2 гепатотоксичность повышение уровня печеночных. Гепатотоксичные препараты. Лечение лекарственной гепатотоксичности

Потенциальное терапевтическое действие растительных препаратов на болезни печени должно быть изучено полностью. Однако растущая популярность дополнительных и альтернативных методов лечения в развитых странах приводит к регистрации все большего количества случаев токсического поражения печени растительными препаратами. Многие растительные препараты использовали столетиями, частично благодаря их полной безопасности, поэтому сообщения об их гепатотоксичности стали неожиданностью. Объяснение заключается в несоблюдении рекомендуемых доз и параллельном использовании других препаратов, включая традиционные. Токсические эффекты могут появляются при использовании новых, более биологически активных составов. Например, у 78-летней женщины после употребления готового порошка экстракта грибка Лингжи развился острый гепатит, несмотря на то, что в течение года она принимала этот препарат без токсических эффектов.

Единственное различие заключалось в том, что используемый ранее препарат готовили в и, по-видимому, он не был таким концентрированным, как купленный, вызвавший побочные реакции. Важным моментом, определяющим токсичность лекарственных трав, может быть индивидуальная чувствительность. Кава-кава, довольно безопасный и широко используемый анксиолитик, редко вызывает токсическое поражение печени; оказалось, что он чаще вызывает острый гепатит у представителей белой расы с низкой экспрессией ферментов CYP 2D6. Такой же фенотип отмечали у больных с токсическим поражением печени сенной; обнаруживали нарушение фармакокинетики с удлинением времени полу выведения и высоким. По сравнению с этими препаратами, другие обладают значительным гепатотоксическим потенциалом.

Некоторые растительные препараты могут запускать иммуноаллергический механизм поражения печени. Другие могут усугублять заболевания печени, эти травы способны обострять аутоиммунный гепатит. Изредка, растительные препараты могут запускать латентный аутоиммунный гепатит. Такая взаимосвязь между растительными препаратами и существующими заболеваниями печени плохо понятна, но имеет большое значение, так как многие больные с вирусным гепатитом используют растительные лекарственные препараты и не всегда признаются в этом.

Основные проблемы в сообщениях о гепатотоксичности растительных препаратов — это поздняя постановка диагноза, загрязнение продуктов или путаница трав. Двух последних проблем можно избежать при использовании препаратов, приготовленных в соответствии с рецептами промышленного производства: в некоторых странах хорошо разработано соответствующее законодательство по продаже растительных препаратов, но международная доступность растительных препаратов с помощью Интернета сводит на нет положительные результаты. Необходимо, чтобы врачи и общественность больше знали о возможном гепатотоксическом действии растительных препаратов, поскольку это позволит вовремя поставить диагноз; последствия продолжающегося приема гепатотоксических веществ после появления признаков поражения печени одинаковы как для обычных лекарственных, так и для растительных препаратов. Натуральные препараты часто считают безопасными, и больные, и врачи могут не принимать их во внимание. Трудно определить истинную причинную связь с поражением печени при использовании крема для кожи, природных успокаивающих препаратов, употреблении травяного чая, тонизирующих средств.

Некоторые растительные средства могут осложнять лечение больных с хроническими заболеваниями легких, так как они усиливают кровоточивость или подавляют антиминералокортикоидную спиронолактона. Травы с иммуностимулирующим действием могут препятствовать эффекту иммуносупрессивной терапии и провоцировать реакции отторжения трансплантата.

Токсическое действие растительных препаратов на печень проявляется острым гепатитом, стеатозом, фиброзом, синдромом обструкции печеночных вен, субмассивным и массивным некрозом печени.

ЧАПАРАЛЬ

Чапараль продается в виде таблеток, капсул и травяного чая. Используют как «энергетическую» добавку к пище, а также для лечения различных заболеваний: от ветряной оспы до рака. Токсическое действие на печень проявляется в основном холестатическим гепатитом, но были случаи острого гепатита, подострого некроза печени и острой печеночной недостаточности. Токсическое действие на печень, по крайней мере частично, зависит от дозы, в некоторых тяжелых случаях рекомендуемая доза была превышена. Во всяком случае, трем больным в терминальной стадии заболевания была необходима пересадка печени.

