуулж, 15.63 г метил 5-нитро-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираносилокси)бензоатыг авна.

Алхам 3-1: Метил 5-амин-2-(2",3",4",6"-тетра-О-ацетил-α-D-глюкопираносилокси)бензоат

400 мл метанолд 2-р шатанд авсан метил 5-нитро-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираносилокси)бензоатын 12.0 г суспензийг авна. нүүрстөрөгч дээр 2.4 г 10% палладий нэмж, катализаторын бууралтыг 30 хэмийн температурт устөрөгчийн агаар мандалд 3 атм даралтаар хийнэ. 3 цагийн дараа Celite-ээр шүүнэ. Уусгагчийг баяжуулж 11.2 г метил 5-амин-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D-глюкопираносилокси)бензоатыг гаргаж авна.

Алхам 3-2: Метил 5-амин-2-(-D-глюкопираносилокси)бензоат

0.68 г метил-5-амино-2-(2,3,4,6"-тетра-О-ацетил-β-D агуулсан усгүй тетрагидрофуран ба метанол (1:1)-ийн 16 мл уусмал хүртэл. -глюкопираносилокси )бензоатыг 3-1-р алхамд 37,8 мг калийн карбонат нэмж, хольцыг тасалгааны температурт шөнөжин хутгана. Урвалын уусмалд 0.14 мл 4Н дуслаар нэмнэ. устөрөгчийн хлорид/этил ацетат уусмал ба уусгагчийг баяжуулна. Үүссэн түүхий бүтээгдэхүүнийг цахиурын гель баганын хроматографи (Wako Gel (Бүртгэгдсэн худалдааны тэмдэг) C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. үйлдвэрлэсэн), метилен хлорид: метанол = 10:1-ээс 8:1 хүртэл ба 5 хүртэл: 1), 332 мг метил 5-амин-2-(-D-глюкопираносилокси)бензоатыг гаргана.

Алхам 4: 5-амин-2-(-D-глюкопираносилокси)бензойн хүчил

3-2-р алхамд авсан 100 мг метил 5-амин-2-(-D-глюкопираносилокси)бензоатын суспензийг 3 мл метанолд хийж, 0.3 мл 1N дуслаар нэмнэ. натрийн гидроксидын усан уусмал ба хольцыг 50 ° C-ийн температурт хутгана. 5 цагийн дараа температурыг тасалгааны температурт буцаан авчирч, уусгагчийг даралтын дор нэрж авна. Үүссэн тослог үлдэгдлийг 1 мл усанд уусгаж, 0.3 мл 1N дуслаар нэмнэ. давсны хүчил, хутгаж, мөсөөр хөргөнө. Энэхүү уусмалыг анхны эзэлхүүнийхээ 1/3 орчимд нь баяжуулж, тунадасжуулсан материалыг шүүж салгаж 93 мг хүссэн нэгдлүүдийг авна.

Элементийн шинжилгээ (C 13 H 17 NO 8 0.2H 2 O)

Тооцоолол (%) C - 48.97; N - 5.50; N - 4.39

Олдсон (%): C - 48.80; N - 5.35; N - 4.31

Туршилтын жишээ 1: Цусны сийвэн дэх 5-ASA концентрацийг тодорхойлох

7 долоо хоногтой эрэгтэй SD хархуудад 5-ASA-ийг судсаар тарьж, нэгдэл, нэгдэл, нэгдэл эсвэл Пентаза-г 50 мг/кг тунгаар 5-ASA хэлбэрээр амаар тарьсан. 5-ASA-ийн сийвэн дэх концентрацийг өндөр үзүүлэлттэй шингэн хроматографи (HPLC) ашиглан тодорхойлно. Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) -ийн хувьд Pentaza (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) шахмалыг шүрших замаар олж авсан мөхлөгүүдийг ашигладаг.

Хүлээн авсан үр дүнг хүснэгтэд үзүүлэв.

Хүснэгт Хархны сийвэн дэх 5-ASA түвшинд үндэслэн фармакокинетик параметрийн утгууд
Нийлмэл	Удирдлагын арга	Тун (50 мг/кг)	Цаг хугацаа плазмын хамгийн их концентрацид хүрэх (Tmax) (цаг)	Плазмын хамгийн их концентраци (Cmax) (нг/мл)	Баяжмалын муруй доорх талбай (AUC) (нг ц/мл)	Биологийн хүртээмж 1) (DB) (%)
5-АСУУ	IV	1	-	-	1417	-
Пентаса	Амаар	50	2	4958	10441	15
Нийлмэл	Амаар	50	0,5	435	1504	2
Нийлмэл	Амаар	50	8	160	571	0,8
Нийлмэл	Амаар	50	1	1962	4235	6
n = 2-3 1) (туршилтын нэгдэл тус бүрийг амаар хэрэглэсний дараа AUC / 5-ASA судсаар тарьсны дараа AUC) × (судсаар тарих 5-ASA-ийн хэмжээ / туршилтын нэгдэл тус бүрийг амаар хэрэглэсэн хэмжээ) × 100

Дээрх өгөгдлөөс харахад Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) -ийг амаар уусны дараа 5-ASA харьцангуй өндөр концентрацитай цусны сийвэн дэх илэрсэн нь тодорхой байна (1-р зургийг үз), энэ нь 5-ASA нь хэрэглэсэн хэсгээс ялгардаг гэсэн үг юм. Пентаза нь шингээх газарт нарийн гэдэсний дээд хэсэгт байдаг.

Нөгөөтэйгүүр, 5-ASA гликозид болох нэгдлүүд, нэгдлүүд болон нэгдлүүдийг амаар хэрэглэсний дараа плазмын 5-ASA-ийн концентраци нь Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг)-ийн концентрацитай харьцуулахад бага хэвээр байна (1-р зургийг үз). Нэмж дурдахад, нэгдэл эсвэл нэгдлүүдийг хэрэглэх үед 5-ASA-ийн бага концентраци илэрсэн үед цусны сийвэн дэх 5-ASA-ийн концентраци нь нэгдлийн хэрэглээтэй харьцуулахад бага хэвээр байна (1-р зургийг үз). Нэгдэл, нэгдэл, нэгдэл, пентазыг (бүртгэлтэй барааны тэмдэг) амаар уусны дараа 5-ASA (хүснэгтийг үзнэ үү)-ийн био-хүртээмжийг тус тус 2, 0.8, 6, 15% гэж тооцсон. Тухайлбал, нэгдэл, нэгдэл, нэгдэл нь Пентазтай харьцуулахад ходоод гэдэсний замаас бага шингэдэг болохыг тогтоожээ. Иймээс нэгдэл, нэгдэл, нэгдлүүд нь биологийн хүртээмжийн харьцангуй бага утгатай болохыг харуулж байна.

Үүний шалтгаан нь нэгдэл ба нэгдэл нь ходоод, нарийн гэдсэнд амархан гидролизжих боломжгүй, нэгдлээс ялгаатай нь ходоод, нарийн гэдэсний дээд хэсэгт 5-ASA үүсэхэд хүргэдэггүй. .

Туршилтын жишээ 2: Ходоод гэдэсний замын агууламж дахь 5-ASA-ийн концентрацийн өөрчлөлт

7 долоо хоногтой эрэгтэй SD харханд Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) нэгдлийг 5-ASA хэлбэрээр 50 мг / кг тунгаар амаар ууж, дараа нь сохор гэдэс, проксимал бүдүүн гэдэс, алслагдсан бүдүүн гэдэс, шулуун гэдэсний агуулгыг нэгэн төрлийн болгож, центрифуг хийнэ. . Дараа нь бүдүүн гэдэсний зохих байрлал дахь 5-ASA-ийн хэмжээг өндөр үзүүлэлттэй шингэн хроматографи (HPLC) ашиглан тодорхойлно. Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг)-ийн хувьд Pentaza (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) шахмалыг шүрших замаар олж авсан мөхлөгүүдийг шинжилгээнд ашигладаг.

Хүлээн авсан үр дүнг 2-р зурагт үзүүлэв - Зураг.5.

Дараа нь нэгдэл ба Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) -ийг 50 мг / кг тунгаар 5-ASA хэлбэрээр ууж, бүдүүн гэдэс, шулуун гэдсийг нэгэн төрлийн болгож, центрифуг хийнэ. Бүдүүн гэдэс ба шулуун гэдэсний эд дэх 5-ASA-ийн концентрацийг өндөр үзүүлэлттэй шингэн хроматографи (HPLC) ашиглан тодорхойлно. Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг)-ийн хувьд Pentaza (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) шахмалыг шүрших замаар олж авсан мөхлөгүүдийг шинжилгээнд ашигладаг.

Хүлээн авсан үр дүнг 6-р зураг, 7-р зурагт үзүүлэв.

Нэгдлийг хэрэглэх тохиолдолд бүдүүн гэдэсний эд ба шулуун гэдэсний эдэд 5-ASA-ийн концентраци нь Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг)-ийн хэрэглээний хувилбараас өндөр байсан (Зураг 6, 7-г үз).

Туршилтын 1-р жишээний үр дүн нь нэгдэл ба нэгдэл нь ходоод, нарийн гэдсэнд хурдан гидролизд ордоггүй, ходоод, нарийн гэдсэнд 5-ASA үүсгэдэггүй, ходоод гэдэсний замаас бага хэмжээгээр шингэдэг болохыг баталж байна.

Туршилтын 2-р жишээний үр дүнгээс харахад нэгдэл болон нэгдэл нь бүдүүн гэдэсний гэмтлийн хэсэгт хүрч, гэдэсний бактериар 5-ASA болж хувирдаг. Ялангуяа нэгдлийн хувьд шархлаат колитт үр дүнтэй 5-ASA нь бүдүүн гэдэсний холбогдох хэсгүүдэд өндөр концентрацитай байдаг.

Туршилтын жишээ 3: Харханд тринитробензолсульфоны хүчлээр өдөөгдсөн колитт нэгдлийн нөлөөллийн судалгаа (цаашид TNBS гэх)

Эмэгтэй SD харханд 24 цагийн мацаг барьсны дараа TNBS/50% этанол (30 мг/0.25 мл/харх) усан уусмалыг пентобарбитал дор амны хөндийгөөр шулуун гэдсэнд 8 см зайд тарьсан. колитыг өдөөх мэдээ алдуулалт. TNBS-ийг хэрэглэснээс хойш 3 хоногийн дараа бүдүүн гэдсийг тайрч, бүдүүн гэдэсний жинг шулуун гэдсээр 8 см зайд жинлэн тогтооно. Колитын хөгжлийн түвшинг Уоллас нар аргын дагуу онооны системийг ашиглан үнэлдэг. (Wallace et al., Gastroenterology, 96, 29-36 (1989)). Туршилтын нэгдлүүдийг өдөрт 2 удаа амаар уусан: Пентаза (барааны тэмдэг) 30 мг/кг ба 100 мг/кг, нэгдэл нь 61,8 мг/кг ба 205,9 мг/кг тунгаар (30 мг/кг, 205,9 мг/кг тунгаар тооцсон) 100 мг/кг 5-ASA) (TNBS-ийн хэрэглээний өдөр, TNBS-ийг хэрэглэхээс 4 цагийн өмнө өдөрт нэг удаа). Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) нь Pentase (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) шахмалыг шүрших замаар олж авсан мөхлөг хэлбэрээр удирддаг.

Хүлээн авсан үр дүнг 8-р зураг, 9-р зурагт үзүүлэв.

Уг нэгдэл нь 61.8 мг/кг тунгаар (энэ нь 30 мг/кг 5-ASA-тай тохирч байна) хэрэглэхэд гэмтлийн түвшинг (үнэлэх системийн дагуу) мэдэгдэхүйц бууруулж, бүдүүн гэдэсний нойтон жингийн өсөлтийг мэдэгдэхүйц дарангуйлдаг. тун 205.9 мг/кг кг (100 мг/кг 5-ASA-тай тохирч байна) (8 ба 9-р зургийг үз). Харин Пентаза (бүртгэгдсэн барааны тэмдэг) нь гэмтлийн ноцтой байдал (үнээлсэн) эсвэл бүдүүн гэдэсний нойтон жингийн өсөлтийн түвшинд тодорхой нөлөө үзүүлдэггүй.

1-р найрлагыг бэлтгэх жишээ: Эмийн нунтаг хэлбэр (дотоод хэрэглээнд зориулагдсан)

250 мг нэгдэл, 63.5 г эрдэнэ шишийн цардуул, 17.5 г талст целлюлозыг нунтаглагч/хатаагчийн шингэн давхаргад хийж, мөхлөгт бэлтгэхийн тулд 175 мл 10% поливинил спиртийн усан уусмалаар шүршинэ. Дараа нь магнийн стеарат (0.4% v/v) энэ давхаргад нэмж, 500 мг энэ нэгдлээс агуулсан 700 мг нунтаг бэлдмэлийг авна.

2-р найрлагыг бэлтгэх жишээ: Таблет (дотоод хэрэглэх бэлдмэл)

400 гр нэгдэл, 153 гр эрдэнэ шишийн цардуул, 42 гр талст целлюлозын нунтаг хольцыг хуурай нунтаглагчаар шахаж, мөхлөгт цацна. Дараа нь хольцонд магнийн стеарат (0.8% v/v) нэмээд хольцыг 600 мг жинтэй, 11 мм диаметртэй шахмал хэлбэрээр үүсгэснээр тус бүр нь 400 мг энэ нэгдлээс агуулсан шахмалуудыг авна.

3-р найрлагын бэлтгэлийн жишээ: Капсул (дотоод хэрэглээнд)

250 г нэгдэл, 222.5 г усгүй кальцийн устөрөгчийн сульфат, 25 г кроскармеллозын натрийн нунтаг хольцыг хуурай нунтаглагчаар шахаж, мөхлөгт цацна. Дараа нь дээрх хольц дээр магнийн стеарат (0.5% v/v) нэмээд 500 мг хольцыг №1 хатуу капсулд хийнэ. 0, ингэснээр 250 мг энэ нэгдэл агуулсан капсулыг олж авна.

4-р найрлагын бэлтгэлийн жишээ: Цилиндр мөхлөг (дотоод хэрэглээнд зориулсан бэлдмэл)

375 г нэгдэл, 85 г эрдэнэ шишийн цардуул, 25 г талст целлюлозыг зуурагчинд хийж, 125 мл 12% поливинил спиртийн усан уусмал нэмж, хольцыг холино. Дараа нь зуурсан материалыг 0.7 мм диаметртэй нүхтэй шигшүүрээр тоноглогдсон хэвний экструдерээр шахаж гаргадаг. Шахсан материалыг хатааж, шигших замаар тус бүр нь 750 мг энэ нэгдэл агуулсан 1000 мг жинтэй үрэл авна.

5-р найрлагын бэлтгэлийн жишээ: Бөмбөрцөг бүрсэн мөхлөгүүд (дотоод хэрэглээнд зориулсан бэлдмэл)

Центрифугээр тоноглогдсон шингэн давхаргад 200 мг nonpareil (24-32 торон) хийж, гидроксипропилийн целлюлозын 8% усан уусмалыг (50% этанол дахь) шүрших явцад 500 г нунтаг хольцыг аажмаар нэмнэ. нэгдэл, 170 г эрдэнэ шишийн цардуул, 40 г бага орлуулсан гидроксипропилцеллюлозыг мөхлөгт оруулах ба үүссэн мөхлөгүүдийг хатааж ойролцоогоор 900 г бөмбөрцөг хэлбэрийн мөхлөгт суурь үүсгэнэ.

Дараа нь бөмбөрцөг хэлбэрийн 400 г суурийг нунтаглагч/хатаагчийн шингэн давхаргад хийж, 12.5 г гидроксипропил метилцеллюлоз, 2.5 г пропилен гликол, 1.7 г титан исэл агуулсан 250 мл усан уусмалыг цацна. Тус бүр нь 500 мг энэ нэгдлүүдийг агуулсан 1000 мг жинтэй бүрхүүлээр бүрсэн бөмбөрцөг хэлбэртэй ирмэг.

Аж үйлдвэрийн хэрэглээ

Энэхүү шинэ бүтээлийн нэгдэл нь шархлаат колитийн эмчилгээний бодис болгон ашигладаг 5-ASA-г сийвэн рүү шилжүүлэхгүйгээр шууд бүдүүн гэдсэнд, түүний үйлчилдэг газар руу үр дүнтэй хүргэх тодорхой шинж чанартай байдаг. Өөрөөр хэлбэл, энэ тохиолдолд системийн гаж нөлөөг бууруулж, үүний дагуу эмчилгээний хамгийн их үр дүнд хүрэхийн тулд шаардагдах тунг нэмэгдүүлэх боломжтой.

Нэхэмжлэх

1. 5-Амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчил эсвэл 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчил эсвэл эмийн хувьд зөвшөөрөгдөх давс.

2. Идэвхтэй найрлагад 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчил эсвэл 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчил эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдөхүйц бодис агуулсан шархлаат колитийг эмчлэх эмчилгээний үйлчилгээтэй эмийн найрлага түүний давс ба эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдөх тээвэрлэгч.

3. 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчил, 5-амин-2-(-D-галактопираносилокси)бензойны хүчил эсвэл идэвхтэй бодис болох 5-амин-2 агуулсан шархлаат колитт хэрэглэх эмчилгээний бодис. найрлага -(-D-глюкопираносилокси)бензойны хүчил эсвэл эмийн хувьд хүлээн зөвшөөрөгдсөн давс.

10.21518/2079-701X-2017-15-44-50

М.В. ШАПИНА, Ph.D, I.L. ХАЛИФА, АУ-ны доктор, профессор

нэрэмжит Улсын Колопроктологийн Шинжлэх Ухааны Төв. А.Н. Рыжих ОХУ-ын Эрүүл мэндийн яам, Москва

5-АМИНОСАЛИЦИЛИЙН ХҮЧЛИЙН ЭМИЙН ХЭРЭГЛЭЭ.

ТУНГИЙН ӨРӨН ЗҮЙЛД

5-ASA эм нь шархлаат колитыг эмчлэх үндсэн арга юм. Өнөөдөр шархлаат колитыг эмчлэхэд зориулагдсан 5-ASA эмийн зах зээл дээр бүрхүүл, идэвхтэй бодисыг хүргэх арга, эмийн тунгийн горимоор ялгаатай олон тунгийн хэлбэрүүд байдаг. Энэхүү хяналтын зорилго нь эдгээр хэлбэрийг үр дүнтэй, аюулгүй байдал, эмчилгээг дагаж мөрдөх үндсэн үзүүлэлтүүдийн дагуу харьцуулах явдал юм.

Түлхүүр үгс: шархлаат колит, 5-аминосалицилийн хүчил, тунгийн дэглэм, месалазин. М.В. ШАПИНА, Анагаах ухааны доктор, И.Л. ХАЛИФ, АУ-ны доктор, проф.

Колопроктологийн улсын шинжлэх ухааны төв. A. N. Redheads ОХУ-ын Эрүүл мэндийн яам, Москва. 5-АМИНОСАЛИЦИЛИЙН ХҮЧЛИЙГ ШАРХАЛТАЙ БӨХЛӨГӨӨНИЙ ЭМЧИЛГЭЭНИЙ ТУНГИЙН ӨӨРЧЛӨЛИЙН ХЭРЭГЛЭЭНД ХЭРЭГЛЭХ 5-ASA бэлдмэл нь шархлаат колит (UC) өвчний эхний үе шат юм. Өнөөдөр UC-ийн эмчилгээнд зориулагдсан 5-ASA эмийн зах зээл дээр бүрэх, идэвхтэй бодисыг хүргэх арга, эмийн тунгийн горим зэргээс хамааран олон төрлийн тунгийн хэлбэрүүд байдаг. Энэхүү тойм нь эдгээр тунгийн хэлбэрийг үр ашиг, аюулгүй байдал, эмчилгээг дагаж мөрдөх зэрэг үндсэн үзүүлэлтээр харьцуулах явдал юм.

Түлхүүр үг: шархлаат колит, 5-аминосалицилийн хүчил, тунгийн дэглэм, месалазин.

5-АСА ЭМ ТҮҮХИЙН ХӨТӨЛБӨР

Түүхийн үүднээс авч үзвэл, гэдэсний үрэвсэлт өвчнийг эмчлэх оролдлого удаан хугацаанд хийгдсэн. Гэвч шархлаат колитыг (UC) амжилттай эмчлэх эрин үе нь 1942 онд Нана Шварцын боловсруулсан сульфасалазин гарч ирснээр эхэлсэн. Сульфасалазин нь сульфапиридинтэй диазо бондоор холбогдсон 5-аминосалицилийн хүчил (5-ASA) -аас бүрдэнэ. Энэхүү холбоо нь бүдүүн гэдэсний бактерийн азоредуктазаар амархан задарч, хоёр бүрэлдэхүүн хэсэг үүсгэдэг. Месалазин нь эмчилгээний идэвхтэй бүрэлдэхүүн хэсэг болох нь тогтоогдсон бол голчлон цусанд шингэдэг сульфапиридин нь зөвхөн зөөгч молекулын үүрэг гүйцэтгэдэг гэж үздэг.

Өвчтөнд 5-ASA, бүрээсгүй эсвэл зөөвөрлөгч молекултай холбоогүй өгөх нь месалазин нь нарийн гэдэсний дээд хэсэгт амархан шингэж, эмчилгээний концентрацид бүдүүн гэдсэнд хүрч чадахгүй болохыг харуулж байна. Сульфапиридины молекултай холбогдох нь дутуу шингээлтийг эсэргүүцдэг тул бүдүүн гэдэсний нөлөөлөлд өртсөн хэсгүүдэд 5-ASA-г хүргэдэг дамжуулах систем болж чаддаг. Кортикостероидын хэрэглээ нь 5-ASA-тай харьцуулахад эмнэлзүйн хувьд илүү тод үр дүнтэй байдаг ч дааврын эмийг хэрэглэх нь хүнд хэлбэрийн гаж нөлөөгөөр цаг хугацааны хувьд хязгаарлагдмал байдаг. Чухамхүү энэ асуудал гарч ирсэн

Эмнэлзүйн туршилтаар үр дүнтэй болох нь батлагдсан 5-ASA эмийг нэвтрүүлэх нь зөвхөн ремиссия үүсгэх төдийгүй, хамгийн чухал нь үүнийг удаан хугацаанд хадгалахад тусалдаг.

Гэсэн хэдий ч UC-ийн эмчилгээнд мэдэгдэхүйц ахиц гарсан хэдий ч сульфасалазиныг хүлээн авсан өвчтөнүүдийн 30 орчим хувь нь агранулоцитоз бүхий лейкопени, арьсны хорт-харшлын гэмтэл, бөөрний үйл ажиллагааны алдагдал, нойр булчирхайн үрэвсэл, эрэгтэйчүүдэд үргүйдэл гэх мэт гаж нөлөөг мэдэрсэн. Олон тооны сөрөг үзэгдлийн гол шалтгаан нь сульфапиридины молекул байсан бөгөөд түүний хоруу чанар нь урьд өмнө нь батлагдсан байсан. Үүний зэрэгцээ зарим гаж нөлөө нь эмийн тунгаас хамааралтай болох нь эмчилгээний сонголтыг ихээхэн хязгаарладаг. 5-ASA-д хүргэх өөр системийг хайж олох, сайжруулахын тулд 10 гаруй жилийн судалгаа шаардлагатай байсан.

Месалазин молекулд сульфапиридин агуулаагүй 5-ASA бэлдмэлийг бий болгосноор хоруу чанарын асуудлыг шийдсэн. Сульфасалазинтай адил эдгээр эмүүд нь ходоод гэдэсний замын дээд хэсэгт муу шингэдэг боловч гэдэсний доод хэсэгт гэдэсний ургамлаар амархан метаболизмд ордог. 5-ASA бэлдмэлийн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг олон тооны эмнэлзүйн судалгаагаар үнэлж, месалазиныг эмнэлзүйн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг нотолсон боловч хэд хэдэн судалгаагаар эцсийн дүгнэлт гаргах хангалттай статистик хүчин чадалгүй байсан. Системчилсэн тоймууд үүнийг амаар харуулсан

Өдөрт 2 г ба түүнээс дээш тунгаар 5-ASA хэрэглэх нь плацеботой харьцуулахад илүү үр дүнтэй байдаг. Тиймээс тэдгээр нь сульфасалазин шиг үр дүнтэй бөгөөд магадгүй түүнээс давуу боловч гаж нөлөөгүй.

5-АСА ЭМИЙН ТӨРӨЛИЙН ХЭЛБЭР

5-ASA бэлдмэлийн янз бүрийн хэлбэрүүд байдаг - системийн эмчилгээнд (амаар хэрэглэдэг эм) болон орон нутгийн эмчилгээнд (бүдүүн гэдсэнд шууд тарьдаг эм). Орон нутгийн эмчилгээнд зориулсан 5-ASA бэлдмэлүүдийн дунд лаа (тэдгээрийн үр нөлөө нь зөвхөн шулуун гэдсээр дамждаг), хөөс (шулуун гэдэс ба сигмоид бүдүүн гэдэсний үрэвслийг эмчлэх), микро бурзма (бүдүүн гэдэсний зүүн нугалахад хүрэх) юм. Бүдүүн гэдэсний алслагдсан гэмтэл эсвэл зүүн талын гэмтэлд орон нутгийн эмчилгээний бүх эмийг тогтооно. Бүдүүн гэдэсний өргөн гэмтэлтэй өвчтөнүүдэд 5-ASA эм бүхий системийн эмчилгээг хийдэг (нийт болон зүүн талын UC-ийн эхний эгнээ, проктитийн хоёр дахь эмчилгээ). Одоогийн байдлаар mesalazine-ийг бүдүүн гэдсэнд хүргэх янз бүрийн аман хэлбэрүүд байдаг: 5-ASA-ийг хойшлуулсан (сунгасан) болон шууд (сунгагдаагүй) ялгаруулах; гэдэсний бүрхүүлтэй ба хагас нэвчүүлэх мембранаар бүрсэн (5-ASA-ийн ялгаралт хугацаанаас хамааралтай). Амны хөндийн хэлбэрийн гол үүрэг бол бүдүүн гэдэсний үрэвсэлтэй хэсэгт идэвхтэй бодисыг хамгийн их хэмжээгээр хүргэх явдал юм. UC ремиссия нь бүдүүн гэдэсний салст бүрхэвч дэх 5-ASA-ийн концентрацаас шууд хамаардаг (Зураг 1).

5-ASA-ийн сунгагдаагүй хэлбэрт Салофалк, Асакол, Месакол шахмалууд орно. Ходоод гэдэсний дээд хэсэгт месалазиныг алдахаас зайлсхийхийн тулд эдгээр эмүүд нь рН-ийн янз бүрийн түвшинд уусдаг гэдэсний бүрхүүлтэй байдаг. Салофальк шахмалууд нь EuCgadi L - 6.0-аас дээш рН-д уусдаг давирхайгаас бүрдсэн бүрхүүлээр бүрхэгдсэн байдаг. Асакол эмийн бүрхүүл нь 7.0-ээс дээш рН-д уусдаг EuSgadk S давирхайгаас бүрддэг. Mesacol эмийн бүрхүүлийн найрлагад EuSgadk S ба EuSgadk L хоёулаа багтдаг.