ДУБРОВНИК

Дубровник использовали в течение многих столетий, он стал популярным в 1980-х годах, особенно во Франции и Италии, как средство для похудания. Зарегистрировано более 30 случаев токсического поражения печени, главным образом у женщин среднего возраста. Острый гепатит развивался через восемь недель после приема дубровника в капсулах или в виде травяного чая. Изредка находили антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и транзиторные антимитохондриальные М2 антитела. Хотя в большинстве случаев наступало выздоровление. зарегистрировано несколько летальных исходов от острой печеночной недостаточности. У некоторых больных развивался хронический гепатит или цирроз. При изучении других случаев было понятно, что неблагоприятные исходы часто связаны с продолжающимся или повторным приемом препарата после появления признаков поражения печени. Быстрое появление нарушений в показателях работы печени после повторного применения препарата указывает на иммуноаллергическую идиосинкразию. Это предположение подтверждает появление микросомальных аутиантител после применения дубровника. С другой стороны, в пользу повреждения печени токсическими метаболитами свидетельствует то, что основные дитерпеноиды дубровника метаболизируются ферментами CYP ЗА с образованием эпоксидов, истощающих запасы глутатиона и инициирующих оксидативный и апоптоз.

Травяные препараты, полученные из родственных растений Teucrium polirnn L, и Teucrium capitatum I, также вызывают острую печеночную недостаточность и острый гепатит с мостовидным некрозом соответственно.

С этим китайским препаратом первые симптомы появляются в среднем через 20 нед. Описаны очаговый некроз печени с множеством эозинофилов, легкий лобулярный гепатит с микровезикулярным стеатозом, мостовидные некрозы. Выздоровление наступало через 8 нед. после отмены препарата, но известно, что при длительном его употреблении может развиваться хронический гепатит. Активный компонент - L-тетрагидропалматин, структурно напоминает гепаюгоксические алкалоиды пирролизина. Несмотря на запрет препарата в США и Канаде с 1994 года, возникают новые случаи токсических реакций, поэтому настороженность в отношении этого препарата следует сохранять.

УДК 616-099 БКК 52.8

ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ - МИФ ИЛИ

РЕАЛЬНОСТЬ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)

СИТДИКОВ И.И., МОСКАЛЕВА А.В., ВЛАСОВА Т.И. ФГБОУВО "МГУ им. Н.П. Огарева", Саранск, Россия e-mail: vudi.95@,mail.ru

Аннотация

Проблема гепатотоксичности антиретровирусной терапии (ВААРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV) остается обсуждаемой. Выявлено, что ВААРТ пациентов с коинфекцией снижает прогрессирование фиброза печени и вероятность развития печеночной недостаточности у лиц с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HBV(HCV) и раннее начало ВААРТ в соответствии с рекомендованными схемами лечения.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, конфекция ВИЧ/HBVHCV), гепатотоксичность, фиброз печени, ВААРТ.

Актуальность. Несмотря на значительный прогресс в области науки и медицины, проблема ВИЧ-инфицирования населения на сегодняшний момент, к сожалению, остается чрезвычайно актуальной. ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 35 миллионов человеческих жизней. Только в 2016 г. от причин, связанных с ВИЧ, во всем мире погибло около 1,0 миллиона человек. По данным Всемирной организации

здравоохранения на конец 2016 года в мире насчитывалось примерно 36,7 миллиона человек с ВИЧ-инфекцией, а 1,8 миллиона человек приобрели ВИЧ-инфекцию в 2016 году . Кроме того, стоит отметить, что большинство заболевших имеют

сопутствующую патологию - вирусный гепатит В и/или С, что объясняется их схожими путями передачи. Причем статистика по заболеваемости вирусными гепатитами еще более впечатляющая - по новым данным Всемирной организации здравоохранения, предположительно 325 миллионов человек в мире живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ИБУ) или вирусом гепатита С (НСУ) . Коинфицирование ВИЧ/HBV или ВИЧ/Н^ представляет серьезную проблему в плане прогноза и выживаемости пациентов, что обуславливает тщательный подбор тактики и методов лечения. Открытым остается вопрос

гепатотоксичности антиретровирусных

препаратов, особенно в условиях существования коинфекции в организме.