Зураг 1. UC ремиссия нь концентрацаас шууд хамаардаг

5-SOTC-д АСУУ

80 70 60 50 -40 -30 -20 10

UC-ийн дурангийн ремиссия бүхий өвчтөнүүд (n = 48)

UC-ийн дурангийн ремиссиягүй өвчтөнүүд (n = 25)

Зураг 2. РН-аас хамааралтай ялгаралттай эм

UC-ийн үрэвслийн хэсэгт 5-ASA-ийн хамгийн их концентрацийг хангана

рН-аас хамааралтай ялгаралт -2.4 г/хоног (n=73)

Урьдчилсан эм - Сульфасалазин саатсан - 3.0 г/хоног (n=18) рН хамааралгүй -3.0 г/хоног (n=11)

Бүдүүн гэдэсний хөндийд хамгийн их эмчилгээний үр нөлөөг эрэлхийлэхийн тулд месалазин бэлдмэлүүд тасралтгүй хөгжиж, UC эмчилгээний үр нөлөөг тогтмол нэмэгдүүлэх боломжийг олгодог шинэ тунгийн хэлбэрүүд гарч ирэв. Месалазиныг удаан хугацаагаар гаргах хамгийн орчин үеийн хэлбэрүүдийг авч үздэг. Үүнд: Пентаса, шахмал ба мөхлөг, Салофалк, мөхлөг, Мезавант, шахмал.

Пентаса нь 5-ASA-ийн бичил мөхлөгүүдээс бүрддэг бөгөөд амаар уусны дараа эмийн шахмал ба мөхлөгүүд хоёулаа задардаг. Микробууд нь арван хоёр нугаламаас эхэлж, гэдэсний алслагдсан хэсгүүдэд хяналттай ялгарах зориулалттай хагас нэвчдэг этилцеллюлозын мембранаар бүрсэн байдаг. Гэсэн хэдий ч нарийн гэдсэнд 5-ASA эрт ялгарснаар түүний SOT дахь концентраци буурах эрсдэл нэмэгддэг. Тиймээс эрт ялгардаг тул Pentasa-ийн хэрэглэсэн тунгийн 30-50% нь нарийн гэдсэнд шингэдэг. РН-аас хамааралтай ялгаруулдаг найрлага нь 5-ASA-ийн бусад хэлбэрүүдтэй харьцуулахад бүдүүн гэдэсний салст бүрхэвч дэх месалазиныг илүү өндөр концентрацитай болгодог болохыг харуулсан (Зураг 2).

Тиймээс месалазины ердийн хэлбэрүүдийн өөр нэг хувилбар бол бүдүүн гэдэсний алслагдсан хэсэгт 5-ASA-ийн мэдэгдэхүйц түвшинг хангах эмийг хэрэглэх явдал юм. Mesalazine-ийн шинэ хэлбэрүүд нь өндөр үр дүнтэй болох нь батлагдсан - 5-ASA мөхлөгүүд болон MMX mesalazine (Mezavant) нь алслагдсан UC-ийн ердийн 5-ASA-аас давуу юм.

Салофалк, мөхлөгүүд нь Eudragit L.-ээр бүрсэн удаан ялгардаг 5-ASA бэлдмэл юм. Mesalazine MMX (Mezavant) нь MuLti Matrix System (MMX®) технологийг (Cosmo Technologies Limited-ийн бүртгэлтэй худалдааны тэмдэг) ашигладаг бөгөөд месалазин ялгарах явцыг удаашруулж, идэвхтэй бодисыг бүдүүн гэдсэнд хүргэхийг баталгаажуулдаг. Бусад аман эм хэрэглэх үед

5-ASA шимэгчид бүдүүн гэдэсний хөндийгөөр мезалазин ялгаруулж, Мезавант олон матрицын систем нь наалддаг нөлөөтэй тул 5-ASA нь бүдүүн гэдэсний хананд наалддаг бөгөөд энэ нь бүдүүн гэдэсний хананд наалддаг бөгөөд энэ нь гэдэсний өндөр концентрацийг бий болгодог. mesalazine нь бүдүүн гэдэсний бүх хэсэгт, түүний дотор шулуун гэдсээр (Зураг .3) .

5-ASA эм нь UC-тэй бүх өвчтөнд шаардлагатай үндсэн эмчилгээ юм. UC-тэй өвчтөнүүдийг бүрэн эдгээх нь зөвхөн өвчний субстратыг (колпроктэктоми) арилгах замаар хийгддэг тул мэс засал хийлгээгүй өвчтөнд дүрмээр бол байнгын арчилгаа (дахилтын эсрэг) эмчилгээ хийлгэж байх ёстой. , 5-ASA байна. Эдгээр эмийг өдөөх, арилгахад ашигладаг.

ЯК РЕМИССИЙГ ОРУУЛАХ

UC эмчилгээний зорилго нь стероидгүй ангижралд хүрэх, хадгалах (эмчилгээ эхэлснээс хойш 12 долоо хоногийн дотор кортикостероид хэрэглэхээ зогсоох), UC-ийн хүндрэлээс урьдчилан сэргийлэх, мэс засал хийхээс урьдчилан сэргийлэх, хэрэв үйл явц ахих, түүнчлэн амьдралыг хөгжүүлэх явдал юм. аюул заналхийлж буй хүндрэлүүд, мэс заслын эмчилгээг цаг тухайд нь зааж өгөх.

Шархлаат колитыг оношлох, эмчлэх тухай Европын зөвшилцөл ECCO болон Оросын эмнэлзүйн удирдамжийн дагуу 5-ASA эмээр системчилсэн эмчилгээнд хэрэглэх заалт нь бүдүүн гэдэсний зүүн талт буюу нийт гэмтэл юм. Өвчин намдаахын тулд өдөрт 2.4-4.8 г месалазиныг (дурангийн үйл ажиллагаанаас хамаарч) ECCO-ийн зөвшилцлийн дагуу 5-ASA эм эсвэл орон нутгийн глюкокортикостероидуудтай хослуулан дор хаяж 37-45 хоног хэрэглэнэ. Оросын мэргэжилтнүүд 2 долоо хоногийн дараа эерэг хариу гарсан тохиолдолд эмчилгээг 6-8 долоо хоног хүртэл үргэлжлүүлэхийг зөвлөж байна.

Эмчилгээний зорилго нь UC-ийг эмнэлзүйн болон дурангийн аргаар арилгах явдал юм. Дурангийн эмчилгээнд хамрагдсаны дараа та засвар үйлчилгээ рүү шилжих хэрэгтэй бөгөөд үүнийг хянах шаардлагатай (Зураг 4). Өвчтөний эмчилгээний явцад салст бүрхэвчийн эдгэрэлтийг инвазив бус аргаар үнэлэх боломжтой (дурангийн ангижрал, арчилгааны эмчилгээний хүрэлцээ) - ялгадас дахь калпротектины концентрацийг дор хаяж 3 сар тутамд нэг удаа судлаарай.

ЯК РЕМИССИЙГ ХАМГААЛАХ

5-ASA эм нь месалазин эсвэл стероидууд (амаар эсвэл шулуун гэдсээр) хэрэглэсэн өвчтөнүүдийн эмчилгээний эхний шугам юм.

5-ASA-тай эмчилгээ хийлгэх үед шархлаат колитыг намдааж чадсан өвчтөнүүдийн хувьд эмнэлзүйн хариуг авсны дараа амаар авах тунг өдөрт 2.0 г эмчилгээний тун хүртэл бууруулж болно. Шулуун гэдсээр хэрэглэхэд - долоо хоногт 3 г тунгаар хувааж хэрэглэнэ. ОХУ-ын эмнэлзүйн удирдамжийн дагуу арчилгааны эмчилгээнд месалазин (5-ASA) өдөрт 1.2-2.4 г амаар тогтоодог. Нэмж дурдахад месалазиныг долоо хоногт гурван удаа 1-2 г шулуун гэдсээр хэрэглэхийг зөвлөж байна. Гэсэн хэдий ч зарим тохиолдолд 5-ASA-ийн эмчилгээний өндөр тун шаардлагатай байдаг тул тунг тус тусад нь тохируулж болно.

Европын ECCO-ийн зөвшилцлийн дагуу эмийн эмчилгээнд хэрэглэх зааварт 5-ASA-ийн бага тунг зааж өгсөн байсан ч эдгэрэлтийг хадгалахын тулд өдөрт 2.0 г-аас бага тунгаар 5-ASA-ийг хэрэглэхийг зөвлөдөггүй. 5-ASA-ийг санал болгож буй хэмжээнээс бага тунгаар зааж өгөх эсвэл сайн дураараа бууруулах магадлал өндөр байгаа нь эмнэлзүйн ремиссия амжилтгүй болоход хүргэдэг.

Ходоодны орчинд тэсвэртэй полимер бүрхүүл нь төгсгөлийн гэдэсний хөндийд рН 6.8-д уусч эхэлдэг.

Гидрофил матриц нь гэдэсний агууламжтай харилцан үйлчилж, наалдамхай гель хэлбэртэй масс үүсгэдэг бөгөөд энэ нь бүдүүн гэдэсний бүх хэсэгт 5-ASA-ийн жигд тархалтыг хангадаг.

Липофилийн матриц нь месалазиныг гэдэсний салст бүрхэвчинд наалдуулахыг баталгаажуулж,

бүдүүн гэдэс, түүний дотор шулуун гэдсээр 5-ASA-ийн өндөр концентраци

Зураг 4. UC-ийн дурангийн зураг

UC-ийн дурангийн зураг, үрэвсэлт үйл явцын дунд зэргийн идэвхжил

UC-ийн дурангийн зураг,

үрэвсэлт үйл явцын үйл ажиллагааны хамгийн бага зэрэг

Өмнөх үрэвслийн дурангийн зураг

UC-ийн дурангийн ремиссия

Гэрэл зургууд нь Холбооны улсын төсвийн байгууллагын өмч юм "GNTsK im. А.Н. ОХУ-ын Эрүүл мэндийн яамны Рыжих"

Өдөрт 4.0-4.8 г тунгаар 5-ASA эмийг эмчлэх явцад эдгэрэлт ажиглагдаж, бага тунгаар арчилгааны эмчилгээнд шилжих үед өвчний хурцадмал байдал үүссэн тохиолдолд байнгын арчилгаа эмчилгээ хийхийг зөвлөж байна. 5-ASA эмийг эмчилгээний тунгаар өдөрт 4.0-4.8 г.

Глюкокортикостероидын (GCS) тусламжтайгаар ангижрах үед ангижрах 5-ASA эмийг мөн тогтооно. Энэ тохиолдолд 5-ASA эмийг системийн тунг бууруулах зорилгоор тогтоодог.

кортикостероидууд, тэдгээрийн хоногийн тун нь преднизолонтой тэнцэх 40-45 мг хүрэх үед. GCS-ийг засвар үйлчилгээ болгон ашиглах боломжгүй тул 3 сарын эмчилгээ хийсний дараа үндсэн 5-ASA эмчилгээг үргэлжлүүлэхийн зэрэгцээ GCS-ийн хэрэглээг зогсоох хэрэгтэй.

5-ASA бэлдмэлийг өдөр тутмын хэрэглээнд зориулж, хоногийн тунг хэд хэдэн тун болгон хувааж эсвэл өдөрт нэг удаа ууна (MMX® месалазин хүргэх системтэй Мезавант эмийн хувьд). Одоогийн зөвлөмжийн дагуу UC-тэй өвчтөнүүдэд 5-ASA-ийг өдөрт нэг удаа хэрэглэх нь илүү тохиромжтой байдаг.

5-ASA-ийн амны хөндийн болон шулуун гэдэсний хэлбэрийг хослуулан зүүн талын болон нийт UC-ийн засвар үйлчилгээ хийхийг зөвлөж байна. Зарим тохиолдолд месалазин (Мезавант эм) -ийн олон матриц хэлбэрийн моно эмчилгээ хийх боломжтой байдаг бөгөөд хэрэглэх үед шулуун гэдсээр, түүний дотор бүдүүн гэдэсний бүх хэсэгт 5-ASA-ийн хангалттай концентраци ажиглагддаг (Зураг 5). Месалазин MMX-ийг моно эмчилгээ болгон удаан хугацаагаар тасралтгүй хэрэглэх нь UC-ийн алслагдсан хэлбэрийг эмчлэхэд хавсарсан эмчилгээ (5-ASA-ийн амны хөндийн болон шулуун гэдэсний хэлбэрийн хослол) хэрэглэхтэй эмнэлзүйн үр дүнтэй харьцуулж болох нь батлагдсан. Алслагдсан хэсгүүдийн хүнд үрэвсэлтэй зарим өвчтөнд хариу урвал хангалтгүй байдаг тул шулуун гэдэсний салст бүрхэвч дэх 5-ASA-ийн концентрацийг нэмэгдүүлэхийн тулд энэ аман хэлбэрт 5-ASA-ийн шулуун гэдэсний хэлбэрийг нэмэх шаардлагатай. Мон эмчилгээнд үзүүлэх хариу урвал буурсан нь эмчилгээг дагаж мөрдөөгүйгээс шалтгаалаагүй гэдгийг үгүйсгэх нь чухал юм.

Шархлаат колит бүхий өвчтөнүүд амьдралынхаа туршид байнгын тусламж үйлчилгээ авах ёстой (колпроктэктомийн өөр хувилбар). Дахилтын эсрэг хангалттай эмчилгээ хийснээр өвчтөнүүдийн тал хувь нь 5 жил, 20% -д нь 10 жилийн турш дахилтаас зайлсхийх боломжтой.

Зураг 5. MMX® нь бүдүүн гэдсэнд месалазиныг жигд хуваарилдаг

(SoZD Etomacfl

Шулуун гэдэс -- Сигмоид бүдүүн гэдэс

Гамма сцинтиграфи 1 шахмал Мезавант 1.2 гр

5-АСА ЭМИЙН ТУНГИЙН ТУНГИЙН ӨӨРЧЛӨГИЙН ГЭГЭЭНИЙ ХАРИЛЦУУЛГА.

Үр ашиг

Хоёр судалгаагаар UC-ийг арилгахад нэг тун ба олон тунгаар месалазин хэрэглэх эмчилгээний үр нөлөөг харьцуулсан.

Идэвхтэй UC-тэй 380 өвчтөнийг хамруулсан эхний судалгаагаар нэг тунгийн бүлгийн өвчтөнүүдийн 79.1% (n = 191), гурван тунгаар (n = 189) бүлгийн 75.7% нь эмнэлзүйн ремиссияд хүрсэн (p = 0.001) ) давуу бус байдлын хувьд). Тиймээс өдөрт нэг удаа 3 г месалазин нь UC-ийг өдөөхөд өдөрт 3 удаа 1 г месалазинтай адил үр дүнтэй болохыг тогтоожээ. Илүү их дагаж мөрддөг тул нэг тунгийн дэглэмийг илүүд үзэх хэрэгтэй.

Хоёр дахь судалгаагаар өвчтөнүүдийг (n = 206) месалазин (өдөрт 4 г, 8 долоо хоног) бүхий 2 эмчилгээний бүлэгт санамсаргүй байдлаар хувааж, өдөрт нэг удаа эсвэл өдөрт хоёр удаа, өглөө, оройд уусан. Өвчтөнүүд мөн шулуун гэдсээр месалазиныг 4 долоо хоногийн турш өдөр бүр 1 г-аар авдаг. Судалгаа нь 8-р долоо хоногт эмнэлзүйн болон дурангийн ремиссия дахь давхар тунгийн дэглэмийн нэг тунгийн горимоос давуу бус байх үндсэн эцсийн цэгийг хангасан (41.8% -ийн эсрэг 52.1%, 95% итгэлийн интервал, p = 0.14). iC^A масштабын сайжруулалт! (92% -ийн эсрэг 79%; p = 0.01) болон салст бүрхэвчийн эдгэрэлт (87.5% -ийн эсрэг 71.1%; p = 0.007) нь нэг тунгаар хэрэглэсэн бүлэгт өндөр байсан бол ангижрах хугацаа мэдэгдэхүйц богино байсан (26-аас 28 хоног). p = 0.04).

Аюулгүй байдал

Ганц болон уламжлалт тунгийн хооронд гаж нөлөөний тохиолдлын статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц ялгаа байхгүй байна.

Хүснэгт. 5-ASA-ийн аман хэлбэрийн тунгийн дэглэм

Эмийн тун UC-ийг хүндрүүлэх тун давтамж

Сульфасалазин (таб.) 500 мг өдөрт 8 шахмалаар 4 хуваасан тунгаар өдөрт 4 шахмалаар 4 хуваасан тунгаар

Месакол (таб.) 400 мг 10 шахмалаар өдөрт 3-4 тунгаар 5 шахмалаар өдөрт 3-4 тунгаар

Асакол (таб.) 400 мг 800 мг өдөрт 10 шахмал 3-4 тунгаар өдөрт 5 шахмалаар 3-4 тунгаар өдөрт 5 шахмалаар 3 тунгаар өдөрт 3 шахмалаар 3 тунгаар

Пентаса (таб.) 500 мг 8 шахмалаар өдөрт 2-4 тунгаар 2-4 хуваасан тунгаар өдөрт 4 шахмалаар.

Пентаса (мөхлөг) 1 г 2 гр өдөрт 4 уут 2 тунгаар өдөрт 2 уут 2 тунгаар өдөрт 2 уут 2 тунгаар өдөрт 2 уут өдөрт 1 ууттай.

Салофалк (таб.) 250 мг 500 мг өдөрт 16 шахмал 4 тунгаар өдөрт 8 шахмалаар 4 тунгаар өдөрт 8 шахмалаар 4 тунгаар өдөрт 4 шахмалаар 4 тунгаар өдөрт 4 шахмалаар.

Салофалк (мөхлөг) 500 мг 1 гр өдөрт 8 уут 1-3 тунгаар өдөрт 4 уут 1-3 тунгаар өдөрт 4 уутаар 1-3 тунгаар өдөрт 2 уутаар 1-2 тунгаар.

Мезавант (Таб. MMX) 1.2 г 4 шахмал 1 р/хоног 2 шахмал 1 р/өдөр

*Эмнэлзүйн зөвлөмжийн дагуу хамгийн их тунгийн хувьд (4.0-4.8 г - UC-ийн ангижралыг өдөөх; 2.0-2.4 г - UC-ийн ангижралыг хадгалах).

5-АСА ЭМИЙН ТУНГИЙН ТУНГИЙН ӨӨРЧЛӨЛИЙН ГЭРЭМЖИЙН ХАРЬЦУУЛГА

Үр ашиг

Гурван судалгаагаар (1,871 өвчтөн) зургаан сарын хугацаанд эмнэлзүйн болон дурангийн ремиссияд үлдсэн өвчтөнүүдийн тоогоор засвар үйлчилгээний үр нөлөөг харуулсан. Мансууруулах бодисыг нэг удаа хүлээн авсан өвчтөнүүдийн 19% нь эмчилгээний дараа 6 сарын дотор өвчний дахилттай байсан бол эмийг стандарт байдлаар хүлээн авсан өвчтөнүүдийн 18% (OR 1.02, 95% CI 0.85-1.23) байдаг. Энэ харьцуулалт нь статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц ялгааг илрүүлээгүй (p = 0.76, 12 = 0%). Дэд бүлгүүдийг эмийн хэлбэрээр харьцуулахдаа нэг удаагийн хэрэглээ болон ердийн тунгийн хооронд үр дүнтэй байдлын ялгаа илрээгүй.

Найман судалгаагаар (3,127 өвчтөн) 12 сарын дараа эмнэлзүйн болон дурангийн эдгэрэлтийг хадгалах үр дүнг харуулсан. 12 сарын хугацаанд дахилтын түвшинд статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц ялгаа гараагүй байна. Өдөрт нэг удаа эм ууж буй өвчтөнүүдийн бүлэгт дахилттай өвчтөнүүдийн эзлэх хувь 29% байсан бол эмийг стандарт тунгийн горимоор хүлээн авсан өвчтөнүүдийн бүлэгт 31% ^ - 0.91, 95% CI 0.82-1 байна. 01). Энэхүү харьцуулалт нь статистикийн ач холбогдол бүхий ялгааг илрүүлээгүй (p = 0.26, 12 = 22%). Месалазиныг нэг ба олон тунгаар тайвшруулах үр нөлөө нь ялгаатай биш тул өвчтөний найдвар өндөр, эмчилгээний үр дүн сайжирч байгаа тул эмийг өдөрт нэг удаа хэрэглэхийг илүүд үзэх хэрэгтэй.

Аюулгүй байдал

Зургаан судалгаагаар (2,714 өвчтөн) дор хаяж нэг гаж нөлөөг мэдээлсэн өвчтөнүүдийн эзлэх хувийг мэдээлсэн.

Сөрөг үйл явдлын давтамжийн хувьд статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц ялгаа байгаагүй. Өдөрт нэг удаа тунгаар хэрэглэх бүлэг болон стандарт тунгаар хэрэглэх бүлгийн өвчтөнүүдийн ойролцоогоор 45% нь дор хаяж нэг гаж нөлөөг мэдээлсэн (OR 1.00, 95% CI 0.92-1.08). Энэ харьцуулалтаар статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц ялгаа гараагүй (p = 0.43; 12 = 0%). Долоон судалгаагаар (3,737 өвчтөн) гаж нөлөөний улмаас судалгаанаас татгалзсан өвчтөнүүдийн эзлэх хувийг мэдээлсэн. Мансууруулах бодисын өөр өөр тунгийн горим бүхий бүлгүүдийн ялгаа бүртгэгдээгүй.

Судалгаанд хамгийн түгээмэл тохиолддог гаж нөлөө нь: диспепси, хэвлийгээр өвдөх, гүйлгэх, толгой өвдөх, хамар залгиурын үрэвсэл, амьсгалын дээд замын үрэвсэл, ходоод гэдэсний үрэвсэл, шархлаат колит.

ЭМЧИЛГЭЭНИЙ НЭМЭЛТ

UC-тэй өвчтөнүүд өдөрт олон тооны эм хэрэглэх шаардлагатай болдог. Олон өвчтөнүүд олон тунгаар хэрэглэх стандарт горимыг (өдөрт хоёроос гурван удаа) дагаж мөрддөггүй бөгөөд энэ нь үр нөлөөг бууруулж, эдгэрч буй өвчтөнүүдэд дахилт үүсэх эрсдэлийг нэмэгдүүлж, урт хугацааны таамаглалыг улам дордуулдаг. Өвчтөнд эм уухыг өдөөдөг байнгын шинж тэмдэг илэрдэггүй тул эмчилгээг муу дагаж мөрддөг нь өвчнийг намдааж буй өвчтөнүүдэд онцгой тод илэрдэг. Шархлаат колит бүхий өвчтөнүүдийн эмчилгээг дагаж мөрдөхөд олон хүчин зүйл нөлөөлдөг: өвчний идэвхжил, үргэлжлэх хугацаа, эмчилгээний өртөг, сөрөг үр дагавраас айх айдас, хувь хүний ​​​​сэтгэлзүйн шинж чанар, өвчтөн эмчийн харилцаа. Хэдийгээр UC-тэй өвчтөнд эмийн эмчилгээг дагаж мөрдөхөд олон хүчин зүйл нөлөөлдөг боловч их хэмжээний эм, олон тунгийн дэглэмийг тодорхойлох гол хүчин зүйл гэж үздэг.

хангалтгүй дагаж мөрдөх хуваах хүчин зүйлүүд. Тиймээс АНУ-д IBD-тэй өвчтөнүүдийн дунд явуулсан онлайн судалгаанд шархлаат колит бүхий 1595 өвчтөнийг 5-ASA уусан нь өвчтөнүүдийн 65% (944) нь эмчилгээгээ дагаж мөрддөггүй гэдгээ хүлээн зөвшөөрсөн байна. Үүний зэрэгцээ тэдний 90% нь тунгийн горимыг дагаж мөрдөөгүйн гол шалтгаан нь эм уухаа "Би зүгээр л мартчихаж" гэж тэмдэглэжээ. Нэмж дурдахад шалтгааныг зааж өгсөн - өдөрт байнга хэрэглэх, олон тооны шахмал, шулуун гэдсээр хэрэглэх, хэрэглэхэд тохиромжгүй байдал. Судалгааны өгөгдлийг нэгтгэн дүгнэж хэлэхэд месалазиныг аман хэлбэрт оруулсан гэж дүгнэх хэрэгтэй.

Өдөрт нэг удаа, өвчтөнд илүү тохиромжтой. Түүнчлэн, ойролцоогоор өгөгдлийн дүн шинжилгээнд үндэслэн бодит амьдрал дээрх клиник практикийн томоохон нээлттэй судалгаанд

UC-тэй 2 мянган өвчтөнд өдөрт нэг удаа тунгаар хэрэглэдэг Мезавант (месалазин MMX) эм нь өдөрт хоёр ба түүнээс дээш удаа уусан эмтэй харьцуулахад хамгийн их нийцдэг болохыг баталсан.

Тиймээс өдөрт нэг удаа тунг агуулсан месалазиныг хэрэглэх нь эмчилгээний үр дүнг сайжруулж, үр дүнг сайжруулдаг (Хүснэгт).

ДҮГНЭЛТ

5-ASA эмүүд гарч ирснээр UC-ийн эмчилгээнд хандах хандлагыг эрс өөрчилсөн. Энэ анги 45 жил

Энэ өвчнийг өдөөх, арилгахад туслах үндсэн эмчилгээ хэвээр байна. Месалазин нь UC-ийн хөнгөн ба дунд зэргийн хэлбэрийн эмчилгээнд өндөр үр дүнтэй бөгөөд аюулгүй байдлын сайн үзүүлэлт юм.

Хагалгаагүй өвчтөнүүд эдгэрсний дараа 5-ASA-тай байнгын засвар үйлчилгээ (дахилтын эсрэг) эмчилгээг үргэлжлүүлэх шаардлагатай байдаг.

өвчтөнд удаан хугацаагаар барих эмчилгээг сонгох.

Бүдүүн гэдэсний алслагдсан хэсгүүдэд 5-ASA-ийн концентрацийг нэмэгдүүлж, тунгийн дэглэмийг өдөрт нэг удаа багасгах боломжийг олгодог месалазины шинэ хэлбэрүүд гарч ирсэн нь өвчтөний эмчилгээг дагаж мөрдөх чадварыг нэмэгдүүлэхэд хүргэсэн. , нь UC-тэй өвчтөнд удаан хугацааны нөхөн сэргээх прогноз юм. е

Уран зохиол

1. Сварц Н.СаЛазопирин, шинэ сульфаниламидын бэлдмэл. A. Ревматик полиартритийн эмчилгээний үр дүн. B. Шархлаат колитийн эмчилгээний үр дүн. C. СульфаниЛамидын бэлдмэлийн эмчилгээний хордлогын илрэл. Акта Мед. Сканд, 2009 оны 4-р сар, 110(6): 577-598.

2. Peppercorn MA болон Goldman P. Салици-ЛазосуЛфапиридины солилцоонд гэдэсний бактерийн үүрэг. Ж.Фармакол. Exp. Ther., 1972 Jun, 181(3): 555-62.

3. Azad Khan AK, Piris J, and TrueLove SC. SuLphasaLazine-ийн идэвхтэй эмчилгээний хэсгийг тодорхойлох туршилт. Lancet (Лондон, Англи), 1977 оны 10-р сарын 2 (8044): 892-5.