Цель работы. На основе анализа литературных данных оценить современное состояние проблемы гепатотоксичности ретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV(HCV).

Результаты исследования. Одной из проблем современного течения коинфекции ВИЧ/ НСУ и ВИЧ/ НВУ является поражение печени по типу фиброза печени с последующей печеночной недостаточностью, приводящей к летальному исходу. У пациентов с коинфекцией наблюдается более быстрое прогрессирование фиброза печени, что обуславливается как гепатотоксичным действием вирусного гепатита С или В, так и гепатотоксичностью вируса иммунодефицита человека. Показано, что ВИЧ значительно изменяет течение вирусных гепатитов В и С, повышая уровни виремии при этих инфекциях, особенно в период сероконверсии. Повышение в 2-8 раз уровней виремии значительно увеличивает риск инфицирования

вертикальным путем и при половых контактах. ВИЧ - инфекция утяжеляет гистологическое течение вирусных гепатитов, увеличивая риск развития и ускоряя течение цирроза, печеночной недостаточности и

печеночноклеточного рака. Данные феномены объясняют более ранним прогрессированием

фиброза у лиц с сочетанной инфекцией, что коррелирует с количеством CD4+ Т-лимфоцитов (менее 200 клеток в 1 мл). Механизмы ускоренного прогрессирования хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных могут включать в себя как прямые эффекты вируса, так и иммунологические нарушения, в частности усиление апоптоза или подавление специфического ответа Т-клеток в отношении HCV . Кроме того, ВИЧ вызывает усиление секреции цитокинов (интерлейкинов 4, 5 и 13, трансформирующего фактора роста b), которые усиливают воспаление и фиброз печени . Причинами повреждения печеночной ткани могут быть также усиленный апоптозгепатоцитов или накопление в печени цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов и выделение ими фактора некроза опухоли a, вызывающего фиброз печени . Не так давно было показано, что ВИЧ способен к репликации в гепатоцитах и звездчатых клетках печени и вызывает усиление экспрессии коллагена и секреции провоспалительных цитокинов .

Стоит отметить, что в различных литературных источниках приведены данные о том, что и сама антиретровирусная терапия может привести к прогрессированию фиброза печени и, как следствие, к печеночной недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Так, например, ряд зарубежных исследователей выделяет несколько

механизмов гепатотоксичности

антиретровирусных препаратов : (1) повреждение митохондрий при лечении нуклеозидными аналогами; (2) реакции гиперчувствительности (невирапин,

ифавиренц, абакавир); (3) прямое гепатотоксическое действие (ритонавир в полных дозах); (4) восстановление иммунной функции у больных с тяжелой иммуносупрессией. Нуклеозидные аналоги могут способствовать развитию стеатоза печени, который часто наблюдается у ВИЧ-инфицированных . Стеатогепатит ускоряет прогрессирование фиброза печени у пациентов с хронической HCV- инфекцией. Частота стеатоза печени выше у пациентов с генотипом 3 вируса, который нередко обнаруживают у ВИЧ-инфицированных наркоманов, что может быть одним из объяснений ускоренного развития фиброза печени и более высокой

частоты гепатотоксичности лекарственных средств .

При коинфекции ВИЧ/HBV также наблюдается прогрессирующий фиброз печени, который вызван как опосредованным через иммунную систему организма пациента действием вируса гепатита В на гепатоциты, так и воздействием ВИЧ и гепатотоксичностью антиретровирусных препаратов .