4. KLotz U, Maier K, Fischer C, and HeinkeL K. Шархлаат колит ба Кроны өвчинтэй өвчтөнүүдэд сульфасалазин ба түүний метаболитуудын эмчилгээний үр нөлөө. N. Engl. J. Med., 1980 Dec, 303(26): 149 502,

5. van Hees PA, Bakker JH, van Tongeren JH. Сулфапиридин, 5-аминозалицилийн хүчил, плацебогийн идиопатик проктиттэй өвчтөнд үзүүлэх нөлөө: суЛфасаЛазины идэвхтэй эмчилгээний хэсгийг тодорхойлох судалгаа. Гут, 1980 оны 7-р сар, 21(7): 632-5.

6. Schroder H болон CampbeLL DES. Хүний биед салициЛазосуЛфапи-ридины шингээлт, бодисын солилцоо, ялгаралт. Клин. Фармакол. Ther., 1972 JuL, 13(4): 539-551.

7. Haagen O NieLsen болон Bondesen S. Хүний биед дусаах 5-аминоза LicyLic хүчлийн кинетик. Br.J. Клин. Фармакол, 1983 оны 12-р сар, 16(6): 738-40.

8. Myers B, Evans DN, Rhodes J, Evans BK, Hughes BR, Lee MG, Richens A, and Richards D. Эрүүл сайн дурын ажилтнуудад 5-аминосалицилийн хүчлийн метаболизм ба шээсээр ялгардаг. ходоод гэдэсний замд. Гут, 1987 оны 2-р сар, 28(2): 196-200.

9. TrueLove SC болон Witts LI. Шархлаат колит дахь кортизон; эмчилгээний туршилтын эцсийн тайлан. Br. Мед. Ж, 1955 оны 10-р сарын 2(4947): 1041-8.

10. TrueLove SC болон Witts LJ. Шархлаат колит дахь кортизон ба корти-котрофин. Br. Мед. Ж., 1959, 1(5119): 387-394.

11. Misiewica JJ, Lennard-Jones JE, ConneLL AM. Шархлаат колитийн арчилгааны эмчилгээнд suLfasaLazine-ийн хяналттай туршилт. Лансет, 1965, 1: 185-8.

12. SutherLand L, May G, and Shaffer E. SuLfasaLazine-г дахин үзсэн: шархлаат колитийн эмчилгээнд 5-аминоза Лицилийн хүчлийн мета-анализ. Анн Интерн Мед 1993, 118, 540-9.

13. NieLsen OH. SuLfasaLazine intoLerance. Гэдэсний архаг үрэвсэлт өвчтэй өвчтөнүүдэд suLfasaLazine-ийн эмчилгээг зогсоох болсон шалтгааны эргэн тойронд хийсэн судалгаа. Сканнердах. J Gastroenterol 1982 4-р сарын 17 (3): 389-93.

14. D"lnca R. Шархлаат колитийн янз бүрийн эмийн найрлагаас үүссэн бүдүүн гэдэсний салст бүрхүүлийн 5-ASA концентраци. World J. Gastroenterol.. 2013, 19(34): 5665.

15. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA, Sircus W. SaLicyLa-zosuLfapyridine эмчилгээний үеийн сөрөг хариу урвал ба эмийн бодисын солилцоо ба ацетилаторын фенотиптэй холбоотой. Н.Англ. J Med 1973 оны есдүгээр сарын 289 (10): 491-495.

16. SutherLand LR болон MacDonaLd JK. Шархлаат колитийг арилгахад зориулагдсан OraL 5-aminosaLi-cylic acid. Системчилсэн тоймуудын Кокрейн мэдээллийн санд. Эд. Чичестер, Их Британи: John WiLey & Sons, Ltd, 2006.

17. Sutherland LR, Roth DE, and Beck PL. SuLfasaLazine-ийн өөр хувилбарууд: Шархлаат колитийн эмчилгээнд 5-ASA-ийн мета-анализ. Үрэвсэл. Bowel Dis, 1997, 3(2): 65-78.

18. Feagan BG болон MacDonald JK. Амны хөндийн 5-аминосалицилийн хүчил нь шархлаат колитын эдгэрэлтийг хадгалахад зориулагдсан. Системчилсэн тоймуудын Кокрейн мэдээллийн санд. Эд. Чичестер, Их Британи: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.

19. Hardy JG, Healey JNC, Reynolds JR. Гэдэсний үрэвсэлт өвчтэй өвчтөнүүдэд гэдэс дотрыг бүрхсэн 5-аминосалицилийн хүчлийн шахмалыг үнэлэх. Aliment Pharmacol. Ther, 2007 оны 3-р сар, 1(4): 273-280.

20. Dew MJ, Harries AD, Evans N, Evans BK, and Rhodes J. Maintenance of remission in the remission of 5-amino salicylic acid-ийг амаар өндөр тунгаар хэрэглэх шархлаат колит. Br. Мед. Ж.(Клин Рес. Эд), 1983, 287(6384): 23-4.

21. Князев О.В., Беляков Н.И., Каграманова А.В., Фадеева Н.А. Дунд зэргийн шархлаат колитыг месалазин MMX-ээр эмчлэх үр дүнтэй байдал. Эмчилгээ, 2017, 1(11).

22. Rasmussen SN, Bondesen S, Hvidberg EF, Hansen SH, Binder V, Halskov S, and Flachs H. Удаан ялгардаг бэлдмэл дэх 5-амин-салицилийн хүчил: хүний ​​биед био-хүртээмж, плазмын түвшин, ялгаралт. Гастроэнтерологи, 1982 оны 11-р сар, 83(5): 1062-70.

23. Мансууруулах бодис Pentasa мөхлөгт эм хэрэглэх эдгээр заавар, аман удирдлага нь удаан хугацааны үйлдэл: http://grls.rosminzdrav.ru.

24. Эмийн Pentasa шахмал эм, уртасгасан үйлдэл нь эмнэлгийн хэрэглээнд зориулсан эдгээр заавар: http://grls.rosminzdrav.ru.

25. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, Kucharzik T, Molnár T, Raine T, Sebastian S, de Sousa HT, Dignass A, Carbonnel F, болон Европын Крон ба Колитийн Гурав дахь байгууллага Шархлаат колитын оношлогоо, менежментийн талаархи нотолгоонд суурилсан зөвшилцөл. 2-р хэсэг: Одоогийн менежмент. J. Crohns. Colitis, 2017 оны 7-р сар, 11(7): 769-784.

26. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, Schreiber S, Lees K, Barrett K, and Joseph R. Шархлаат колитын эдгэрэлтийг хадгалах зорилгоор өдөрт нэг эсвэл хоёр удаа MMX месалазиныг санамсаргүй байдлаар хийсэн туршилт. Гут, 2008, 57(7): 893-902.

27. Maier K, Frühmorgen P, Bode JC, Heller T, von Gaisberg U, Klotz U. Амны хөндийн 5-аминосалицилийн хүчилтэй гэдэсний архаг үрэвсэлт өвчний цочмог эмчилгээг амжилттай хийсэн. Dtsch. Мед. Воченшр, 1985 оны 3-р сар, 110(10): 363-8.

28. Brunner M, Assandri R, Kletter K, Tschurlovits M, Corrado ME, Villa R, Eichler HG, and Muller M. Ходоод гэдэсний зам ба 5-ASA-г шинэ мезалазиныг сунгасан бэлдмэлээс гаргаж авсан. Хоол тэжээл. Фармакол. Ther., 2003 2-р сар, 17(3): 395-402.

29. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. болон бусад.Оросын хоол боловсруулах эрхтний нийгэмлэг, ОХУ-ын колопроктологичдын нийгэмлэгийн шархлаат колитыг оношлох, эмчлэх эмнэлзүйн зөвлөмжүүд. Колопроктологи, 2017, 1(59).

30. Мезавант эм, удаан хугацааны үйлчилгээтэй шахмал, гэдэсний бүрээстэй эмийг эмнэлгийн зориулалтаар ашиглах эдгээр заавар: http://grls.rosminzdrav.ru.

31. Kruis W, Kiudelis G, Racz I, Gorelov IA, Pokrotnieks J, Horynski M, Batovsky M, Kykal J, Boehm S, Greinwald R, and Mueller R. Идэвхтэй шархлаат колитийн үед өдөрт нэг удаа месалазин мөхлөгийг өдөрт гурван удаа хэрэглэхэд: a давхар сохор, давхар дамми, санамсаргүй байдлаар, бусдаас дутуугүй туршилт. Гут, 2009, 58(2): 233-240.

32. Flouri B, Hagge H, Tucat G, Maetz D, Hbuterne X, Kuyvenhoven JP, Tan TG, Pierik MJ, Masclee, O Dewit AAM, Probert CS, Aoucheta D. Санамсаргүй эмнэлзүйн туршилт: Нэг удаа-vs. Идэвхтэй шархлаат колитийн үед өдөрт 2 удаа сунгах месалазин. Хоол тэжээл. Фармакол. Ther., 2013, 37(8): 767-775.

33. Kane S, Huo D, and Magnantl K. Шархлаат колитыг эмчлэхэд ашигладаг месаламиныг өдөрт нэг удаа хэрэглэхтэй харьцуулахад туршилтын ТЭЗҮ. Клин. Гастроэнтерол. Гепатол, 2003 оны 5-р сарын 1(3): 170-3.

34. Sandborn WJ, Korzenik J, Lashner B, Leighton JA, Mahadevan U, Marion JF, Safdi M, Sninsky CA, Patel RM, Friedenberg KA, Dunnmon P, Ramsey D, and Kane S. Өдөрт нэг удаа удаашрах тунг хэрэглэх Амны хөндийн месаламин (400 мг шахмал) нь шархлаат колитыг арилгахад өдөрт 2 удаа хэрэглэхтэй адил үр дүнтэй байдаг. Гастроэнтерологи, 2010 оны 4-р сар, 138(4): 1286-96, 1296-3.

35. D"Haens G, Sandborn WJ, Barrett K, Hodgson I, and Streck P. Өдөрт нэг удаа MMX(®) месаламин шархлаат колитыг арилгах дурангийн эмчилгээ. Am. J. Gastroenterol, 2012 оны 7-р сар, 107(7) : 1064-77.

36. Kane S, Holderman W, Jacques P, and Miodek T. Тайвширсан шархлаат колитыг удаан хугацаанд хадгалахын тулд рН-аас хамааралтай месаламиныг ердийн тунгаар өдөрт нэг удаа хэрэглэхтэй харьцуулахад: Санамсаргүй байдлаар хийсэн туршилтын урьдчилсан үр дүн. Өвчтөний сонголт. Тууштай байдал. 2008 оны хоёрдугаар сар, 2: 253-8.

37. Bokemeyer B, Hommes D, Gill I, Broberg P, and Dignass A. Mesalazine зүүн талын шархлаат колит: PODIUM-ийн туршилтаас авсан үр дүнтэй байдлын шинжилгээ, ремиссия болон салстын эдгэрэлтийг хадгалах. Ж.Кронс. Колит, 2012 оны 5-р сар, 6(4): 476-82.

38. Prantera C, Kohn A, Campieri M, Caprilli R, Cottone M, Pallone F, Savarino V, Sturniolo GC, Vecchi M, Ardia A, and Bellinvia S. Клиникийн туршилт: 5-ASA-тай шархлаат колитыг эмчлэх эмчилгээ: a 1 MMX®-ийг Asacol®-тай харьцуулсан жилийн санамсаргүй, олон төвт судалгаа. Хоол тэжээл. Фармакол. Тэр, 2009 оны 11-р сар, 30(9): 908-918.

39. Hawthorne AB, Stenson R, Gillespie D, Swarbrick ET, Dhar A, Kapur KC, Hood K, Probert CSJ. Шархлаат колитын эдгэрэлтийг хадгалах зорилгоор өдөрт 1 удаа 800 мг-аар өдөрт 3 удаа 2.4 г Asacol-ийг харьцуулсан нэг жилийн судлаач, хараагүй, санамсаргүй, олон төвтэй туршилт. Үрэвсэл. Bowel Dis, 2012 оны 10-р сарын 18(10): 1885-93.

40. Kruis W, Jonaitis L, Pokrotnieks J, Mikhailova TL, Horynski M, Batovsky M, Lozynsky YS, Zakharash Y Racz I, Kull K, Vcev A, Faszczyk M, Dilger K, Greinwald R, and Mueller R. Санамсаргүй эмнэлзүйн туршилт : шархлаат колитын эдгэрэлтийг хадгалахын тулд давхар ялгаруулдаг месалазинийн гурван гарыг харьцуулсан тунг тодорхойлох судалгаа. Хоол тэжээл. Фармакол. Ther., 2011 2-р сар, 33(3): 313-322.

41. Ватанабе М, Ханай Х, Нишино Х, Ёкояма Т, Терада Т, Сузуки Ю. Тайвширсан шархлаат колитийн ремиссияд зориулсан OD ба TID аман месалазиныг харьцуулах нь: давхар сохор, давхар дамми, санамсаргүй олон төвт судалгаа. Үрэвсэл. Bowel Dis, 2013 оны 7-р сар, 19(8): 1681-90.

42. Кейн СВ, Коэн РД, Айкенс Ж.Э, Ханауэр С.Б. Тайвширсан шархлаат колитын үед засвар үйлчилгээ хийх месаламиныг дагаж мөрдөхгүй байх нь түгээмэл байдаг. Ам. J Gastroenterol 2001 10-р сарын 96(10): 2929-33.

43. Ediger JP, Walker JR, Graff L, Lix L, Clara I, Rawsthorne P, Rogala L, Miller N, McPhail C, Deering K, and Bernstein CN. Гэдэсний үрэвсэлт өвчний үед эм хэрэглэхийг урьдчилан таамаглагчид. Ам. J Gastroenterol 2007 Jul 102(7): 1417-26.

44. Loftus EV. Шархлаат колитын практик хэтийн төлөв: өвчтөнд аминосалицилатын эмчилгээний хэрэгцээ. Inflamm. Bowel Dis, 2006 Dec, 12(12): 1107-13.

45. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодикова О.М. Бага зэргийн болон дунд зэргийн шархлаат колитыг эмчлэх. Фарматека. 2, 2013.

46. ​​Lachaine J. et al. Канадын шархлаат колиттэй өвчтөнүүдийн эмчилгээнд эмийн тууштай байдал, тууштай байдал: RAMO мэдээллийн сантай хийсэн дүн шинжилгээ. BMC Gastroenterology 2013. 13.

Эмийн эмчилгээ

Шархлаат колитийн үед аминосалицилатыг хэрэглэх газар, зорилго

Дүгнэлт

Шархлаат колитийн үед 5-аминосалицилийн хүчил (5-ASA) эмийг хэрэглэх янз бүрийн талуудыг авч үздэг. Энэ бүлгийн үйл ажиллагааны механизм, энэ өвчний үрэвслийн каскад хэрэглэх цэгүүдийг нарийвчлан шинжилдэг. Төрөл бүрийн 5-ASA бэлдмэлүүдийн ерөнхий шинж чанар, түүнчлэн эмнэлзүйн янз бүрийн нөхцөлд хэрэглэхийг зөвлөдөг фармакодинамик шинж чанаруудыг өгсөн болно. Хэрэглэх заалтуудыг жагсаасан бөгөөд энэ нь шархлаат колитыг хурцатгах, арилгах үед эмчилгээний горим, хэрэглэх хугацааг зааж өгсөн болно. 5-ASA-ийн янз бүрийн тунгийн хэлбэрийг ашиглан өвчний дистал хэлбэрийн эмчилгээг нарийвчлан авч үзсэн болно. Өвчний дахилт эсвэл бүдүүн гэдэсний хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх зорилгоос хамааран эмчилгээний эмчилгээний үргэлжлэх хугацааг онцлон тэмдэглэдэг. Аминосалицилатуудын хорт хавдрын эсрэг үр нөлөөний механизм, тэдгээрийг шархлаат колитийн хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх арга хэрэгсэл болгон ашиглах нь зүйтэй гэдгийг хяналттай судалгаанд үндэслэн тайлбарласан болно.

Түлхүүр үг: 5-ASA, сульфасалазин, месалазин, шархлаат колит, бүдүүн гэдэсний хорт хавдар

1946 оноос хойш 5-аминосалицилийн хүчил (5-ASA) бэлдмэлүүд нь шархлаат колит (UC) эмчилгээний бодисын арсенал дээр бат бөх байршжээ. Аминосалицилатууд (сульфасалазин ба месалазин) нь өвчний хөнгөн ба дунд зэргийн хэлбэрийн анхны эм болгон ашигладаг бөгөөд довтолгоог зогсоож, ангижрахад хүргэдэг.

Аминосалицилатуудын үйл ажиллагааны механизм

5-ASA-ийн үйл ажиллагааны механизм нь эсийн хоорондын харилцан үйлчлэлийг хэрэгжүүлэхэд оролцдог үрэвслийн медиаторуудыг (арахидоны хүчлийн дериватив ба үрэвслийн эсрэг цитокинууд) дарангуйлдагтай холбоотой юм. Салицилийн хүчлийн деривативууд (аспирин, стероид бус үрэвслийн эсрэг эмүүд [NSAIDs]) -аас ялгаатай нь арахидоны хүчлийн циклооксигеназын замыг хааж, простагландины нийлэгжилтийг сонгон дарангуйлдаг бөгөөд аминосалицилатууд нь арахидоны хүчлийн метаболизмд олон талт нөлөө үзүүлдэг. . Тиймээс 5-ASA ба сульфасалазиныг өндөр тунгаар хэрэглэх нь простагландины нийлэгжилтийг дарангуйлдаг бол бага тунгаар хэрэглэх нь түүнийг идэвхжүүлдэг. IBD дахь простагландинууд нь пепсины шархлааны үед ходоодны салст бүрхэвчийг хамгаалах үүрэг гүйцэтгэдэг тул энэ нь үндсэн чухал цэг юм. Тэдний дутагдал нь салст бүрхэвчийн хамгаалалтын функцийг бууруулдаг. Arachidonic cascade-д 5-ASA-ийн хэрэглээний гол цэг нь 5-липоксигеназа фермент бөгөөд өөх тосны хүчил ба лейкотриений эйкозаноидын хэт исэл ба гидропероксид үүсдэг. Сүүлийнх нь үндсэндээ лейкотриен В4 нь үрэвслийн хөгжилд гол үүрэг гүйцэтгэдэг (Зураг 1). 5-ASA нь макрофаг гаралтай үрэвслийн эсрэг цитокинуудын синтезийг дарангуйлдаг: интерлейкин (IL) - IL-1, IL-6, IL-8, IL-18 ба хавдрын үхжилийн хүчин зүйл (TNF-α), эсрэгбие үүсэх. В лимфоцитоор, хүчилтөрөгчийн чөлөөт радикалуудыг саармагжуулдаг (Зураг 2). Үүнээс гадна 5-ASA нь үрэвслийн эсрэг цитокинуудын нийлэгжилтийг хариуцдаг NFkb цөмийн хүчин зүйлийг дарах чадвартай болохыг харуулсан.

5-ASA бэлдмэлийн шинж чанар

сульфасалазин, 1946 онд нийлэгжүүлсэн энэ нь сульфаниламид (сульфапиридин) -тэй азотын холбоогоор холбогдсон 5-ASA юм. Сульфапиридин нь молекулын идэвхгүй хэсэг бөгөөд эмийг jejunum-д шингээхээс сэргийлдэг бөгөөд үнэндээ бүдүүн гэдэс рүү 5-ASA-ийн тээвэрлэгч болдог. 5-ASA ба сульфапиридины хоорондох холбоо нь нянгийн ферментийн (азоредуктаза) нөлөөн дор бүдүүн гэдэс ба бүдүүн гэдсэнд хуваагддаг бөгөөд ялгарсан 5-ASA нь бүдүүн гэдэсний салст бүрхэвч (COTC) дахь зуучлагчдын нийлэгжилтийг хааж үрэвслийн эсрэг үйлчилгээ үзүүлдэг. Чөлөөт 5-ASA нь бүдүүн гэдэснээс ердөө 20-30% шингэдэг тул түүний системийн нөлөө маш бага байдаг. Мансууруулах бодисын гол хэсэг нь гэдэсний хөндийгөөр, гэдэсний хучуур эдэд хэсэгчлэн ацетилжуулсан хэлбэрээр үлддэг. Тиймээс сульфасалазинаас ялгарсан 5-ASA нь ихэвчлэн орон нутгийн нөлөөтэй байдаг. Сульфасалазины эмчилгээний тунг эмнэлзүйн болон дурангийн ангижралд хүрэх хүртэл (4-8 долоо хоногийн дотор) тогтоодог бөгөөд үүний дараа UC-ийн дайралт намдсанаас хойш дунджаар 1.5 жилийн турш дахилтаас сэргийлэхийн тулд эмчилгээний тунг авахыг зөвлөж байна. Гэсэн хэдий ч дахилтын эсрэг эмчилгээний үргэлжлэх хугацаа нь өвчний хувь хүний ​​шинж чанар, дахилтын давтамж зэргээс хамаарч өөр өөр байж болно (6 сараас 2 жил хүртэл).

Хэдийгээр 50 гаруй жилийн түүхтэй ч сульфасалазин эмнэлзүйн ач холбогдлоо алдаагүй байгаа ч тунг нэмэгдүүлэх, хэрэглэх хугацааг хязгаарлах томоохон сул талуудтай. Сульфасалазин нь хортой бөгөөд өргөн хүрээний гаж нөлөө үзүүлдэг бөгөөд үүнд: агранулоцитоз бүхий лейкопени, арьсны хордлого-харшлын шинж тэмдэг, бөөрний үйл ажиллагааны алдагдал, нойр булчирхайн үрэвсэл, эрэгтэйчүүдэд үргүйдэл гэх мэт. Эдгээр урвал нь өвчтөнүүдийн 15-20% -д тохиолддог. Сульфапиридин нь бүдүүн гэдэснээс бараг бүрэн шингэж, элгэнд метаболизмд ордог тул гаж нөлөө үүсэх нь эмийн сульфонамидын хэсэгтэй холбоотой байдаг.

Месалазин. Молекулд сульфопиридин агуулаагүй 5-ASA бэлдмэл (месалазин, олсалазин, бальсалазид) үүсгэснээр хоруу чанарын асуудлыг шийдсэн. Эдгээр эмүүд нь үр дүнтэй байдлын хувьд сульфасалазинаас доогуур биш, магадгүй түүнээс ч илүү байж болох ч гаж нөлөөгүй байдаг. Гадаадад болон Орос улсад хамгийн өргөн тархсан месалазин (месаламин). Төрөл бүрийн улс оронд үйлдвэрлэсэн таблет месалазин бэлдмэлүүд нь үйлдэл, үр дүнтэй төстэй бөгөөд хамгаалалтын бүрхүүлд 5-ASA байдаг. Эдгээр нь гэдэсний бүрхүүлийн шинж чанар (eudragit, нийлэг эсвэл этилцеллюлоз) ба үүний дагуу гэдэс дотор 5-ASA ялгарах байршил, хурдаар ялгаатай байдаг. 5-ASA-ийн хөндийн доторх концентраци ба эмнэлзүйн үр нөлөөний хооронд тодорхой хамаарал байдаг тул 5-ASA эмийг томилохдоо гэмтлийн байршлыг харгалзан үзэх шаардлагатай. Ихэнх месалазин бэлдмэлийн (салофалк, азакол, самесил клаверсал, мезакол гэх мэт) гэдэсний эудрагит бүрхүүлийг уусгах, 5-ASA ялгаруулах нь гэдэсний хөндий дэх рН-ээс хамаардаг бөгөөд тодорхой утгад (рН >) устдаг. 6-7) 5-ASA-ийн эмчилгээний хамгийн их концентрацид хүрдэг төгсгөлийн шулуун гэдсээр ба бүдүүн гэдсэнд. Үүнээс үзэхэд месалазин нь Crohn-ийн өвчний UC болон төгсгөлийн илбэний үрэвслийн эмчилгээнд оновчтой байдаг. Урт хугацааны судалгаагаар эмгэг процессыг тодорхой нутагшуулахад түүний өндөр үр дүнтэй болохыг харуулж байна. Орос улсад месалазиныг хэрэглэх олон жилийн туршлагыг эмтэй ажиллахад үндэслэн олж авсан Салофалк , энэ нь IBD-ийн дахилтыг эмчлэх, урьдчилан сэргийлэхэд ашиглагддаг бөгөөд эмийг үл тэвчихтэй холбоотой хамгийн бага гаж нөлөө үзүүлдэг.

Аминосалицилатыг хэрэглэх заалт

UC-ийн эмчилгээний зорилго нь үрэвслийн идэвхжлийг дарангуйлах, ангижрахыг өдөөх, эдгэрэлтийг хадгалах, хүндрэлээс урьдчилан сэргийлэх, өвчтөний амьдралын чанарыг сайжруулах явдал юм. UC-д 5-ASA-ийг хэрэглэх нь эдгээр зорилгод бүрэн нийцдэг боловч энэ нь зөвхөн өвчний хөнгөн, дунд зэргийн хэлбэрт хамаарна. Хүнд тохиолдолд эдгээр эмүүд үр дүнгүй байдаг.

Цочмог үе шатанд өргөн тархсан гэмтэл бүхий шархлаат колит

Аминосалицилатыг UC халдлагын үед амаар хэрэглэх үндсэн бодис болгон ашигладаг. Амаар уухад 5-ASA-ийн хамгийн их концентраци нь голчлон бүдүүн гэдэс, бүдүүн гэдэс, өгсөж буй хэсэгт, бага хэмжээгээр бүдүүн гэдэсний хөндлөн хэсэгт хүрдэг. Бүдүүн гэдэсний зүүн хагаст 5-ASA-ийн концентраци мэдэгдэхүйц бага, сигмоид ба шулуун гэдсээр хамгийн бага байдаг; энд эм бараг байдаггүй. Тиймээс аминосалицилатыг амаар хэрэглэх нь өргөн тархсан UC (нийт, нийт, бага хэмжээгээр зүүн тал) -д үр дүнтэй байдаг. Хөнгөн хэлбэрийн UC-ийн хувьд ихэвчлэн 5-ASA эмийг зааж өгөхөд хангалттай байдаг - сульфасалазиныг өдөрт 3-4 г тунгаар эсвэл месалазиныг өдөрт 3 г тунгаар хэрэглэх. Дүрмээр бол 5-ASA-д тэсвэртэй ховор тохиолдлыг эс тооцвол дааврын эм хэрэглэх шаардлагагүй. Дунд зэргийн UC-ийн хувьд сульфасалазин 4-6 г / хоног эсвэл месалазин 4-4.8 г / хоног хэрэглэнэ. Хэрэв үр нөлөө байхгүй бол кортикостероидыг 2-3 долоо хоногийн дараа тогтооно.