Таким образом, учитывая длительность необходимой терапии (пожизненное применение препаратов) при ВИЧ-инфекции, а также доказанную гепатотоксичность антиретровирусной терапии и ухудшение общего состояния у больных с микст -инфекцией, возникает проблема применения антиретровирусных препаратов на фоне коинфекции ВИЧ/ HCV и ВИЧ/HBV у пациентов, нуждающихся в данном лечении.

Несомненно, для увеличения

продолжительности и улучшения качества жизни пациентов необходимо проведение комбинированной рациональной терапии как ВИЧ-инфекции, так и хронических вирусных гепатитов. Однако, учитывая побочные эффекты, в частности, гепатотоксичность антиретровирусной терапии, возникает вопрос: как предотвратить возникновение

нежелательных эффектов терапии и не навредить пациенту и, в то же время, оказать ему необходимую полноценную помощь.

Антиретровирусные препараты обладают высокой гепатотоксичностью, о чем свидетельствует множество отечественных и зарубежных исследований. Следует отметить, что гепатотоксичность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющихся основными антиретровирусными препаратами первой линии и входящих в состав подавляющего большинства комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии, встречается довольно редко. Она достоверно доказана у зидовудина, диданозина и ставудина и проявляется в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных ферментов (в основном, АлАТ иАсАТ) и/или лактоацидоза . Абакавир и ламивудин также способны вызывать подобные эффекты, но в гораздо меньшей степени. Следует избегать схем зидовудин + диданозин и ставудин + диданозин. Гепатотоксичность

ненуклеозидных ингибиторов обратной транскиптазы связана в большинстве случаев с невирапином. Риск развития поражений печени

при приеме невирапина различается у мужчин и женщин. Кроме того, он сильно зависит от уровня СБ4+ Т-лимфоцитов на момент начала лечения. Невирапин не применяется у женщин, если на момент начала лечения уровень СБ4+ Т - лимфоцитов выше 250 клеток/мкл, и не применяется у мужчин, если к началу лечения число СБ4+ Т-лимфоцитов более 400 в мкл. Стоит отметить, что если речь идет не о начале лечения, а о замене какого-то другого препарата на невирапин, то уровень СБ4+ Т -лимфоцитов не играет важной роли с точки зрения риска развития побочных эффектов, особенно если вирусная нагрузка уже неопределяемая. Также риск минимален, если невирапин по какой-либо причине добавляется в качестве дополнительного препарата к уже принимаемой схеме. Однако известны и случаи летального исхода на фоне приема невирапина. Ингибиторы протеаз обладают слабой гепатотоксичностью, однако высокие дозы ритонавира (более 1000 мг в сутки) могут быть более токсичными, чем другие ингибиторы протеаз. Следует также отметить, что гепатотоксический эффект ингибиторов протеаз может проявиться в любой период лечения, в отличие от ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, у которых он проявляется в первые недели приема. Однако, несмотря на высокую частоту гепатоксического эффекта высокоактивной антиретровирусной терапии, почти у 90% пациентов, независимо от наличия поражения печени, лечение не вызывает тяжелого повреждения печени . В основе развития гепатотоксичности к перечисленным препаратам лежат различные патогенетические механизмы, что отражается и на сроках ее возникновения. Так, в основе реакции гепатотоксичности на нуклеозидные ингибиторы обратной лежит митохондриальная токсичность. Сроки возникновения данной патологии достигают 6 месяцев и более от начала терапии. Гистологически определяют признаки жировой дистрофии печени. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. В основе патологических реакций на атазанавир и индинавир лежит ингибирование печеночного фермента

глюкуронилтрансферазы, что приводит к повышению уровня билирубина сыворотки крови. Данное состояние возникает почти у

47% пациентов, получающих эти препараты. Из них менее 2% прекращают лечение. Обычно гипербилирубинемия протекает бессимптомно и клинически напоминает синдром Жильбера. Однако если гипербилирубинемия проявляется клинически выраженной желтухой, это может вызывать затруднения в общении с другими людьми, мешать повседневной жизни. После отмены препарата уровни билирубина нормализуются .