Ремиссия дахь шархлаат колит

UC-д дахилтын эсрэг удаан хугацааны эмчилгээ нь эсрэг заалт байхгүй тохиолдолд заавал дагаж мөрдөх дүрэм юм. Ихэнх тохиолдолд засвар үйлчилгээ хийхээс татгалзах нь хурдан хурцадмал байдалд хүргэдэг. Аминосалицилатыг өдөөж, ангижрах тохиолдолд эдгээр эмүүд нь мэдээжийн хэрэг арчилгааны эмчилгээний гол хэрэгсэл юм. UC-ийн нийтлэг хэлбэрийн хувьд урт хугацааны эмчилгээний сонголт бол месалазин юм. Сульфасалазин нь өндөр хоруу чанартай тул удаан хугацаагаар хэрэглэхийг зөвлөдөггүй. UC-ийн дахилтаас урьдчилан сэргийлэхийн тулд довтолгоо намдаж, эдгэрсний дараа 1.5-2 жилийн турш удаан хугацаагаар эмчилгээ хийх шаардлагатай. Месалазины тун нь өдөрт 1.5 г, сульфасалазин өдөрт 2 г байна.

5-ASA эм нь стероид хамааралтай эсвэл стероид тэсвэртэй өвчний үед UC-ийн засвар үйлчилгээ хийхэд үр дүнтэй байдаггүй. Эдгээр тохиолдолд азатиоприныг хэрэглэдэг.

Дистал шархлаат колит

UC-ийн алслагдсан хэлбэр (проктит, проктосигмоидит), зарим тохиолдолд зүүн талын колитийн хувьд орон нутгийн эмчилгээг зөвлөж байна. Энэ зорилгоор бургуй, хөөс, гель, лаа хэлбэрээр mesalazine-ийн тунгийн хэлбэрүүд байдаг.

5-ASA-ийн шулуун гэдэсний хэлбэрүүд нь эмнэлзүйн болон дурангийн аль алинд нь хүрэхийн тулд эхний эгнээний эм (стероидуудаас давуу эрхтэй) гэж үздэг. Proctosigmoiditis-ийн эмчилгээнд месалазин (салофалк) бүхий бургуйг өдөрт 2 ба 4 г-аар үйл ажиллагааны зэргээс хамаарч хэрэглэнэ. Зарим судалгаагаар 1, 2 эсвэл 4 г месалазиныг шулуун гэдсээр хэрэглэх нь ижил үр дүнтэй болохыг харуулж байгаа боловч дэлхийн ихэнх гастроэнтерологичдын эмнэлзүйн туршлагаас харахад идэвхтэй үрэвсэлт үйл явцын үед шулуун гэдсээр хэрэглэх эмийн хоногийн тун нь ижил байдаг. Өдөрт 3-4 г амаар хэрэглэх. Энэ тун нь өвчний явц таатай байвал хурдан ангижрах боломжийг олгодог боловч шаардлагатай бол тунг бууруулахгүйгээр 30 долоо хоног хүртэл хэрэглэнэ. Шархлаат проктитийг эмчлэхийн тулд месалазиныг лаа хэлбэрээр тогтооно. Өдөр тутмын тун нь өдөрт нэг удаа эсвэл 2 тунгаар 1-2 г байна. Хүүхдэд бага тунгаар өдөрт 2-3 удаа 250 мг-аар лаа хэрэглэдэг.

Аминосалицилаттай дистал UC-ийн эмчилгээний тун, хуваарь, үргэлжлэх хугацаа нь өвчний нийтлэг хэлбэрүүдийнхтэй төстэй байдаг. Өвчтөнүүд удаан хугацааны туршид орон нутгийн идэвхтэй эмээр дахилтын эсрэг эмчилгээг заавал хийх шаардлагатай болдог. Арчилгааны тун нь өдөрт 1 г месалазиныг шулуун гэдсээр, өдөр бүр, эсвэл долоо хоногт 2-оос доошгүй удаа хэрэглэж болно. Эдийн засгийн дүн шинжилгээ нь орон нутгийн захиргааны зориулалттай месалазин эмийн өндөр өртөгтэй байсан ч урт хугацааны эмчилгээ нь өвчтөнд илүү ашигтай бөгөөд жилийн эмчилгээний нийт зардал бага байдаг тул урт хугацааны эмчилгээний тунг зарцуулах нь эмчилгээний зардалаас бага байдаг. дахилтыг эмчлэх өндөр тунгаар эм.

Амны болон шулуун гэдэсний аминосалицилатыг хослуулан эмчлэх нь зүйтэй эсэх асуудал маргаантай байна. Шархлаат проктитийн хувьд ийм хослолын үр нөлөө нь эргэлзээтэй байдаг; проктосигмоидитийн хувьд энэ нь нотлогдоогүй боловч зүүн талын колитийн хувьд оновчтой байж болно.

Саяхан бүтээгдсэн шулуун гэдэсний шинэ хэлбэрүүд нь дистал эсвэл зүүн талын гэмтэл бүхий идэвхтэй UC-ийг эмчлэхэд зориулагдсан хөөс хэлбэрийн эмүүд нь ижил бургуйтай харьцуулахад жигд шүрших, салст бүрхэвчтэй удаан харьцдаг тул илүү тод нөлөө үзүүлж, тэсвэрлэх чадвартай байдаг. лаа, ялангуяа идэвхтэй үрэвслийн улмаас шулуун гэдсээр хамгийн бага хэмжээний шингэнийг хадгалах чадваргүй өвчтөнүүдэд. Хэрэв 2-4 долоо хоногийн дотор аминосалицилатын эмчилгээнд хариу өгөхгүй бол дааврын эм (budesonide, hydrocortisone гэх мэт) -ийг орон нутгийн удирдлагад шилжүүлэхийг зөвлөж байна. Цаашид амжилтгүй болсон тохиолдолд 5-ASA эсвэл стероидуудтай орон нутгийн эмчилгээг амны хөндийн месалазин эсвэл сульфасалазинтай хослуулж болно.

Ихэвчлэн орон нутгийн эмчилгээний эмнэлзүйн үр нөлөө хурдан үүсдэг боловч зарим тохиолдолд UC-ийн алслагдсан хэлбэрүүд нь илүү тогтвортой бөгөөд эмчилгээнд тэсвэртэй байдаг. Олон улсын семинарт (1991) боловсруулсан заалтуудын дагуу аминосалицилат ба кортикостероидуудыг шулуун гэдсээр эсвэл орон нутгийн эмчилгээ ба амны хөндийн месалазиныг хослуулан хэрэглэснээр 6-8 долоо хоногийн дотор арилахгүй бол дистал UC нь эмчилгээнд тэсвэртэй гэж тооцогддог.

Хэрэв эсэргүүцэл тогтоогдсон бөгөөд орон нутгийн эмчилгээний үр дүн гарахгүй бол тэд преднизолоныг дунд тунгаар - өдөрт нэг удаа помг тунгаар системчилсэн байдлаар сайжруулж, дараа нь 5-ASA эмийг шулуун гэдсээр хэрэглэхэд дахин шилжих хэрэгтэй (Хүснэгт 1). Эдгээр зөвлөмжүүд нь зөвхөн эмпирик бөгөөд хяналттай судалгаагаар батлагдаагүй болно.

Шархлаат колит, бүдүүн гэдэсний хорт хавдар

UC нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдар (CC) үүсэх эрсдэлтэй холбоотой гэдгийг сайн мэддэг. Энэ эрсдэл нь UC-тэй өвчтөнүүдэд нийт хүн амынхаас 7-8 дахин их байдаг гэж үздэг. 194 судалгааны үр дүнд үндэслэн хийсэн мета-анализ нь UC-тэй өвчтөнүүдийн дунд хорт хавдрын өвчлөл жилд 3-6/1000 хооронд хэлбэлздэг болохыг харуулж байна. ОХУ-д UC-д RTC-ийн тохиолдол янз бүрийн зохиогчдын үзэж байгаагаар 1.6-6.1% байна. Үүнтэй холбогдуулан энэ ангиллын өвчтөнүүдэд RTC-ээс урьдчилан сэргийлэх асуудал яаралтай байна. Олон тооны судалгаагаар UC-ийн эмчилгээнд үндсэн эм болгон ашигладаг аминосалицилатууд нь хорт хавдрын эсрэг нөлөөтэй байдаг. Аспирин болон NSAID-ийн хувьд хавдрын өсөлтийг дарангуйлах боломжийг аль хэдийн хэлэлцсэн. Салицилат ба аминосалицилатуудын бүтэц, үйл ажиллагааны механизмын ижил төстэй байдал нь хорт хавдрын эсрэг нөлөө үзүүлэх боломжийг бидэнд олгосон. Энэ нь 5-ASA эмийг тогтмол хэрэглэдэг UC-тэй өвчтөнүүдийн 3% -д нь RTC илэрсэн бол эдгээр эмийг хэрэглэдэггүй өвчтөнүүдийн 31% -д хорт хавдар илэрсэн нь ретроспектив судалгаагаар батлагдсан. Шведэд 3000 гаруй UC-тэй 10 жилийн турш хяналтанд хамрагдсан хүн амд суурилсан томоохон судалгаагаар аминосалицилатыг тогтмол хэрэглэдэг өвчтөнүүдийн дунд цус харвалт үүсэх харьцангуй эрсдэл нь эмийг хааяа уудаг хүмүүстэй харьцуулахад мэдэгдэхүйц буурсан болохыг харуулсан. . Ялангуяа, сульфасалазин хүлээн авсан өвчтөнүүдэд ижил нас, хүйсийн өвчлөлийн үргэлжлэх хугацаа, хүндийн зэрэгтэй боловч засвар үйлчилгээ хийлгээгүй өвчтөнүүдтэй харьцуулахад эрсдэл 0.38 болж буурсан байна. 5-ASA-г удаан хугацаагаар тогтмол хэрэглэх нь хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад CC-ийн эрсдлийг 75-81% бууруулж, месалазин нь сульфасалазинаас хамаагүй өндөр үр дүнтэй болохыг харуулсан. Аминосалицилатуудын хавдарт үзүүлэх нөлөөллийн механизм нь бүдүүн гэдэсний хучуур эдийн эсийн өсөлтийг дарангуйлж, апоптозыг сайжруулах чадвартай холбоотой юм. UC-тэй өвчтөнд 4 долоо хоногийн турш эмчилгээний тунгаар месалазин (салофалк) хэрэглэх нь бүдүүн гэдэсний салст бүрхүүлийн хучуур эдийн эсийн өсөлтийн индексийг анхны утгаас 2-6 дахин бууруулж дагалддаг.

Сульфасалазиныг удаан хугацаагаар хэрэглэх нь түүний гаж нөлөөгөөр хязгаарлагддаг тул зөвхөн дахилтаас урьдчилан сэргийлэх төдийгүй UC-ийн RTC-ээс урьдчилан сэргийлэх сонголт бол месалазин юм. Месалазиныг хорт хавдрын эсрэг эм болгон хэрэглэх нь дахилтаас урьдчилан сэргийлэх, магадгүй насан туршдаа хэрэглэхээс илүү урт байх ёстой гэж үзэх нь зүйтэй. Ийм удаан хугацаагаар хэрэглэх нь хучуур эдийн пролифератив идэвхийг бууруулж, эрсдэлт бүлэгт CC үүсэх магадлалыг бууруулдаг. Ерөнхий зөвлөмжийн дагуу үндсэн ажлаас үл хамааран засвар үйлчилгээний тун нь месалазин ба сульфасалазин хоёуланд нь 2 г байна. Үүний зэрэгцээ арчилгааны эмчилгээнд бараг эмчилгээний тунтай (3-4 г месалазин) илүү өндөр тунг хэрэглэх боломжийн талаар хэлэлцэж байна. Энэ нь хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэхэд аль тунг оновчтой болгох нь тодорхойгүй байгаатай холбоотой юм.

Тиймээс 5-ASA эмийн хорт хавдрын эсрэг үр нөлөөг харуулсан эмнэлзүйн болон туршилтын нотолгоо байдаг. Гэсэн хэдий ч эмийн шаардлагатай хамгийн бага тун, түүнийг хэрэглэх оновчтой хугацааг тодорхойлохын тулд өргөжүүлсэн эмнэлзүйн судалгаа хийх шаардлагатай байна.