Однако научный прогресс в области медицины и, в том числе, в области лечения ВИЧ-инфекции не стоит на месте. Согласно обновленным рекомендациям европейского клинического общества по СПИДу (EACS) по лечению ВИЧ-инфекции от октября 2017 года препараты, имеющие высокую

гепатотоксичность, а именно зидовудин, ставудин, диданизин, невирапин и некоторые другие в настоящее время исключены из основных схем высокоактивной

антиретровирусной терапии. В настоящее время целесообразно использовать следующие схемы лечения :

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор интегразы:

Абакавир/ ламивудин/ долутегравир

Тенофовира алафенамид (TAF)/ эмтрицитабин или тенофовира дизопроксилфумарат (TDF)/ эмтрицитабин + долутегравир

TAF /эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат или TDF/ эмтрицитабин/ элвитегравир/ кобицистат

TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + ралтегравир

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:

TAF/ эмтрицитабин/ рилпивирин

TDF/ эмтрицитабин/ рилпивирин

2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + ингибитор протеазы:

TAF/ эмтрицитабин или TDF/ эмтрицитабин + дарунавир/ кобицистат или дарунавир/ ритонавир

В вышеприведенные схемы лечения включены препараты, у которых отсутствует достоверно доказанная гепатотоксичность как у пациентов с изолированной ВИЧ-инфекцией, так и у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Кроме того, имеются данные, что высокоактивная антиретровирусная терапия данными препаратами у пациентов с микст -

инфекцией, наоборот, приводит к статистически достоверному снижению летальности от прогрессирующего заболевания печени за счет присущего ей антифибротического эффекта . Доказано, что комбинированная антиретровирусная терапия ослабляет ремоделирование внеклеточного матрикса печени у пациентов с ВИЧ -нифекцией . Также, необходимо отметить, что препараты, входящие в состав комбинированной антиретровирусной терапии способны достоверно снижать выраженность фиброза печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HBV и ВИЧ/HCV. Так, например, ламивудин, применяющийся в основных схемах терапии ВИЧ-инфекции, является также одним из основных препаратов, используемых для лечения вирусного гепатита В. Он способен подавлять репликацию вируса и значительно снижать вирусную нагрузку, тем самым замедляя прогрессирование фиброза печени, а при длительном применении препарата -уменьшать выраженность патологических изменений печени и приводить к частичному регрессу фиброза печени .

Успешный ответ на антиретровирусную терапию среди коинфицированных ВИЧ/HCV пациентов ассоциирован с ростом клеточного иммунного ответа на вирусный гепатит С, снижением уровня РНК вирусного гепатита С и элиминацией данного возбудителя. В связи с этим при коинфекции рекомендуется начинать антиретровирусную терапию уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Начало лечения ВИЧ-инфекции перед значительным падением числа CD4+ Т-лимфоцитов позволяет сохранить специфический иммунный ответ на вирус гепатита С и предотвратить прогрессирование фиброза печени. Применение

антиретровирусной терапии у

коинфицированных пациентов снижает возможность декомпенсации печени и развития летального исхода. Стоит отметить, что прогрессирование фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/HCV в значительной мере определяется порядком инфицирования больных этими патогенами. Доказано, что прогрессирующий характер фиброз печени принимает гораздо чаще в тех случаях, когда ВИЧ поступает в организм раньше, чем вирус гепатита С. Эта категория больных отнесена к группе высокого риска прогрессирования фиброза печени, в то время как пациенты, у которых первым патогеном служил вирус

гепатита С, составили группу наименьшего риска. Таким образом, при оценке факторов риска прогрессирующего фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/HCV, следует учитывать проведение больному антиретровирусной терапии, сочетание препаратов для антиретровирусной терапии, а также, при возможности, порядок поступления вирусных возбудителей в организм пациента. Имеются данные, что сам факт приема антиретровирусной терапии значительно увеличивает вероятность регрессирующего течения фиброзных изменений печени, при этом наиболее благоприятной для развития фиброзного процесса в печени служит схема лечения, при которой ингибиторы обратной транскриптазы находятся в сочетании с ингибиторами протеазы или интегразы. В последнем случае, если инфицирование вирусным гепатитом С произошло раньше, чем ВИЧ, прогрессирующий фиброз печени не отмечается вообще . В исследовании А.В. Кравченко "Современные схемы

антиретровирусной терапии" от 2016 года также показано, что применение в терапии у больных ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С ралтегравира, который также входит в современные схемы лечения ВИЧ-инфекции, убедительно показало уменьшение гепатотоксичности схемы антиретровирусной терапии и улучшение показателей липидов крови .