Уран зохиол

Кроны өвчин ба шархлаат колит. М.: Geotar-Med, 2001. Белоусова колит ба Кроны өвчин. М.: Триад, 2002. Sandborn W. J. Шархлаат колитын эмчилгээний эмчилгээ. Үүнд: Тарган С., Шанахан С., Карп Л., редакторууд. Үрэвсэлт ханын өвчин - вандангаас орны дэргэдэх. 2-р хэвлэл. Лондон: Kluwer Academic publishers, 2002. pp. 605-630 Egan L. J., Sandborn W. J. Гэдэсний үрэвсэлт өвчний эмнэлзүйн фармакологи: Одоогийн эмчилгээний эмчилгээг оновчтой болгох. Үүнд: Тарган С., Шанахан С., Карп Л., редакторууд. Гэдэсний үрэвсэлт өвчин - вандангаас орны дэргэдэх. 2-р хэвлэл. Лондон: Kluwer Academic publishers, 2002. 495-522 хуудас. Donovitz M. Арахидийн хүчлийн метаболитууд ба гэдэсний үрэвсэлт өвчинд үүрэг гүйцэтгэдэг. Замд нэмэлт оруулах шаардлагатай шинэчлэлт. Гастроэнтерологи 1985;88:580-7. Zimmerman M., Jewel D. Шархлаат колит ба Кроны өвчний эмчилгээнд глюкокортикоид ба аминосалицилатуудын цитокин ба үйл ажиллагааны механизм. Aliment Pharmacol Ther 1996;10(Нэмэлт 2):93-8. Hanauer S. B. Тойм нийтлэл: гэдэсний үрэвсэлт өвчний аминосалицилатууд. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Нэмэлт 4):60-5. Frieri G., Pimpo M. T., Palumbo G. C., Onori L., et al. Амны хөндийн шархлаат колитын үед шулуун гэдсээр ба бүдүүн гэдэсний месалазины концентраци аман ба орон нутгийн эмчилгээ. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1413-1417. Sandborn W. J. Marion J. F. Шархлаат колитын эмчилгээний эмчилгээ. Үүнд: Тарган С., Шанахан С., Карп Л., редакторууд. Үрэвсэлт ханын өвчин - вандангаас орны дэргэдэх. 2-р хэвлэл. Лондон: Kluwer Academic publishers, 2002. pp. 605-629. Коэн Р.Д., Восет Д.М., Тистед Р.А., Ханауэр С.Б. Зүүн талын шархлаат колит ба шархлаат проктитийг эмчлэх сонголтуудын талаархи уран зохиолын мета-шинжилгээ, тойм. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-76. Маршалл Ж.К., Ирвин Э.Ж. Шулуун гэдэсний кортикостероидууд шархлаат колитын өөр эмчилгээний эсрэг: мета шинжилгээ. Гут 1997;40:775-81. Ardizzone S., Doldo P., Ranzi T., Sturniolo G. C., et al. Месалазин хөөс (Salofalk хөөс) идэвхтэй дистал шархлаат колитын эмчилгээнд. Харьцуулсан туршилт vs. Салофак бургуй. SAF-3 судалгааны бүлэг. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684. Pokrotnieks J., Marlicz K., Paradowski L., Margus B., et al. Алслагдсан шархлаат колитийн үед месалазин хөөстэй бургуй (Салофалк хөөс) -ийн үр нөлөө, тэсвэрлэх чадвар: давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай судалгаа. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1191-1198. Rufle W., Fruhmorgen P., Huber W., Kimmig J. M. Budesonide хөөс нь месалазин бургуйтай харьцуулахад дистал шархлаат колитыг эмчлэх шинэ эмчилгээний үзэл баримтлал юм. Нээлттэй, хяналттай, санамсаргүй, хэтийн төлөвтэй олон төвтэй туршилтын судалгаа. Z Gastroenterol 2000;38:287-93. Jarnerot G., Lennard-Jones J., Brynskov J. Ажлын багийн тайлан: Галд тэсвэртэй дистал шархлаат колитын эмчилгээний эмчилгээ. Gastroenterol Int 1991;4:93-8. Bernstein C. N., Blanchard J. F., Kliever E., Wajda A. Гэдэсний үрэвсэлт өвчтэй өвчтөнүүдэд хорт хавдрын эрсдэл: хүн амд суурилсан судалгаа. Хорт хавдар 2001;91:854-62. Eaden J., Abrams K., Mayberry J. F. Шархлаат колит дахь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эрсдэл: мета-шинжилгээ. Гут 2001;48:526-35. Экбом А., Хелмик С., Зак М., Адами Х.О. Шархлаат колит ба бүдүүн гэдэсний хорт хавдар. Хүн амд суурилсан судалгаа. N Engl J Med 1990;323:1228-33. , Белоусова колит ба бүдүүн гэдэсний хорт хавдар. Эрсдлийн бүлгүүдийг бүрдүүлэх, урьдчилан сэргийлэх үзлэгт хамруулах. Pharmatheca 2004;(13):39-44. , гэх мэт шархлаат колит бүхий өвчтөнүүдэд бүдүүн гэдэсний хорт хавдар. Клин Мед 1988; (9): 108-13. Hixson L. J., Alberts D. S., Krutzsch M., et al. Хүний бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эсийн эсрэг стероид бус үрэвслийн эсрэг эмийн эсрэг үр нөлөө. Хорт хавдрын эпидемиол биомаркер Өмнөх 1994;3:433-8. Moody G. A., Jayanthi V., Probert C. S. J., Mac Kay H., Mayberry J. F. Сульфасалазинтай урт хугацааны эмчилгээ нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын эрсдэлээс хамгаалж, Лестерширийн эмчилгээнд нийцдэг. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8(12):1179-83. Браун В.А., Фермер К.С., Скиннер С.А., нар. 5-аминосалицилийн хүчил ба олсалазин нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын мэрэгчдийн загварт хавдрын өсөлтийг саатуулдаг. Dig Dis Sci 2000;45:1578-84. Bus P. J., Nagtegaal I. D., Verspaget H. W., Lamers C. B., et al. Месалазинаар өдөөгдсөн бүдүүн гэдэсний хорт хавдрын апоптоз: химийн урьдчилан сэргийлэх шинэ эриний ирмэг дээр байна уу? Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1397-402. Экбом А., Корнфельд лфасалазиныг шархлаат колит бүхий өвчтөнүүдэд бүдүүн гэдэсний хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх хүчин зүйл болгон ашиглах - тойм (Клиникийн тойм). Гэдэсний үрэвсэлт өвчин 1996;2(4):276-8. Eaden J., Abrams K., Ekbom A., et al. Шархлаат колит дахь бүдүүн гэдэсний хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх: тохиолдлын хяналтын судалгаа. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:145-53. Reinacher-Schick A., Seidensticker F., Petrasch S., et al. Месалазин нь бүдүүн гэдэсний полип бүхий өвчтөнүүдийн хэвийн салст бүрхэвчийн апоптоз болон пролиферацийг өөрчилдөг. Эндоскопи 2000;32(3):245-54. , Шархлаат колит дахь бүдүүн гэдэсний хучуур эдүүдийн Исаковын үйл ажиллагаа. TsNIIG-ийн эрдэм шинжилгээний хурлын материал. М, 1998. Velayos F. S., Loftus E. V., Jess T. et al. Шархлаат колит дахь бүдүүн гэдэсний хорт хавдартай холбоотой урьдчилан таамаглах, хамгаалах хүчин зүйлүүд: тохиолдлын хяналтын судалгаа. Гастроэнтерологи 2006;130:1941-9. Munkholm P., Loftus EV., Reinacher-Schick A. et al. Гэдэсний үрэвсэлт өвчний бүдүүн гэдэсний хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх: скрининг ба 5-аминосалицилатуудын үнэ цэнэ. Хоол боловсруулах 2006;73:11-9. , Никитина бүдүүн гэдэсний хорт хавдар: стероид бус үрэвслийн эсрэг эмийн аминосалицилатуудын карциноген нөлөөний молекулын механизм. Pharmatheca 2005;(14):37-43.

Хүснэгт 1 Алсын болон зүүн талын шархлаат колитын эмчилгээ

_____________________________________________________________________________________________

проктит месалазин лаа 500 мг x 4 r, 4-8 долоо хоногийн өмнө

Тайвшрахын тулд 1 г х 2 r

500 мг х 2 удаа, 1.5 жил

1 г x 1 r шөнө/шөнө, дахилтын эсрэг

хамгийн бага эмчилгээ

Өдөрт 500 мг

проктосигмоидит Месалазин бургуй 2 г х 2 р, 4 г х 1 р 4-8 долоо хоногийн өмнө

гидрокортизон шулуун гэдсээр 125 мг x2 r, ремиссияд хүрэх

дусал эсвэл бургуй 250 мг х 1 удаа шөнө/шөнө

mesalazine бургуй 2 г өдөр бүр эсвэл 1.5 жилийн турш цаг тутамд

дахилтын эсрэг

зүүн талын колит Месалазин бургуй 2-4 г/өдөрт 4-8 долоо хоногийн өмнө

Гидрокортизоныг шулуун гэдсээр 125-250 мг-аар арилгана

будесонидын бургуйг шөнө бүр 2-4 мг

месалазин өдөрт 2 г

эсвэл сульфасалазин 3-4 г/хоног

месалазин 1.5-2 г/өдөрт дахилтын эсрэг

эсвэл сульфасалазин 2 г/өдөр эмчилгээ

40-60 мг тутамд галд тэсвэртэй преднизолон

дистал колит +

месалазин эсвэл ангижрах хүртэл

шулуун гэдсээр стероидууд

месалазин бургуй

эсвэл дахилтын эсрэг лаа

_____________________________________________________________________________________________

https://pandia.ru/text/80/038/images/image002_39.jpg" өргөн "623" өндөр "386 src=">

Цагаан будаа. 2. Гэмтлийн үед эс хоорондын харилцан үйлчлэлийн схем ба IBD-ийн эмийг хэрэглэх цэгүүд

Т-лимфоцитууд, Th1 - 1-р төрлийн туслах эсүүд, Tcyt - цитотоксик эсүүд, APC - эсрэгтөрөгчийг илтгэгч эсүүд, IF-интерферонууд

» Шархлаат колитыг эмчлэх эмүүд - тойм

Анхаар: мэдээлэл нь өөрийгөө эмчлэхэд зориулагдаагүй болно. Бид түүний үнэн зөв, найдвартай байдал эсвэл таны нөхцөл байдалд хамааралтай эсэхийг баталгаажуулахгүй (хэдийгээр бид үүнийг хийхийг хичээдэг). Эмчилгээг эмчийн зааж өгсөн байх ёстой.

Шархлаат колитоос бүрэн ангижрах шидэт эм байхгүй ч IBD-ийн тогтвортой эдгэрэлтэнд хүрэх эмийн сонголт нэлээд өргөн байдаг.

Энэ өвчний эмийн эмчилгээний зарим онцлогийг авч үзье (UC - мэс засал, зөөлөн хоолны дэглэмтэй тэмцэх бусад аргуудыг авч үзье).

UC хэрхэн эмчилдэг вэ?

S.R-ийн тэмдэглэснээр. Абдулхаков, Р.А. Абдулхаков "UC: оношлогоо, эмчилгээний орчин үеийн хандлага" гэсэн өгүүлэлд шархлаат колиттой тэмцэхэд ашигладаг хоёр үндсэн бүлгийн эм байдаг.

• 5-ASA (аминосалицилатууд);
• GCS (глюкокортикостероидууд).

Шархлаат колитийн эмчилгээ: 5-ASA эм

5-аминосалицилийн хүчлийн бодисууд нь цитопротектор нөлөөтэй простагландины орон нутгийн концентрацийг нэмэгдүүлдэг (жишээлбэл, гэдэсний салст бүрхэвчийг хамгаалах чадварыг нэмэгдүүлдэг).

Энэ бүлэгт юуны түрүүнд сульфасалазин, месалазин зэрэг алдартай эмүүд багтдаг.

Сульфасалазин- хуучин эм, энэ нь хагас зуу гаруй жилийн турш ашиглагдаж байна. Үүний сул тал нь дотор муухайрахаас эхлээд толгой өвдөх хүртэл янз бүрийн гаж нөлөө үзүүлдэг. Гаж нөлөө нь тохиолдлын дөрөвний нэг орчимд тохиолддог. Сөрөг нөлөө нь эмийн задралын үед үүсдэг сульфапиридины нөлөөгөөр тайлбарлаж, үрэвслийн эсрэг үр нөлөөг өгдөггүй.

Месалазин(цэвэр хэлбэрээр 5-ASA-тай бэлдмэлүүд) нь илүү орчин үеийн хөгжил юм. Месалазин дээр үндэслэсэн эмийн жагсаалтад салофалк, мезакол, пентаса, тидокол орно. Одоогийн байдлаар эдгээр нь NIBD-ийн хамгийн сайн эмчилгээ юм. Тэд харьцангуй бага гаж нөлөө үзүүлдэг бөгөөд заримдаа хүүхэд, жирэмсэн болон хөхүүл эмэгтэйчүүдэд ч хэрэглэхийг зөвлөдөг.

Бүлгийн эмүүд нь янз бүрийн тунгийн хэлбэрээр байдаг - зөвхөн шахмал хэлбэрээр төдийгүй шулуун гэдэсний лаа, микро бурзма хэлбэрээр байдаг. Энэ төрлийн IBD-ийн үед бүдүүн гэдэсний алслагдсан (доод) хэсгүүд голчлон өртдөг тул лаа ба микро бурзма нь UC-ийн эмчилгээнд маш өргөн хэрэглэгддэг.

Аминосалицилатыг хэрэглэх хугацаа нэлээд урт байж болно - сар, бүр жил. Эмчилгээг зөв, цаг тухайд нь зогсоох нь өвчний дахилтаас урьдчилан сэргийлэхэд тусалдаг.

Глюкокортикостероидууд шархлаат колит

Өвөрмөц бус шархлаат колитийн үед тогтоосон кортикостероидууд нь:

• будесонид;
• гидрокортизон;
• преднизолон ба түүний аналогууд.

Глюкокортикостероидыг амны өмнө, шулуун гэдсээр, судсаар хийдэг.

Эдгээр нь үрэвслийн эсрэг, мэдрэмтгий бус, дархлаа дарангуйлах, хоргүйжүүлэх нөлөөтэй.

GCS эмийг удаан хугацаагаар хэрэглэхэд болзошгүй сөрөг нөлөө нь цусны даралт ихсэх, төгсгөлийн үсний илүүдэл өсөлт, батга юм. Хамгийн муу тохиолдолд стероидын ясны сийрэгжилт, мэдрэлийн эмгэгийг үгүйсгэх аргагүй юм.

Хэрэв UC хөнгөн бол глюкокортикостероид хэрэглэх шаардлагагүй; Эмчилгээ нь ихэвчлэн аминосалицилатуудын курсээр хязгаарлагддаг.

Бусад эмүүд

Шархлаат колитийн эсрэг тэмцэхэд GCS болон 5-ASA-аас гадна ямар эм хэрэглэдэг вэ?

Стероидуудад тэсвэртэй (өвчтөнүүдийн ойролцоогоор 16% -д илэрдэг) эсвэл эсрэгээр стероидын хамаарал, дархлаа дарангуйлагчдыг эмчилгээний дэглэмд оруулдаг - циклоспорин, азатиоприн.

UC нь гэдэсний халдвартай нэгэн зэрэг илэрсэн тохиолдолд өргөн хүрээний антибиотик (гентамицин, канамицин гэх мэт) хэрэглэх шаардлагатай. Мөн сепсис эсвэл хортой мегаколон үүсэх аюул байгаа тохиолдолд бактерийн эсрэг эм шаардлагатай.