При выборе антиретровирусных препаратов у больных хроническим гепатитом В следует назначать два нуклеозидных ингибитора обратной транскиптазы, активных в отношении вирусного гепатита В, прежде всего тенофовир в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином. У пациентов с нормальной или незначительно повышенной (менее 2,5 норм) активностью АлАТ их рекомендуется сочетать с ифавирензом, а у пациентов с более высокой активностью АлАТ - с ингибиторами протеазы, усиленными ралтегравиром. Среди ингибиторов протеазы предпочтение обычно отдают лопинавиру или атазанавиру .

Выводы. Современная рациональная высокоактивная антиретровирусная терапия пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV и ВИЧ/HВV не только не увеличивает частоту поражения печени, но и достоверно снижает прогрессирование фиброза печени за счет уменьшения вирусной нагрузки, а, следовательно, снижает вероятность развития в

будущем печеночной недостаточности у пациентов с данной патологией. Для достижения наилучшего результата лечения и улучшения прогноза и качества жизни пациентов необходимо своевременное выявление коинфицирования ВИЧ/HСV и

ВИЧ/HВV и незамедлительное начало эффективной комбинированной

высокоактивной антиретровирусной терапии в соответствии с рекомендованными схемами лечения.

Список литературы

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В / Д.Т. Абдурахманов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20., №1. - С. 1420.

2. Антиретровирусная терапия и риск прогрессирования фиброза печени у больных, коинфицированных ВИЧ/ВГС / М.С. Аристанбекова [и др.]//Медицинские новости Грузии. - 2017. - №5. - С. 58-63.

3. Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты /М. Доценко [и др.] //Рецепт. - 2007. - №4.

4. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук [и др.]. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012. -117 с.

5. ВИЧ/СПИД/Центр СМИ ВОЗ //Информационный бюллетень. - 2017.

6. Кижло С.Н. Сочетание противовирусной терапии хронического вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции / С.Н. Кижло, С.Ю. Романова //ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - №3. - С. 88-93.

7. Кравченко А.В. Современные схемы антиретровирусной терапии /А.В. Кравченко //Медицинский совет. - 2016.

- №17. - С. 84-89.

8. Моисеев С.В. Хронический гепатит В у ВИЧ-инфицированных / С.В. Моисеев, С.Л. Максимов, Д.Т. Абдурахманов //Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - №23. - С. 5-12.

9. Новые данные о гепатите свидетельствуют о необходимости безотлагательных глобальных действий / Центр СМИ ВОЗ // Выпуск новостей ВОЗ. - 2017.

10. Особенности поражения печени при ВИЧ-инфекции / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроэнтерологгя. - 2008. -№5. - С. 100-104.

12. Antiretroviral therapy and sustained virological response to HCV therapy are associated with slower liver fibrosis progression in HIV-HCV-coinfected patients: study from the ANRS CO 13 HEPAVIH cohort / M.A. Loko //Antivir. Ther.

2012. - Vol. 17, №7. - P. 1335-1343.

13. Blackard J. HCV/ HIV co-infection: time to re-evaluate the role of HIV in the liver? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, №5. - Р. 323-330.

14. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - №21. - Р. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, №10. - P. 1023-1035

16. Combined antiretroviral therapy attenuates hepatic extracellular matrix remodeling in HIV patients assessed by novel protein fingerprint markers / J. Diana е al.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, №14. - Р. 2081-2090.

17. HIV-specific T-cells accumulate in the liver in HCV/HIV co-infection /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, №10.

18. Human immunodeficiency virus (HIV)-1 infects human hepatic stellate cells and promotes collagen I and monocyte chemoattractant protein-1 expression: implications for thepathogenesis of HIV/hepatitis C virus-induced liver fibrosis / A. Tuyama //Hepatology. - 2010. - Vol. 52, №2. - Р. 612-622.

19. Influence of genotype 3 hepatitis C coinfection on liver enzyme elevation in HIV-1-positive patients after commencement of a new highly active antiretroviral regimen: results from the EPOKA-MASTER cohort / C. Torti е al.] // J. AIDS. - 2006. -№41. - Р. 180-185.

20. Kim A. Coinfection with HIV-1 and HCV - a one-two punch / A. Kim, R. Chung // Gastroenterology. - 2009. - Vol.137, №3. - Р. 795-814.

21. Liver fibrosis in HIV-infected individuals on long-term antiretroviral therapy: associated with immune activation, immunodeficiency and prior use of didanosine / W. Katherine [еt al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, №11. - Р. 17711780. " "

22. Operskalski E. HIV/HCV m-infection: pathogenesis, clinical complications, treatment, and new therapeutic technologies / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. HIV/AIDS Rep. - 2011. - №8. - Р. 12-22.

23. Piroth L. Liver steatosis in HIV-infected patients / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - №7. - Р. 197-209

24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - №10. - P. 30. "

HEPATOTOXIC EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY - MYTH OR REALITY

(REVIEW ARTICLE)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Russia e-mail: [email protected]

The problem of hepatotoxicity of ART in patients with HIV and HIV /HBV(HCV) co-infection remains controversial. HAART was shown to reduce the risk of progression of liver fibrosis and development of hepatic impairment. To improve the prognosis and quality of life of patients is necessary the timely identification of HIV / HBV(HCV) co-infection and early initiation of HAART should be made in accordance with recommended treatment regimens.

Keywords: HIV infection, coinfection of HIV / HBV (HCV), hepatotoxicity, liver fibrosis, HAART.

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ , ксенобиотиков и к окислительному стрессу . Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию , и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами ).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путем связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

Цитотоксические препараты

Органические растворители

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Гепатотоксичность" в других словарях:

Сущ., кол во синонимов: 1 токсичность (6) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

Действующее вещество ›› Трастузумаб* (Trastuzumab*) Латинское название Herceptin АТХ: ›› L01XC03 Трастузумаб Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C50… …

Herbalife, Ltd. Тип … Википедия

Действующее вещество ›› Протионамид* (Protionamide*) Латинское название Protionamid Akri АТХ: ›› J04AD01 Протионамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19… … Словарь медицинских препаратов - I Противогрибковые средства В качестве П. с. в медицинской практике используют антибиотики, обладающие противогрибковой активностью (так называемые противогрибковые антибиотики), и некоторые синтетические препараты. К числу противогрибковых… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Пиразинамид* (Pyrazinamide*) Латинское название Pyrazinamide АТХ: ›› J04AK01 Пиразинамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19 Туберкулез … Словарь медицинских препаратов

Латинское название Aminoplasmal 10% SE АТХ: ›› B05BA01 Аминокислоты Фармакологическая группа: Средства для энтерального и парентерального питания Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E46 Белково энергетическая недостаточность неуточненная… … Словарь медицинских препаратов

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.

Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

• образование промежуточного продукта;
• образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.

Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

1. Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
2. Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
3. Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
4. Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
5. Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
6. Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. ), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

1. Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
2. Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.

Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

• тошнота;
• рвота;
• горечь во рту;
• боль в подреберье справа;
• желтуха.

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.

До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.

В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Рак

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:

• горечь во рту;
• боли в правом подреберье;
• желтуха;
• кровоточивость;
• нервозность;
• тремор конечностей;
• сосудистая сеточка на коже;
• нарушение пищеварения.

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

• амоксиклав;
• оксациллин;
• рифампицин.

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

• цефдинир;
• цефуроксим;
• цефалексин.

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Прогнозы

Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.

Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.

Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.

При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.